索坦治療14例晚期腎透明細胞癌的療效和安全性臨床觀察

王　偉，喬亞敏，朱玉楠

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院生物治療中心，河南 鄭州 450052；3.鄭州市第三人民醫(yī)院、鄭州市腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450002)

索坦治療14例晚期腎透明細胞癌的療效和安全性臨床觀察

王偉1,3，喬亞敏2，朱玉楠3

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院生物治療中心，河南 鄭州 450052；3.鄭州市第三人民醫(yī)院、鄭州市腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450002)

[摘要]目的觀察蘋果酸舒尼替尼膠囊(索坦)對晚期腎透明細胞癌患者常用化療劑量的療效和安全性。方法設置2個劑量觀察組：4/2方案組按50 mg·d-1，用4周歇2周，6周為1周期；持3方案組按37.5 mg·d-1，持續(xù)治療直至疾病進展；出現(xiàn)不良事件后，4/2方案可調整為2/1方案(按25 mg·d-1，用2周停1周，3周為1周期)。每組7例，若每組≥2例出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)，將停止繼續(xù)用藥。結果14例可評價療效患者中3例PR，8例SD，3例PD。4/2方案組7例患者中，出現(xiàn)2例嚴重不良事件和2例次DLT，而持3方案組7例患者未出現(xiàn)DLT。結論索坦具有顯著抗腫瘤活性，DLT是手足皮膚毒性和血小板減少。持3方案患者耐受性較好。對中國人而言，4/2方案出現(xiàn)不良事件后調整為2/1方案較為安全，而對于年輕和體質好的患者優(yōu)先采用4/2方案。

[關鍵詞]腎透明細胞癌；蘋果酸舒尼替尼；安全性；劑量限制性毒性

蘋果酸舒尼替尼膠囊(商品名：索坦)是臨床上常用的一線治療晚期腎透明細胞細胞癌的多靶點酪氨酸激酶抑制劑。索坦一線治療中國晚期腎癌患者的中位疾病無進展時間為14.2個月，中位生存期為30.7個月。與干擾素相比，索坦一線治療目標緩解率高達47%，索坦較索拉非尼能顯著降低42%～53%的進展風險。但是臨床用藥中我們發(fā)現(xiàn)，服用該藥期間患者極易出現(xiàn)皮疹、手足綜合征、乏力、腹瀉、高血壓、甲狀腺功能減低等不良事件，嚴重者可出現(xiàn)致命的感染或肺栓塞，甚至導致患者死亡。為解決這一臨床問題，為臨床醫(yī)生推薦其安全有效的使用方法和劑量，我們對14例腎透明細胞癌患者進行了如下臨床觀察。

1資料與方法

1.1病例選擇入組標準：經病理組織學確診的腎透明細胞癌患者入組；有較好的骨髓儲備情況：白細胞計數(shù)≥3.5×109·L-1，中性粒細胞絕對值≥1.5×109·L-1，血紅蛋白≥10.0 g·L-1，血小板計數(shù)≥3.5×109·L-1；無明顯肝腎功能異常；至少有一個影像學可評價或可測量病灶；年齡≥18歲；體力狀態(tài)ECOG評分≤2分；預計生存期≥3個月。所有入組患者均簽署知情同意書。排除標準：有其他惡性腫瘤病史的患者；經影像學證實存在有癥狀的中樞系統(tǒng)轉移灶或存在癌性腦膜炎患者；正在接受其他抗腫瘤治療的患者；有活動性急性感染的患者；高血壓患者；左心室功能障礙患者；下頜骨壞死患者；有各類出血傾向患者。

1.2藥品來源索坦由意大利輝瑞公司，內容物為黃色至橙色的顆粒，規(guī)格和注冊證號分別為每粒12.5 mg：H20130258、H20130275；25 mg: H20130259、H20130276；37.5 mg：H20130260、H20130277；50 mg: H20130261、H20130278。1.3劑量使用方法4/2方案組：50 mg·d-1，1次/d，口服，用4周停2周，6周為1周期；持3方案組：37.5 mg·d-1，1次/d，口服，維持到病情進展或不能耐受。1.4劑量限制性毒性從首次給藥開始到第2周期用藥結束后30 d，對所有不良事件和劑量限制性毒性(dose limiting toxicity，DLT)進行分類和評估。依據(jù)美國國家癌癥研究所通用標準對毒性進行分級。DLT則定義為任何與索坦相關的Ⅳ級皮膚毒性和Ⅲ級非皮膚性毒性。

1.5觀察項目

1.5.1療效評價對于可評估療效的腎透明細胞癌患者進行療效觀察。療效評價以影像學資料為證據(jù)，參照實體瘤療效評價標準即RECIST標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PR)，以CR+PR計算總有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。

1.5.2安全性評價涉及的安全性指標是指觀察每例受試者索坦治療后出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率及組成。檢查項目包括身高、體質量、體力狀態(tài)ECOG評分，每周期前和最后1周期后均行全身影像學檢查，血常規(guī)，肝、腎功能。

2結果

2.1入組情況從2012年9月至2014年10月共納入鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的14例腎透明細胞癌患者進行索坦治療，均完成了4周期治療，均可進行療效和安全性評價。4/2方案組和持3方案組各入組7例，2組入組情況見表1。

表12組患者基線情況比較

一般項目4/2方案組(n=7)持3方案組(n=7)χ2(t)P性別 男650.0001.000 女12年齡/歲55±1259±130.5891)0.567既往化療方案數(shù) 045 1210.4510.798 211

注:1)為t

2.2療效評價14例可評價療效患者中，3例部分緩解(PR)，8例穩(wěn)定(SD)，3例進展(PD)。4/2方案組的7例患者療效評價結果顯示，2例PR，4例SD， 1例PD，總有效率為28.6%，疾病控制率為85.7%。持3方案組的7例患者療效評價結果顯示，1例PR，4例SD，2例PD，總有效率為14.3%，疾病控制率為 71.4%。2組總有效率、疾病控制率比較差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.000、0.000，P=1.000、1.000)。

2.3安全性分析

2.3.1毒副反應4/2方案組的7例患者中，Ⅲ、Ⅳ級毒副反應：皮膚毒性和血小板減少各1例，發(fā)生率為14.3%，乏力、惡心、腹瀉、高血壓、甲狀腺功能減低等均為Ⅰ、Ⅱ級。持3方案組的7例患者中，Ⅲ、Ⅳ級皮膚毒性1例，發(fā)生率為14.3%，乏力、食欲減退、心臟毒性、高血壓、味覺改變、甲狀腺功能減低等均為Ⅰ、Ⅱ級。2組Ⅲ、Ⅳ級毒副反應比較差異無統(tǒng)計學意義。詳見表3。

表3　不良反應發(fā)生例數(shù)　n(%)

注：Ⅲ、Ⅳ級毒副反應比較

2.3.2嚴重不良事件和DLT觀察過程中共出現(xiàn)2例嚴重不良事件和2例次DLT，均發(fā)生在4/2方案組。例1受試者為男性，63歲，腎透明細胞癌骨轉移，既往經歷3種化療方案共計12周期化療，本研究第4周期用藥后出現(xiàn)嚴重的皮疹(1例次DLT)，因大面積皮膚破潰難忍而住院治療，報告了嚴重不良事件，經皮膚科治療后緩解。例2受試者為女性，45歲，腎透明細胞癌廣泛轉移，既往經歷2種化療方案共計4周期化療，本研究第4周期用藥后出現(xiàn)嚴重的血小板減少(1例次DLT)，后積極給予輸血小板及應用升血小板藥物等好轉。2組嚴重不良事件和DLT發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3討論

索坦由于療效確切、口服方便等諸多優(yōu)點，已成為臨床上治療晚期腎細胞癌的一線首選藥物。但我們在臨床用藥過程中發(fā)現(xiàn)，患者經常出現(xiàn)皮膚毒性，非皮膚毒性中最常見的是血液系統(tǒng)毒性、心臟毒性。此外，服用索坦期間還易導致患者出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，嚴重者可出現(xiàn)致命感染或肺栓塞，甚至導致患者死亡。

目前國外推薦的口服劑量為50 mg·d-1，1次/d，用4周停2周方案，即4/2方案；本研究發(fā)現(xiàn)，4/2方案組的7例患者，用藥總計28周期，1例發(fā)生Ⅳ級皮膚毒性，1例發(fā)生嚴重的血小板減少。非皮膚學毒性主要有疲乏、惡心、腹瀉、高血壓等，程度多數(shù)為Ⅰ、Ⅱ級；持3方案組的7例患者，用藥總計28周期，無Ⅳ級皮膚毒性發(fā)生。非皮膚學毒性主要有疲乏、腹瀉等，均為Ⅰ、Ⅱ級。根據(jù)臨床資料進行分析，出現(xiàn)DLT的2例患者具有較為類似的特點：年齡較大、一般狀況較差、合并有心肺疾病、既往經過多療程的化療且病變范圍較廣泛。

本研究結果顯示索坦具有明確的抗腫瘤活性。但由于病例數(shù)太少，還需要擴大臨床規(guī)模以觀察療效。該藥物在臨床應用時，推薦持3方案，或者應用4/2方案出現(xiàn)毒副反應后應該減量，減量后推薦采用2/1方案繼續(xù)服用。而對于年輕、體質好、既往化療程度較輕的患者，優(yōu)先推薦采用4/2方案進行治療。

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Efficacy and Safety Evaluation of Sutent in the Treatment of 14 Patients with Advanced Renal Clear Cell Carcinoma

Wang Wei1,3,Qiao Yamin2,Zhu Yunan3

(1.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China;2.BiotherapyCenter,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China;3.TheThirdPeople’sHospitalofZhengzhou,Zhengzhou450002,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of sunitinib malate capsules (sutent) for advanced renal clear cell carcinoma.MethodsThere were two dose groups ( 4/2 scheme group and continuous 3 scheme group) and 7 patients every dose group.If dose limiting toxicity (DLT) happened in more than 2 patients in a dose level,the dose would stop.ResultsOf the 14 patients with advanced renal clear cell carcinoma,3 patients of PR,8 patients of SD,3 patients of PD.In the 4/2 scheme dose group,DLT occurred in the 2 patients,severe adverse events occurred in the 2 patients; no DLT occurred in the continuous 3 scheme dose group.ConclusionSutent has antitumor activity,DLT is skin toxicity and,the maximum tolerated dose is 4/2 scheme,the patients good tolerance is continuous 3 scheme and adjustment to 2/1 scheme after adverse events of 4/2 scheme.For the young and good physique patients,4/2 scheme is good choice.

[Key words]renal clear cell carcinoma; :sunitinib malate capsules; safety; dose limiting toxicity

基金項目：國家自然科學基金項目(編號：812111102、81171986、81271815)；河南省科技攻關項目(編號：142102310330、152102310180、162102310153)；河南省基礎與前沿技術研究計劃項目(編號：122300410102)；河南省教育廳自然科學基礎研究計劃項目(編號：12A320053)；鄭州市普通科技攻關計劃項目(編號：141PPTGG454)；鄭州市國際合作及交流項目(編號：141PGJHZ539)；鄭州大學第一附屬醫(yī)院院內青年創(chuàng)新基金項目

作者簡介：王偉(1973-)，女，副教授，副主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事食管癌、肺癌、乳腺癌、腎癌等惡性腫瘤的臨床治療和基礎研究。E-mail：wangwei669@qq.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.03.011

[中圖分類號]R737.11

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2016)03-0222-04

(收稿日期：2016-03-10)