索拉非尼治療肝癌射頻消融術(shù)后門靜脈癌栓一例

唐哲 胡洪濤 萬仁瑞 李向陽 任浩

·短篇論著·

索拉非尼治療肝癌射頻消融術(shù)后門靜脈癌栓一例

唐哲 胡洪濤 萬仁瑞 李向陽 任浩

門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)是肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)常見的并發(fā)癥，一旦門靜脈癌栓形成，常提示病情已處于晚期，因癌栓可引起肝內(nèi)播散、遠處轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)，甚至導(dǎo)致肝衰竭，治療效果不佳，預(yù)后較差。現(xiàn)報告索拉非尼治療肝癌射頻消融術(shù)后門靜脈癌栓有效1例。

臨 床 資 料

病人：54歲，男性，乙型肝炎病史15年，未規(guī)律服用抗病毒藥物和復(fù)查肝功能及病毒定量，3年前體檢發(fā)現(xiàn)肝硬化，后定期復(fù)查。2015年2月6日于當?shù)蒯t(yī)院體檢，超聲提示肝臟多發(fā)實性略低回聲(結(jié)節(jié)？)，超聲造影提示肝右葉肝癌可能，于2015年2月10日至鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診。入院體格檢查：腹平坦，無壓痛、反跳痛，腹部移動性濁音陰性，無蜘蛛痣、肝掌，全身皮膚及鞏膜無黃染，雙下肢無水腫。實驗室檢查：白細胞計數(shù)3.1×109/L，紅細胞計數(shù)4.6×1012/L，血紅蛋白152 g/L，血小板計數(shù)91×109/L，中性粒細胞0.425，淋巴細胞0.373,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)24 U/L,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)28 U/L,白蛋白(ALB)35.1 g/L,前白蛋白(PA)118 mg/L,總膽紅素(TBIL)24.63 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)10.2 μmol/L，凝血酶原時間(PT)11.8 s,PT% 82%，活化部分凝血活酶時間(APTT)48.9 s,甲胎蛋白(AFP)9.89 μg/L，傳染病示HBsAg、HBeAb、HBcAb為陽性，HBV-DNA定量<500 拷貝/ml。彩超示：肝右葉可及大小約23 mm×18 mm低回聲實性結(jié)節(jié)，邊界清，內(nèi)可及點狀血流信號，考慮肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。CT提示：肝右葉可見兩個結(jié)節(jié)狀稍低密度影，邊緣模糊，增強示動脈期明顯強化，靜脈期呈相對低密度影，大小分別為32 mm×23 mm，20 mm×19 mm，考慮HCC(圖1～4)。入院彩超提示肝右葉一個結(jié)節(jié)，結(jié)合CT圖像，后自行超聲探查肝臟，兩個結(jié)節(jié)均可定位。結(jié)合病人病史綜合考慮，臨床診斷為肝細胞癌[1]，于2015年2月13日在全麻下行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺射頻消融術(shù)。術(shù)后病人恢復(fù)良好后出院，院外繼續(xù)服用恩替卡韋、槐耳顆粒及皮下注射胸腺法新治療。1個月后復(fù)查，體檢及實驗室檢查無明顯異常，彩超示：①肝右葉可及大小約22 mm×18 mm、26 mm×25 mm實性低回聲結(jié)節(jié)，邊界清，內(nèi)未見明顯血流信號，考慮射頻術(shù)后改變 ；②門靜脈主干內(nèi)徑11 mm，內(nèi)可及實性低回聲充填，范圍約25 mm×12 mm，周邊可及線狀血流通過，考慮轉(zhuǎn)移，門靜脈右支癌栓形成。CT示：①肝右葉可見兩個大的低密度灶，增強強化不明顯，對比2015年2月11日CT片范圍增大，密度、強化減低，考慮射頻術(shù)后改變；②門靜脈增寬，門靜脈右支內(nèi)可見低密度充盈缺損影，考慮門靜脈右支癌栓(圖5～6)。綜合考慮為肝癌射頻消融術(shù)后門靜脈癌栓，于2015年3月17日開始口服索拉非尼治療，每天2次，一次400 mg。1個月后復(fù)查，體檢及實驗室檢查未見明顯異常，彩超提示：肝右葉可及兩個低回聲結(jié)節(jié)，內(nèi)未見明顯血流信號，考慮射頻術(shù)后改變；門靜脈主干內(nèi)徑9 mm，入肝血流。CT示：①肝占位射頻消融術(shù)后，肝右葉可見兩個大的低密度灶，上方大小約37 mm×27 mm，下方37 mm×22 mm，增強強化不明顯，對比2015年3月14日CT片范圍略減小，邊緣清晰；②門靜脈增寬(圖7～8)。對比病人1個月前復(fù)查結(jié)果，門靜脈癌栓消失，考慮可能是索拉非尼的作用。 隨后病人服用索拉非尼至今，且每隔1個月隨訪一次，至今共隨訪5個月，肝臟無新發(fā)病灶，門靜脈無癌栓，遠處未見轉(zhuǎn)移，病人精神狀態(tài)及面色較前明顯改善。

討 論

PVTT是HCC常見的并發(fā)癥，Llovet等[2]的研究報道稱HCC合并PVTT的發(fā)生率為44.0%～62.2%，其自然中位生存期僅為2.7個月。一旦門靜脈癌栓形成，常提示病情已處于晚期，因癌栓可引起肝內(nèi)播散、遠處轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)，加重肝硬化病人門靜脈壓力，引起上消化道出血，甚至導(dǎo)致肝衰竭，治療效果不佳，預(yù)后較差。Zhu等[3]的研究也顯示如果不治療，此類病人中位生存期僅為2～4個月。目前，關(guān)于PVTT形成的機制仍不明確，可能與腫瘤增生分化、腫瘤血管生成、腫瘤細胞脫落、黏附結(jié)合內(nèi)皮細胞、侵犯血管及基底膜以及逃避宿主免疫攻擊等有關(guān)；其次血流動力學(xué)改變?nèi)玳T靜脈壓力改變、門靜脈反流等也在PVTT的形成中起到了重要作用[4]；Leppert等[5]的研究表明組織因子與腫瘤血管的形成、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。以往對于此類病人，多采取保肝治療為主的保守治療。近年來，由于醫(yī)療技術(shù)的進步，HCC合并PVTT的治療也更加積極，Shi等[6]和吳東波等[7]根據(jù)癌栓的發(fā)展程度(即侵犯門靜脈的位置)，將癌栓分為四型：癌栓累及二級及二級以上門靜脈分支者為I型；累及一級門靜脈分支者為Ⅱ型；累及門靜脈主干者為Ⅲ型；累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈者為Ⅳ型。部分學(xué)者認為Ⅰ型、Ⅱ型及部分Ⅲ型適合肝癌連同癌栓的切除或取出癌栓，而Ⅳ型不宜手術(shù)治療[8]，其中Ⅰ型和Ⅱ型效果較好，Ⅲ型效果較差。其他方法如介入、消融、化療、放射治療、分子靶向治療也逐漸增多，其中分子靶向治療是近年來研究最熱的領(lǐng)域之一。

圖1～2 箭頭所示為射頻消融術(shù)前肝臟兩腫塊的動靜脈期CT表現(xiàn)； 圖3～4 箭頭所示為消融術(shù)前門靜脈情況 圖5～6 箭頭所示為射頻消融術(shù)后門靜脈癌栓 圖7～8 箭頭所示為口服索拉非尼治療后門靜脈癌栓消失

甲苯磺酸索拉非尼是一種同時針對多靶點的口服多激酶抑制劑，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)途徑直接抑制腫瘤生長；另一方面又通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和血小板生長因子受體(PDGFR)而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長，它是第一個也是唯一一個被批準用于原發(fā)性肝癌的分子靶向治療藥。根據(jù)巴塞羅那肝癌臨床分期和治療策略，索拉非尼被認為是治療具有血管侵犯肝癌(BCLC-C期)的首選方法[9]，其治療PVTT方面的報道也日益增多[10-11]。SHARP研究[12]和Oriental研究[13]已經(jīng)證明口服索拉非尼對不能手術(shù)切除的晚期肝癌能夠顯著改善無進展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)。近年來Curtit等[14]和Lulla等[15]也報道了類似的晚期肝癌口服索拉非尼達到完全緩解的病例。

但單純口服索拉非尼對HCC合并PVTT病人的療效的病例報道不多， Irtan等[16]報道了2例HCC合并PVTT病人服用索拉非尼10～12個月后肝癌病灶明顯縮小，PVTT消失，AFP恢復(fù)至正常值，從而獲得了根治性切除。陳衛(wèi)等[17]報道了1例HCC合并PVTT病人服用索拉非尼治療3個月后腫瘤病灶相對穩(wěn)定，門靜脈癌栓明顯縮小。本例病人首次發(fā)現(xiàn)時肝右葉有兩個病灶，大小分別約為2 cm和3 cm，沒有門靜脈癌栓及遠處轉(zhuǎn)移灶，考慮到為多發(fā)病灶、肝硬化程度也較重，遂行局部射頻消融術(shù)，術(shù)后1個月復(fù)查，門靜脈右支有癌栓形成，且屬于Ⅱ型，給予口服多吉美治療，服藥1個月后復(fù)查，超聲及CT均提示門靜脈右支癌栓消失，且肝臟射頻周圍無復(fù)發(fā)及新發(fā)病灶。隨訪至今，病人持續(xù)服用索拉非尼，病情穩(wěn)定，無復(fù)發(fā)，治療期間也沒有手足皮膚反應(yīng)、腹瀉等，僅有輕度脫發(fā)。

1 中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版).臨床腫瘤學(xué)雜志,2011,16:929-946.DOI:10.3969/ j.issn.1009-0460.2011.10.017.

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4 黃陜州,周奇.原發(fā)性肝細胞癌合并門靜脈癌栓研究進展.肝膽外科雜志,2015,23:155-157.

5 Leppert U,Eisenreich A.The role of tissue factor isoforms in cancer biology.Int J Cancer,2015,137:497-503.DOI:10.1002/ijc.28959.

6 Shi J,Lai EC,Li N,et al.A new classification for hepatocellular carcinoma portal vein tumor thrombus.J Hepatobiliary Pancreat Sci,2011,18:74-80．DOI: 10.1007/s00534-010-0314-0.

7 吳東波,黃順榮,吳鴻根等.肝細胞癌合并門脈癌栓的形成分型與手術(shù)治療進展.中國臨床新醫(yī)學(xué),2009,2:1110-1113.DOI:10.3969/j.issn.1674-3806.2009.10.46.

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17陳衛(wèi),周顏,陸忠華,等.索拉非尼有效治療肝癌門靜脈癌栓1例.肝臟,2013,18:430-431.DOI:10.3969/j.issn.1008-1704. 2013.06.023.

河南省教育廳科技研究重點項目(13A32041)

450052 鄭州，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科 河南省消化器官移植重點實驗室

唐哲，Email：tang．zhe@126．com

R735.7

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10.3969/j.issn.1003-5591.2016.02.020

2015-12-20)