英夫利西單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的健康結(jié)果與衛(wèi)生資源使用

李敬揚文振華羅筱雯鄧 麗陳文東

（1中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 株洲 412007，2長沙諾民醫(yī)療科技有限公司 長沙410008）

英夫利西單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的健康結(jié)果與衛(wèi)生資源使用

李敬揚1文振華1羅筱雯1鄧 麗1陳文東2

（1中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 株洲 412007，2長沙諾民醫(yī)療科技有限公司 長沙410008）

在中等城市株洲開展了一項前瞻性隊列研究，比較英夫利西單抗和常規(guī)改善病情抗類風(fēng)濕藥物（conventional disease modified anti-rheumatic drugs, cDMARDs）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎30周后的疾病活動度、患者生活質(zhì)量、衛(wèi)生資源使用和直接醫(yī)療費用。疾病活動度采用DAS28評分方法，生活質(zhì)量評估方法包括EQ-5D和SF-12量表，衛(wèi)生資源使用評估包括治療期間的住院次數(shù)和住院天數(shù)，直接醫(yī)療費用包括藥品費用和診療費。30周治療后的臨床結(jié)果比較發(fā)現(xiàn)，英夫利西單抗相對于cDMARDs能夠顯著降低疾病程度（DAS28評分校正后相關(guān)系數(shù) -2.718，p＜0.001）和改善患者生活質(zhì)量（EQ-5D評分校正后的相關(guān)系數(shù)0.453, p＜0.001）。然而，英夫利西單抗對臨床結(jié)果的顯著改善沒有轉(zhuǎn)化成衛(wèi)生資源使用的減少，英夫利西單抗治療組的住院時間顯著高于cDMARDs組（30.2天vs 14.0 天，p=0.012)。本研究對象為住院患者和次均住院費用，未來應(yīng)進一步評估類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的按病種付費或門診特殊病管理對降低衛(wèi)生資源使用的作用。

英夫利西單抗；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；衛(wèi)生資源；直接醫(yī)療費用

1 背景

一般來說，患者住院治療消耗的衛(wèi)生資源和醫(yī)療費用要顯著高于門診[1]。因此，醫(yī)療衛(wèi)生決策往往以避免或減少住院為目標，以降低衛(wèi)生資源使用和減輕患者負擔(dān)。由于各種的原因，目前中國很多地方對于治療慢性疾病的創(chuàng)新藥、尤其是價格較高的藥物（如治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物制劑），都限定住院使用，不但會降低患者接受治療的便利性，還會增加患者不必要的住院。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以骨關(guān)節(jié)滑膜炎及破壞性、對稱性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕±硖卣鞯囊环N慢性進行性自身免疫性疾病[2]。臨床主要癥狀表現(xiàn)為全身多關(guān)節(jié)腫痛、肌肉萎縮，病情逐漸發(fā)展加重，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)侵蝕破壞，關(guān)節(jié)強直、畸形、肢體功能喪失[3]。該病發(fā)病率高，國內(nèi)成人患病率0.32%～0.36%，女性高于男性約2～4倍[4]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎嚴重影響患者生存質(zhì)量甚至導(dǎo)致勞動能力喪失，給患者和社會帶來嚴重的經(jīng)濟負擔(dān)。傳統(tǒng)抗類風(fēng)濕藥物（cDMARDs）能幫助患者緩解癥狀，減輕疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)腫脹，但是這些藥物起效慢，療效不穩(wěn)定，不能完全控制骨侵蝕發(fā)生，難以阻止疾病的發(fā)展[5]。生物制劑如以英夫利西單抗（infliximab）為代表的腫瘤壞死因子（TNF）-α拮抗劑，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起效快、能有效控制骨侵蝕發(fā)生、總體安全性好，在國內(nèi)外臨床試驗中得到廣泛驗證[6,7]。由于英夫利西單抗顯著緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，國外已有研究表明英夫利西單抗的治療也能夠有效降低衛(wèi)生資源的使用和直接醫(yī)療費用[8]。

由于英夫利西單抗藥品費用顯著高于cDMARDs藥品費用，在中等城市的普及度低，而中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎往往在經(jīng)濟并不發(fā)達的中等城市更為常見[9]，英夫利西單抗等生物制劑在國內(nèi)中等城市的研究證據(jù)相對較少。為了驗證生物制劑在中等城市治療中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果和對衛(wèi)生資源的影響，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院風(fēng)濕免疫科在當(dāng)?shù)亻_展了一項前瞻性隊列研究，比較英夫利西單抗和常規(guī)抗類風(fēng)濕治療藥物的健康結(jié)果和衛(wèi)生資源使用差異。

2 方法

株洲醫(yī)院風(fēng)濕免疫科從2013年7月開始對通過疾病程度（DAS28）評分的中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進行隨訪，了解英夫利西單抗組和cDMARDs治療30周的臨床效果、患者生活質(zhì)量、衛(wèi)生資源使用和直接醫(yī)療費用。入選患者根據(jù)1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會、2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標準進行確定。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病嚴重程度采用DAS28評分進行評估[10]。本研究納入中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（DAS28評分高于3.2）的成年患者[11]，并且簽訂知情同意書同意參加該項研究。本研究排除患者包括：孕婦、其他結(jié)締組織病、患有嚴重心臟疾病或者肝腎功能不全、合并腫瘤、活動性結(jié)核感染，以及具備英夫利西單抗治療禁忌癥的患者。英夫利西單抗的治療劑量為3mg/kg。隨訪評估時間按照英夫利西單抗給藥方案，起始治療按照第0、2、6周，起始治療后為每8周隨訪1次，直至30周為止。

本研究的數(shù)據(jù)采集分為基線信息和隨訪信息兩部分?；颊呋€數(shù)據(jù)包括人口統(tǒng)計學(xué)信息、社會經(jīng)濟學(xué)信息、基線疾病活動度（DAS28）、基線生活質(zhì)量（EQ-5D-3L和SF-12），以及合并癥信息。隨訪信息包括疾病活動度（DAS28）、生活質(zhì)量（EQ-5D和SF-12），以及隨訪期間的衛(wèi)生資源使用和直接醫(yī)療費用數(shù)據(jù)。DAS28評分采用的數(shù)據(jù)為關(guān)節(jié)壓痛和腫脹數(shù)、血沉（mm/hr）和采用目測尺度方法測量的整體健康評分[11]。EQ-5D測量結(jié)果根據(jù)國內(nèi)采用時間權(quán)衡方法獲得的國內(nèi)人群生活質(zhì)量進行轉(zhuǎn)化[12]。SF-12量表的結(jié)果則根據(jù)美國換算方法分別計算肢體活動能力評分和精神健康評分[13]。

本研究采用描述性統(tǒng)計學(xué)方法總結(jié)治療兩組患者的基線特征，兩組之間的基線差異通過student t檢驗和Fisher exact檢驗進行比較。30周治療時間內(nèi)兩組患者之間的差異用以下統(tǒng)計學(xué)方法進行比較：疾病活動度和生活質(zhì)量用student t檢驗，衛(wèi)生資源使用應(yīng)用泊松分布檢驗，直接醫(yī)療費用（藥品費用和診療費用）采用Wilcoxon秩和檢驗。使用多因子線性回歸和多因子廣義線性回歸對患者基線特征的差異進行校正，比較英夫利西單抗組和cDMARDs組治療對第30周的疾病活動度、生活質(zhì)量和直接醫(yī)療費用的影響。統(tǒng)計學(xué)顯著差異的定義為雙尾p值小于0.05。數(shù)據(jù)分析采用的統(tǒng)計學(xué)軟件為SAS 9.2版本。

表1 英夫利西單抗和cDMARD治療30周期間的DAS28， EQ-5D評分，以及SF-12評分的差異

3 結(jié)果

本研究目前共對49名患者完成了30周隨訪，其中英夫利西單抗組25名患者，cDMARDs組24名患者。英夫利西單抗組和cDMARDs組患者基線特征整體相似，但是在患者類型方面，英夫利西單抗組的城鎮(zhèn)職工參保患者比例顯著低于傳統(tǒng)治療組（32.0% vs.75.0%，p=0.004），退休人員比例顯著低于傳統(tǒng)治療組（32.0% vs.62.5%，p=0.047）；另外，英夫利西單抗組的城鎮(zhèn)居民基本醫(yī)療保險參?；颊弑壤?2%）明顯高于cDMARDs組（12.5%）。

3.1 比較英夫利西單抗組與cDMARDs組的健康結(jié)果

未校正直接比較兩組30周治療隨訪期間測量的DAS28評分發(fā)現(xiàn)，從第2周開始，英夫利西單抗組的DAS28評分顯著低于常規(guī)抗類風(fēng)濕藥物的DAS28評分，并且其顯著性差異一直維持到30周治療結(jié)束。同樣，兩組生活質(zhì)量的比較也觀察到從第二周開始，英夫利西單抗治療組EQ-5D和SF-12評分顯著高于cDMARDs組，并且其顯著性差異也一直維持到30周治療結(jié)束。兩組30周治療隨訪期間的DAS28評分、EQ-5D評分和SF-12評分的結(jié)果總結(jié)于表1。多因子線性回歸方法校正患者基線特征后證實，英夫利西單抗組DAS28評分的降低幅度顯著高于cDMARDs組（相關(guān)系數(shù)-2.718，p＜0.001），同時英夫利西單抗組相對于cDMARDs組顯著增加EQ-5D評分（相關(guān)系數(shù) 0.453, p＜0.001）、SF-12量表針對行動能力(相關(guān)系數(shù)19.918, p＜0.001)和精神狀態(tài)的評分（相關(guān)系數(shù)16.359，p＜0.001）。

3.2 比較英夫利西單抗組和cDMARDs組的衛(wèi)生資源使用和直接醫(yī)療費用

未校正直接比較英夫利西單抗組與cDMARDs組衛(wèi)生資源使用發(fā)現(xiàn)兩組門診次數(shù)基本一致，但是英夫利西單抗組的住院天數(shù)顯著多于cDMARDs組（30.2天 vs. 14.0天，p=0.012）。兩組30周治療期間的直接醫(yī)療費用比較發(fā)現(xiàn)兩組診療費用相似，不存在顯著性差異，但是英夫利西單抗組的藥品費用顯著高于cDMARDs組（52,799元 vs.7,788元，p＜0.001）。未校正直接比較兩組的衛(wèi)生資源使用和直接醫(yī)療費用總結(jié)于表2。多因子廣義線性回歸模型校正患者基線后發(fā)現(xiàn)，英夫利西單抗組相對于cDMARDs組仍具有較高的直接醫(yī)療費用（相關(guān)系數(shù)1.289，p＜0.001）。

3.3 英夫利西單抗組健康結(jié)果的顯著改善未轉(zhuǎn)化為住院天數(shù)的減少，如果實行門診特殊病管理將會降低醫(yī)療費用

本研究觀察到英夫利西單抗組相對于cDMARDs組顯著改善疾病活動度（英夫利西單抗組比DMARDs組多降低DAS28評分2.718分），顯著改善患者生活質(zhì)量（英夫利西單抗組比cDMARDs組多增加EQ-5D效用值評分0.453）。與研究假設(shè)相反，臨床結(jié)果的顯著改善未轉(zhuǎn)化為衛(wèi)生資源使用（住院天數(shù)）的節(jié)約，英夫利西單抗組住院天數(shù)顯著高于cDMARDs組。

本研究對象為住院患者。通過與國外報道的英夫利西單抗對衛(wèi)生資源使用的比較，實行類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎按病種付費或門診特殊病報銷政策將會降低醫(yī)療費用、提高健康產(chǎn)出效率，同時還可增強患者接受治療的便捷性。

表2 未校正直接比較英夫利西單抗組和cDMARD組30周治療后健康結(jié)果、衛(wèi)生資源使用以及直接醫(yī)療費用

[1]陳積瑞,張開金,陶陽紅等.常見慢性病住院費用與醫(yī)療保險報銷的典型相關(guān)分析[J].中國全科醫(yī)學(xué),2013,16(40):4081-4084.

[2]莫選榮,羅心靜.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制的研究進展[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2007,24(2):336-339.

[3]蔣明,朱立平,林孝義.風(fēng)濕病學(xué).1996.

[4]李瑞,孟慶剛.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床治療研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2007,25(7):1348 -1351. [5]S. Modi, M. Soejima, M. C. Levesque. The effect of targeted rheumatoid arthritis therapies on anti-citrullinated protein autoantibody levels and B cell responses[J].Clinical and Experimental Immunology,2013(173):8-17.

[6]侯勇,張奉春,黃烽,吳東海,鮑春德,倪立青,姚晨.Inflixima治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的隨機雙盲平行多中心臨床試驗[C].中華風(fēng)濕病學(xué)雜,2006(11).

[7]Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, Smolen J, Emery P, Harriman G, Feldmann M, et al.: Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 1999, 354:1932-1939.

[8]Favalli E G, Marchesoni A, Colombo G L, et al. Pattern of use, economic burden and vial optimization of infliximab for rheumatoid arthritis in Italy[J]. Clinical & Experimental Rheumatology,2008,26(1):45-51.

[9]史曉飛,付建斌.應(yīng)重視類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎流行病學(xué)伴發(fā)疾病致殘率及就醫(yī)行為的研究[J].中華風(fēng)濕病學(xué),2014,18(7):433-436.

[10]Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism. 1988 Mar 1;31(3):315-24.

[11]Fransen J, Stucki G, van Riel PL. Rheumatoid arthritis measures: Disease Activity Score (DAS), Disease Activity Score—28 (DAS28), Rapid Assessment of Disease Activity in Rheumatology (RADAR), and Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI). Arthritis Care & Research. 2003 Oct 15;49(S5):S214-24.

[12]Liu GG, Wu H, Li M, Gao C, Luo N. Chinese time trade-off values for EQ-5D health states. Value in Health. 2014 Jul 31;17(5):597-604. [13]Ware JE, Kosinski M, Keller SD. SF-12: How to score the SF-12 physical and mental health summary scales. Boston, MA: The Health Institute, New England Medical Center, Second Edition, 1995.

[14]Wang XR, Su Y, An Y, et al. [Survey of tumor necrosis factor inhibitors application in patients with rheumatoid arthritis in China]. Beijing da xue xue bao. Yi xue ban= Journal of Peking University. Health sciences.2012 Apr;44(2):182-7.

[15]Anthony Russell, Boulos Haraoui, Edward Keystone, et al. Current and emerging therapies for rheumatoid arthritis, with a focus on infliximab: clinical impact on joint damage and cost of care in Canada[J]. Clinical Therapeutics, 2001,23(11):1824-1838.

（本欄目責(zé)任編輯：劉允海）

Health Outcomes and Health Resources Utilization of Infliximab Treatment for Rheumatoid Arthritis: A Prospective Cohort Study

Li Jingyang1,Wen Zhenghua1,Luo Xiaowen1,Deng Li1,Chen Wendong2
(1Department of Rheumatology and Immunology, Zhuzhou Affiliated Hospital of Xiangya Medical College of Central South University, Zhuzhou, 412007,2Changsha Normin Medical Technology Ltd, Changsha,410008)

A prospective cohort study was conducted in a medium-sized city Zhuzhou to compare the effect of 30-week treatment by In fl iximab and by conventional disease modi fied anti-rheumatic drugs (cDMARDs), which included disease activity measured by DAS 28 score, quality of life measured by EQ-5D and SF-12, health resources utilization measured by hospital admissions and length of stay, and direct medical costs measured by medication costs and medical service costs for patients with rheumatoid arthritis. After 30-week follow-up, in fl iximab treatment signi ficantly reduced diseases severity (DAS 28 score adjusted correlation coef ficient being -2.718, p＜0.001) and improved patients’ quality of life (EQ-5D adjusted correlation coefficient being 0.453, p＜0.001) when comparedto cDMARDs. However, the signi ficantly improved clinical effectiveness was not re fl ected by resource utilization. The patients treated by In fl iximab have signi ficantly longer length of stay in hospital than those treated by cDMARDs (30.2 days vs. 14.0 days,p=0.012). As the mode of per-admission reimbursement is not adjusted as a confounding factor in the analysis, future research should explore the possible effect of costs saving by DRG and outpatient reimbursement mode for rheumatoid arthritis treatment.

In fl iximab, rheumatoid arthritis, health resources, direct medical costs

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2016）8-53-4

10.369/j.issn.1674-3830.2016.8.013

2016-6-12

李敬揚，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院風(fēng)濕免疫科教授、碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：風(fēng)濕免疫性疾病臨床診治和慢病管理。