A2A腺苷受體拮抗劑中間體與抗結(jié)劑合成方法研究

屠美玲 ，俞衛(wèi)平 ，馮 濤 ，賈繼寧 ，張 云 ，張建庭

(1.浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程與材料學(xué)院， 浙江 杭州 310014； 2. 杭州職業(yè)技術(shù)學(xué)院， 浙江 杭州 310018)

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A2A腺苷受體拮抗劑中間體與抗結(jié)劑合成方法研究

屠美玲1，俞衛(wèi)平2，馮 濤2，賈繼寧1，張 云1，張建庭1

(1.浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程與材料學(xué)院， 浙江 杭州 310014； 2. 杭州職業(yè)技術(shù)學(xué)院， 浙江 杭州 310018)

基于官能化的三唑并[4,5-d]嘧啶類拮抗劑對人體內(nèi) A2A腺苷受體拮抗作用的干預(yù)治療，能有效緩解帕金森綜合征的臨床癥狀. 該類拮抗劑可以提高多巴胺神經(jīng)元對紋狀體多巴胺的敏感度. 重點研究了三唑并[4,5-d]嘧啶類拮抗劑合成所需的重要中間體4-氯-1H-[1,2,3]三唑并[d]嘧啶-6-胺的合成、表征及應(yīng)用. 并對該中間體進(jìn)行活性拼接，制備了含呋喃基的三唑并[4,5-d]嘧啶類拮抗劑8.

帕金森綜合征；A2A腺苷受體拮抗劑；合成

0 引 言

帕金森綜合征又名震顫麻痹，是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一. 臨床表現(xiàn)包括運動過緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫、姿勢步態(tài)異常等， 也會表現(xiàn)出一定程度的失眠、沮喪以及整體認(rèn)知能力下降[1-2]. 帕金森綜合征由腦黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元的衰退引起，這一衰退導(dǎo)致間質(zhì)多巴胺濃度降低，從而使基底神經(jīng)節(jié)中神經(jīng)回路的活力發(fā)生了改變[3]. 當(dāng)帕金森綜合征表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀時，80%的多巴胺神經(jīng)元已經(jīng)退化，因此帕金森綜合征患病人群多為年紀(jì)較大的老人. 在過去60 a中，帕金森綜合征的發(fā)病率由1/1 000提高到了1/100.

帕金森綜合征的臨床用藥常以左旋多巴(3,4-二羥基-L-苯丙氨酸)制劑為主[4-5].人體大腦中的左旋多巴在多巴脫羧酶作用下發(fā)生去羥基化反應(yīng)釋放出多巴胺，從而可以降低神經(jīng)末梢區(qū)域副作用發(fā)生的概率.但是這類治療手段有著重大缺陷：該類藥物的藥代動力學(xué)不穩(wěn)定，因此難以精確給藥劑量.如果被大腦吸收的藥物劑量過小就難以釋放出足夠的多巴胺，易致病情復(fù)發(fā)；而過大的劑量則會導(dǎo)致無意識的肌肉運動(動作障礙)，甚至?xí)霈F(xiàn)肌張力障礙、疼痛、身體肌肉局部痙攣等癥狀.68%的帕金森綜合征患者在接受左旋多巴臨床治療后出現(xiàn)了動作障礙后遺癥[6].另外，由于反饋抑制作用提高，外界注入左旋多巴會導(dǎo)致內(nèi)源性多巴胺生成能力的退化.因此通過該療法很難達(dá)到根治目的，并且隨著治療的深入,需要穩(wěn)步提高給藥劑量才能穩(wěn)固治療效果.

為了有效彌補(bǔ)這一缺陷，更好地實現(xiàn)對帕金森綜合征的治療，需要尋找一種具有精確藥代動力學(xué)并且副作用較小的治療藥物. 腺苷是內(nèi)源性的嘌呤核苷, 存在于所有哺乳類動物組織的細(xì)胞外間隙中, 能調(diào)節(jié)多種生理過程[7]. 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中, 腺苷可以控制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放或突觸后神經(jīng)元的反應(yīng), 是一種平衡調(diào)節(jié)劑. 研究表明，通過人體內(nèi)A2A腺苷受體的拮抗作用可以減緩帕金森綜合征的臨床癥狀[8]. A2A作為腺苷受體家族中的一員(其余3個受體分別為A1、A2B、A3)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的特定位置表達(dá)，并且集中分布于尾狀核、殼核、伏核、嗅球以及蒼白球的外側(cè)，而這些組織恰恰是多巴胺D2受體集中分布的地方[9]. 大量研究表明，腺苷A2A受體對蒼白球神經(jīng)元的興奮性作用部分是由于阻止了多巴胺 D2受體的激活. 在制備的紋狀體細(xì)胞膜上激活腺苷A2A受體會降低多巴胺D2受體的親和性，這些均說明腺苷A2A受體和多巴胺D2受體有相互拮抗作用. 激活這些腺苷A2A受體會降低D2受體的親和性并影響細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制D2受體的功能. 相反，腺苷A2A受體拮抗劑可以增強(qiáng)多巴胺對這些神經(jīng)元的功能，從而削弱GABA神經(jīng)元的抑制性作用，最終增強(qiáng)了丘腦對運動皮層的反饋，實現(xiàn)對帕金森綜合征的治療目的[7, 10].

最早的腺苷A2A受體拮抗劑為KW-6002(該化合物為黃嘌呤衍生物)，目前已經(jīng)完成了帕金森綜合征的部分臨床試驗[11-13]. 但遺憾的是該藥在后續(xù)關(guān)鍵藥效試驗測試中表現(xiàn)不佳，沒有通過美國FDA認(rèn)證[11].Vernalis公司后來又開發(fā)了2種潛在的腺苷A2A拮抗劑，分別為甲氟喹(2)和三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物(3)，結(jié)構(gòu)如圖1所示. 這2類化合物都有著廣泛的應(yīng)用前景.

圖1 拮抗劑 KW-6002，化合物2，化合物3的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig. 1 Structures of antagonist KW-6002, Compound 2 and Compound 3

主要對Vernalis 公司開發(fā)的三唑并[4,5-d]嘧啶類腺苷A2A拮抗劑的骨架結(jié)構(gòu)的合成路線進(jìn)一步優(yōu)化，采用廉價易得的起始原料，通過4步反應(yīng)合成關(guān)鍵中間體6-氯-9H-嘌呤-2-胺. 每步反應(yīng)的收率均超過80%，最終產(chǎn)物純度達(dá)到98%. 在成功獲得中間體4-氯-1H-[1,2,3]三唑并[d]嘧啶-6-胺后，對三唑并[4,5-d]嘧啶類拮抗劑中藥效最好的化合物的合成路線進(jìn)行優(yōu)化. 大大降低了合成難度，對三唑并[4,5-d]嘧啶類拮抗劑的發(fā)展具有一定的推動作用.

1 實 驗

1.1 儀器與試劑

NMR光譜用Varian MERCURY plus-400核磁共振(TMS為內(nèi)標(biāo))；HPLC測定儀器為島津LC-2010A；所有溶劑經(jīng)常規(guī)方法純化(干燥)處理；所有試劑均為市售分析純或化學(xué)純；柱層析用硅膠為300～400目(青島海洋化工廠)，柱層析用石油醚沸程為60～90 ℃.

1.2 實驗方法

1.2.1 4-氯-1H-[1,2,3]三唑并[d]嘧啶-6-胺(4)的合成

1.2.1.1 2,4-二氨基-6-氯嘧啶(1)

在250 mL 圓底燒瓶中加入75 mL三氯氧磷，并將 2,4-二氨基-6-羥基嘧啶(25 g，198.4 mmol)緩慢加入三氯氧磷溶液中，加入過程中采用磁力持續(xù)攪拌反應(yīng)液. 當(dāng)2,4-二氨基-6-羥基嘧啶加料結(jié)束后，反應(yīng)溶液快速升溫到120 ℃(30 min)，回流3 h，減蒸餾除去多余的三氯氧磷，蒸干溶劑后得到含2,4-二氨基-6-氯嘧啶的粗產(chǎn)物. 然后將粗產(chǎn)物倒入200 mL冰水中并用氨水調(diào)節(jié)溶液pH值在8.5～9.0. 接著用乙酸乙酯(30 mL)萃取分液，收集上層有機(jī)相，水相繼續(xù)用乙酸乙酯萃取(30 mL×3). 合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥、過濾后濃縮得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶(26 g，92%收率).1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ∶ 6.57 (2 H, brs), 6.32 (2 H, brs), 5.68 (1 H, s).

1.2.1.2 2,4-二氨基-5-(4-氯苯基)偶氮基-6-氯嘧啶(2)

在250 mL 圓底燒瓶中加入50 mL 稀鹽酸溶液(6 mol·L-1)，將溶液在冰浴中冷卻至0 ℃后緩慢加入對氯苯胺并攪拌10 min. 接著往含有對氯苯胺(12.75 g)的鹽酸溶液中滴加亞硝酸鈉(6.9 g)水溶液20 mL，滴加完畢后繼續(xù)攪拌. 反應(yīng)過程用碘/淀粉試紙監(jiān)測，當(dāng)試紙變藍(lán)時意味著反應(yīng)結(jié)束. 反應(yīng)結(jié)束后加入2.5 g尿素以除去體系中未反應(yīng)的亞硝酸鈉，該溶液直接用于下一步反應(yīng).

將上述過程制得的重氮鹽溶液倒入裝有250 mL 2,4-二氨基-6-氯嘧啶(13 g)水溶液的燒杯中，劇烈攪拌30 min后加入醋酸鉀(36 g)并繼續(xù)在室溫下攪拌過夜 (18 h). 反應(yīng)結(jié)束后過濾反應(yīng)液，濾餅用水洗滌并干燥得到2,4-二氨基-5-(4-氯苯基)偶氮基-6-氯嘧啶(22 g，88%產(chǎn)率).1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.25 (1 H, s), 8.18 (1H, s), 7.81 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1 H, brs), 7.32 (1 H, brs) ×10-6.

1.2.1.3 2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶(3)

將2,4-二氨基-5-(4-氯苯基)偶氮基-6-氯嘧啶(45 g)加入1.5 L甲醇中，然后加入180 mL濃氨水 (25%). 待反應(yīng)溶液配制完畢后再加入催化劑雷尼鎳(18 g)并在氫氣(0.101 325 MPa)保護(hù)下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過濾除去催化劑. 濾液減壓蒸餾(0.1 MPa)后得到 2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶粗產(chǎn)物并用乙醚洗滌5次(50 mL)除去生成的對氯苯胺得到2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶的純品(24 g，94%產(chǎn)率).1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ∶ 6.38 (2 H, brs), 5.52 (2 H, brs), 3.91 (2 H, brs).

1.2.1.4 4-氯-1H-[1,2,3]三唑并[d]嘧啶-6-胺(4)

在1 L的三口瓶中加入750 mL無水二氧六環(huán)，然后加入2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶(13.57 g)和亞硝酸異戊酯(12 mL). 待所有物料加入完畢后，將反應(yīng)瓶中的空氣替換為氮氣并在90 ℃下反應(yīng)2 h. 反應(yīng)結(jié)束后將體系冷卻到室溫并過濾除去固體，濾液用活性炭處理. 接著往活性炭(120目)處理過的二氧六環(huán)溶液中加入200 mL正己烷，析出黃色固體(12 g，85%產(chǎn)率).1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ∶ 15.8 (1 H, brs), 7.52 (2 H, brs).

1.2.2 腺苷A2A受體拮抗劑(8)的合成

1.2.2.1 7-呋喃-3H-[1,2,3]三唑并[4,5, d]嘧啶-5-胺(5)

在 250 mL 的三口燒瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(97 mL)，然后依次加入7-氯-3H-[1,2,3]三唑并[4,5, d]嘧啶-5-胺(13.9 g)、三苯基膦氯化鈀(2.8 g)、2-(三丁基錫烷基)呋喃(25.7 mL). 加料完畢后80 ℃反應(yīng)2 h. 反應(yīng)過程用TLC監(jiān)測，當(dāng)TLC顯示反應(yīng)結(jié)束后加入100 mL 乙酸乙酯稀釋并過濾后得到含7-呋喃-3H-[1,2,3]三唑并[4,5,d]嘧啶-5-胺的N-甲基吡咯烷酮溶液. 該溶液在202 ℃下濃縮后冷卻到室溫，加入冰水(200 mL)析出固體，過濾得到7-呋喃-3H-[1,2,3]三唑并[4,5, d]嘧啶-5-胺純品(15 g，93%產(chǎn)率).1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ∶ 15.57 (1 H, brs)，8.11 (1 H, s)，7.90 (1 H, d，J=3.6 Hz), 7.23 (2 H, brs), 6.85 (1 H, t, J=1.8 Hz).

1.2.2.2 4-溴甲基-2-甲基-1-硝基苯(6)

在250 mL的三口燒瓶中加入75 mL二氯甲烷，然后將反應(yīng)瓶置于冰水浴中充分冷卻后依次加入3-甲基-4-硝基苯甲醇(9.8 g)、四溴化碳(29.3 g)、三苯基膦(23 g). 加料完畢后用氮氣置換燒瓶中的空氣并在氮氣保護(hù)下反應(yīng)過夜(18 h). 反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾 (0.1 MPa) 除去多余的溶劑，得到4-溴甲基-2-甲基-1-硝基苯粗產(chǎn)物并通過柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚(v∶v=20∶1)得到4-溴甲基-2-甲基-1-硝基苯純品(12.4 g，92%產(chǎn)率).1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ∶7.97 (1 H, d, J=9.2 Hz), 7.371∶7.372 (2 H, m), 4.46 (2 H, s), 2.61 (3 H, s).

1.2.2.3 中間體(7)

在250 mL的三口燒瓶中加入100 mL DMF，然后依次加入化合物5 (9.55 g)、碳酸鉀(6.53 g)后攪拌20 min. 再滴加化合物6 (12 g)的DMF 溶液(20 mL)并繼續(xù)攪拌2 h. 反應(yīng)過程通過TLC監(jiān)測，待TLC顯示反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)溶液倒入冰水(100 mL)中析出固體，過濾得到中間體8的粗產(chǎn)物并通過柱層析(乙酸乙酯：石油醚(v∶v=20∶1～5∶1)純化得到純品(14 g，85%產(chǎn)率).1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ∶8.11 (1 H, d, J=4.4 Hz), 7.96 (1 H, d, J=9.6 Hz), 7.79～7.80 (1 H, m), 7.34 (2 H, s), 6.72～6.74 (1 H, m), 5.70 (2 H, s), 5.44 (2 H, brs), 2.58 (3 H, s).

1.2.2.4 腺苷A2A受體拮抗劑(8)

在1.5 L的三口燒瓶中加入1 L四氫呋喃，然后依次加入前一步合成的中間體7 (8 g)、雷尼鎳(1 g). 加料完畢后用氫氣置換燒瓶中的空氣并在氫氣保護(hù)下反應(yīng)過夜(18 h). 反應(yīng)結(jié)束后過濾除去雷尼鎳，濃縮濾液得到固體并用四氫呋喃(50 mL×3)洗滌，固體干燥后得到拮抗劑8 (7 g，96%產(chǎn)率).1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 7.35 (2 H, brs), 6.85～6.93 (3 H, m), 6.55 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 5.43 (2 H, s), 4.90 (2 H, s), 2.01 (3 H, s).

2 結(jié)果與討論

對于一種旨在推廣的藥物來說，成本是制約藥物

應(yīng)用的核心因素之一. 因此在設(shè)計該拮抗劑的核心——中間體的反應(yīng)路線時，筆者選擇了廉價易得的起始原料，并對反應(yīng)過程進(jìn)行優(yōu)化，減少一些高成本、高毒性催化劑(例如四三苯基膦鈀和鈀碳等貴金屬)的使用. 在 Vernalis 公司最初的合成路線中采用 2,4-二氨基-6-氯-5-硝基嘧啶作為起始原料，反應(yīng)得到6-(5-取代)-9H-嘌呤-2-胺，取代后的嘌呤通過 Pd/C 加氫還原硝基得到 2,4,5-三氨基-6-(5-甲基-2-呋喃基)嘧啶，最后發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)得到 7-取代-1H-[1,2,3]三唑并[4,5,d]嘧啶-5-胺. 具體反應(yīng)路線如圖 2 所示.

圖2 4-取代-1H-[1,2,3]三唑并[4,5,d]嘧啶的傳統(tǒng)合成路線Fig. 2 Traditional synthesis strategy of 4-chloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-amine

該路線有2個較大的局限性：(1)起始原料2,4-二氨基-6-氯-5-硝基嘧啶價格昂貴，并且很難獲得；(2)在反應(yīng)中用到了貴金屬鈀，大大增加了生產(chǎn)成本，同時殘留的貴金屬也會限制最終拮抗劑作為臨床藥物的使用. 鑒于此，對該路線進(jìn)行了一系列優(yōu)化(見圖3).

圖3 改良4-氯-1H-[1,2,3]三唑并[d]嘧啶-6-胺合成路線Fig. 3 Improved synthesis strategy of 4-chloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-amine

首先，用對氯苯胺和2,4-二氨基-6-羥基嘧啶為起始原料，設(shè)計合理的路線，選擇的2種起始原料完全可以代替2,4-二氨基-6-氯-5-硝基嘧啶，大大降低了生產(chǎn)成本.其次，本研究避免使用貴金屬催化劑，不但可以降低生產(chǎn)成本，而且能使反應(yīng)過程更加綠色環(huán)保. 由于該中間體含有氯和三唑環(huán)上活潑氫2個活性基團(tuán)，因此通過簡單的反應(yīng)就能合成具有很高生物活性的A2A腺苷受體拮抗劑.

與傳統(tǒng)方法相比本合成路線設(shè)計更為合理，且具有以下優(yōu)點：(1)合成原料更加低廉易得.與2,4-二氨基-6-氯-5-硝基嘧啶相比，2,4-二氨基-6-羥基嘧啶不但價格便宜，而且易得. ChemicalBook數(shù)據(jù)庫顯示，目前國內(nèi)市場上有超過 80家的試劑公司可以提供該原料，而2,4-二氨基-6-氯-5-硝基嘧啶在國內(nèi)則沒有供應(yīng)商. 另一原料對氯苯胺的供應(yīng)商則超過了100家. (2)該路線摒棄了貴金屬催化劑，不但大大節(jié)約了生產(chǎn)成本，也克服了體系中的金屬殘留，為最終藥物的推廣與應(yīng)用提供了有利的條件. 與原合成路線相比，本路線更加合理，更具競爭力與環(huán)境友好性.

通過上述路線合成得到了重要的中間體4-氯-1H-[1,2,3]三唑并[d]嘧啶-6-胺. 在 4-氯-1H-[1,2,3]三唑并[d]嘧啶-6-胺的結(jié)構(gòu)中有3個活性位點，分別是4-位的氯、三唑環(huán)上的氮氫、6-位的氨基. 對這3個活性位點的衍生化反應(yīng)可以制備一系列具有生物活性的腺苷A2A受體拮抗劑. Vernalis公司曾報道過當(dāng)4-位的氯和三唑環(huán)上氫、氮分別被呋喃基與(3-甲基-4-氨基)芐基取代時，該結(jié)構(gòu)具有非常優(yōu)異的拮抗性，因此筆者在成功制備出中間體4-氯-1H-[1,2,3]三唑并[d]嘧啶-6-胺的基礎(chǔ)上，也研究了該拮抗劑的全合成路線，如圖4所示.

圖4 腺苷A2A受體拮抗劑的全合成路線Fig. 4 Synthesis strategy of A2A adenosine receptor

在腺苷A2A受體拮抗劑的全合成中，繼續(xù)以原料的廉價易得作為第一優(yōu)化因素. 采用3-甲基-4-硝基芐醇為起始原料制得中間體6. 6繼續(xù)與中間體5反應(yīng)得到化合物7，最后通過還原氫化反應(yīng)得到最終的腺苷A2A受體拮抗劑. 在本合成路線中，每一種原料都廉價易得，且操作簡單，每一步反應(yīng)的收率都超過80%. 值得注意的是，在最后一步還原氫化反應(yīng)中，仍然沒有采用鈀碳作為催化劑，其原因有2點：(1)鈀碳(Pd/C)價格過高，操作比較復(fù)雜；(2)殘留的重金屬催化劑對人體毒性過大. 因此本文選擇雷尼鎳作為氫化反應(yīng)的催化劑，并且獲得了較好的結(jié)果.

3 結(jié) 論

對Vernalis 公司開發(fā)的三唑并[4,5-d]嘧啶類腺苷A2A拮抗劑的骨架結(jié)構(gòu)的合成路線進(jìn)行了優(yōu)化，采用廉價易得的起始原料，通過4步反應(yīng)合成關(guān)鍵中間體6-氯-9H-嘌呤-2-胺. 每步反應(yīng)的收率均超過80%，最終產(chǎn)物純度達(dá)到98%. 在成功獲得中間體4-氯-1H-[1,2,3]三唑并[d]嘧啶-6-胺后，還合成了一種拮抗劑8. 本研究優(yōu)化了合成路線，降低了合成難度，對三唑并[4,5-d]嘧啶類拮抗劑的推廣應(yīng)用具有較大的推動作用.

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Synthesis of an important intermediate of antagonists of the human A2Aadenosine receptor.

TU Meilin1, YU Weiping2, FENG Tao2,JIA Jining1, ZHANG Yun1, ZHANG Jianting1

(1.ChemicalEngineeringandMaterialCollege,ZhejiangUniversityofTechnology,Hangzhou310014,China; 2.HangzhouVocationalandTechnicalCollege,Hangzhou310018,China)

Antagonism of the human A2Areceptor has been implicated as a point of therapeutic intervention in the alleviation of the symptoms associated with Parkinson’s disease. That is to say, at least in part, this kind of antagonists can improve the sensitivity of the dopaminergic neurons to the residual, and deplete levels of striatal dopamine. Herein, we reported a novel synthesis strategy of an important intermediate (4-chloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-amine) of antagonists of the human A2Aadenosine receptor. Additionally, we had also prepared the adenosine receptor 8.

Parkinson’s disease; antagonist of human A2Aadenosine receptor; synthesis

2015-04-07.

屠美玲(1982-)，ORCID:http://orcid.org/0000-0002-8700-3524,女，碩士，實驗師，主要從事有機(jī)中間體研究，E-mail:tu_ml@126.com.

10.3785/j.issn.1008-9497.2016.04.008

TQ 46

A

1008-9497(2016)04-420-06

Journal of Zhejiang University(Science Edition), 2016,43(4):420-425