來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效評價(jià)

黎志鋒　陳國強(qiáng)　張紅衛(wèi)　林嘉鴻（佛山市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕科佛山528000）

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來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效評價(jià)

黎志鋒陳國強(qiáng)張紅衛(wèi)林嘉鴻（佛山市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕科佛山528000）

摘要：目的：評價(jià)來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療效果和安全性。方法：選取2014年3月～2015年12月于我院風(fēng)濕免疫科就診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者100例，隨機(jī)均分為聯(lián)合組和單純組，聯(lián)合組接受來氟米特合甲氨蝶呤治療，單純組只接受甲氨蝶呤單獨(dú)治療；治療結(jié)束后比較兩組臨床癥狀改善情況，血沉、炎癥相關(guān)因子改變指標(biāo)等，并分析聯(lián)合用藥的安全性。結(jié)果：聯(lián)合組臨床癥狀和血清學(xué)指標(biāo)改善情況均較單純組明顯（P＜0.05），藥物副反應(yīng)兩組無明顯差異（P＞0.05）。結(jié)論：聯(lián)合運(yùn)用來氟米特和甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效確切安全性高，臨床應(yīng)用時(shí)結(jié)合患者的疾病狀況使用。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎來氟米特甲氨蝶呤臨床療效安全性

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫疾病，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確［1］。我國RA的患病率在0.32%～0.36%，由于該病會(huì)引起關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能的喪失，早期診斷、早期治療是治療該病并減少致殘的關(guān)鍵［2］。該病目前以藥物治療為主，主要為免疫抑制劑，甲氨蝶呤是治療RA的首選藥物。近年來，也有許多新興藥物在臨床上用于RA的治療，特別是來氟米特，作為一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑，代替甲氨蝶呤在臨床上得到廣泛應(yīng)用。但二者聯(lián)合應(yīng)用的案例較少。本研究分析聯(lián)合應(yīng)用甲氨蝶呤和來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料和方法

1.1臨床資料：收集2014年3月～2015年12月于我院風(fēng)濕免疫科就診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者100例，隨機(jī)均分為聯(lián)合組和單純組，各50例。其中，男性56例，女性44例，年齡31～64歲，平均年齡（48.72±10.47）歲；病程7～183個(gè)月，平均病程（71.25± 41.97）個(gè)月。兩組患者一般資料經(jīng)檢驗(yàn)顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書。本研究已取得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2診治方法

1.2.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)院（ACR）1987年修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為RA［3］，還需要符合下列RA活動(dòng)期診斷標(biāo)準(zhǔn)方可納入本研究：①晨僵時(shí)間≥1h；②關(guān)節(jié)腫脹數(shù)≥3個(gè)；③關(guān)節(jié)壓痛≥5個(gè)；④X線片分期在II期及以上；⑤CRP和ESR均異常；⑥癥狀持續(xù)時(shí)間≥6周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物過敏者；②有嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；③不愿意參與本研究者；④合并其他精神障礙者；⑤妊娠期及哺乳期婦女。

1.2.2分組及治療方法：符合標(biāo)準(zhǔn)的100例患者按照就診先后順序分為聯(lián)合組和單純組。其中，所有分組患者接受甲氨蝶呤治療，口服，10～15mg，1次/w。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上加用來氟米特，口服，20mg 1次/d，持續(xù)給藥3d后改為50mg，1次/d。療程均為3個(gè)月。

1.3評價(jià)指標(biāo)

1.3.1臨床癥狀：比較兩組治療前后臨床癥狀，包括晨僵時(shí)間、雙手握力、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)。

1.3.2評分：比較兩組治療前后以下評分：（1）視覺模擬疼痛評分（VAS）；（2）疾病活動(dòng)度評分（DSA28）。

1.3.3治療有效率：將治療效果分為下列4個(gè)等級：①顯效：臨床癥狀改善超過70%；②有效：臨床癥狀改善在50%～70%之間；③緩解：臨床癥狀改善在30%～50%之間；④無效：臨床癥狀改善低于30%。

1.3.4血清學(xué)指標(biāo)：比較兩組治療前后血清血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-1β、IL-6、TNF-α水平。

1.3.5安全性評價(jià)：比較治療前后兩組不良反應(yīng)量表（TESS）評分變化、血常規(guī)、肝功能和不良反應(yīng)發(fā)生率，評價(jià)安全性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：本研究數(shù)據(jù)錄入及分析采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)、X2檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組療效比較：兩組治療前后臨床癥狀和血清學(xué)指標(biāo)比較結(jié)果顯示治療前均無明顯差異，治療后均較治療前得到明顯改善，聯(lián)合組較單純組改善更為明顯（P＜0.05），見表1。療效方面，聯(lián)合組比單純組更有效（P＜0.05），見表2。

表1　兩組臨床癥狀改善情況比較

表2　兩組療效比較［n，（%）］

2.2兩組治療安全性比較：兩組治療結(jié)束后血常規(guī)、肝功能、不良反應(yīng)量表（TESS）評分和藥物并發(fā)癥發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3　兩組不良反應(yīng)情況比較［n，（%）］

3　討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是目前發(fā)病機(jī)制尚不明確的全身性自身免疫性疾病，呈慢性過程，所致關(guān)節(jié)炎多為對稱性且多部位發(fā)作［4］。目前，認(rèn)為免疫系統(tǒng)功能紊亂是其主要的發(fā)病機(jī)制，治療上以免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療為主［5］。其中，甲氨蝶呤是最常用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要藥物之一，常作為首選藥物進(jìn)行治療，也可以用于作為藥物聯(lián)合治療的基本藥物。甲氨蝶呤的作用機(jī)制是抑制細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶，能夠抑制嘌呤合成同時(shí)抗炎。另一種比較常用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物來氟米特，是一種免疫調(diào)劑，主要抑制合成嘧啶的二氫乳酸脫氫酶，使活化的淋巴細(xì)胞生長受抑，與甲氨蝶呤有協(xié)同作用，二者常常聯(lián)合使用。本研究對比單獨(dú)使用甲氨蝶呤與二者聯(lián)合的臨床療效，并評價(jià)其安全性，以指導(dǎo)臨床用藥。

研究結(jié)果顯示，甲氨蝶呤單獨(dú)用藥能明顯改善患者的臨床癥狀，晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、VAS評分和DSA28評分明顯減少，雙手握力則明顯增強(qiáng)。甲氨蝶呤和來氟米特聯(lián)合用藥組臨床癥狀得到明顯改善，改善情況較甲氨蝶呤單獨(dú)用藥組更明顯。聯(lián)合用藥組治療有效率為96.0%，較單獨(dú)用藥組的78.0%高?？梢?，聯(lián)合用藥的療效更好，這與曠嘉［6］等的研究結(jié)果是一致的。

另外，從進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室檢查水平進(jìn)行比較。ESR和CRP在炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)迅速升高，能夠指示炎癥活動(dòng)狀態(tài)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)也明顯升高，和疾病的活動(dòng)狀態(tài)相關(guān)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫紊亂主要是T淋巴細(xì)胞過度活化增殖，同時(shí)伴隨有關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)巨噬細(xì)胞的活化，從而分泌大量的IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)［7］。TNF-α對骨和關(guān)節(jié)軟骨有破壞作用，最終會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形［8］。本研究結(jié)果顯示單獨(dú)用藥組和聯(lián)合治療組患者的血清ESR、CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平均較治療前明顯下降，聯(lián)合用藥組下降更明顯。這也說明聯(lián)合用藥對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療效果更好。

在藥物安全性上，治療結(jié)束后兩組患者血常規(guī)、肝功能、不良反應(yīng)量表（TESS）評分和藥物并發(fā)癥發(fā)生情況比較并無顯著差異。其中，單純組出現(xiàn)白細(xì)胞減少1粒、聯(lián)合組則為白細(xì)胞增多1例；單純組未發(fā)生肝功能異常，聯(lián)合組出來ALT升高1例；在藥物并發(fā)癥方面，單純組出現(xiàn)發(fā)熱2例、頭痛1例，聯(lián)合組出現(xiàn)發(fā)熱3例、頭暈1例、惡心1例、腹瀉2例。說明聯(lián)合應(yīng)用來氟米特和甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與單獨(dú)應(yīng)用甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的安全性是一致的。綜上所述，來氟米特和甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎能夠有效改善患者的臨床癥狀和血清學(xué)指標(biāo)，安全性高、副反應(yīng)少見，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

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The clinical efficacy of leflunomide combined with methotrexate in Rheumatoid arthritis

Li Zhifeng Chen Guoqiang Zhang Hongwei Lin Jiahong（The first people's hospital of foshan city，F(xiàn)oshan，Guangdong，528000）

Abstract：Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of leflunomide combined with methotrexate in rheumatoid arthritis. Methods：100 rheumatoid arthritis patients were collected，randomize into single group and combined group，both received methotrexate treat，while on this basis，combined group received methotrexate treat；the clinical symptoms improvement，ESR，inflammation-related factors were compared after treat，analyzed the security of combination therapy. Results：The clinical symptoms improvement and serology improved significantly in the combined group than single group（P＜0.05）；there was no difference in the adverse drug reactions （P＞0.05）. Conclusion：Leflunomide and methotrexate combination therapy in rheumatoid arthritis is effective，combine with the disease condition of the patient to medicate.

Keyword：Rheumatoid arthritis Leflunomide Methotrexate Clinical efficacy Safety

中圖分類號(hào)：R593.22

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1672-8351（2016）06-0025-02