神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的療效及對(duì)血清炎性因子水平的影響

楊青云

廣東佛山市禪城區(qū)朝陽(yáng)醫(yī)院　佛山　528000

神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的療效及對(duì)血清炎性因子水平的影響

楊青云

廣東佛山市禪城區(qū)朝陽(yáng)醫(yī)院佛山528000

【摘要】目的探討神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的臨床療效及對(duì)血清炎性因子水平的影響。方法選擇2012-10—2014-10我院收治的阿爾茨海默病患者71例，隨機(jī)分為治療組36例，對(duì)照組35例，對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予注射用鼠神經(jīng)神經(jīng)因子，2組均治療24個(gè)周，比較2組患者臨床療效及患者血清IL-6、TNF-α的變化。結(jié)果治療24周后，治療組總有效率為94.44%，對(duì)照組為74.29%，2組總有效率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前2組MMSE、ADL評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者M(jìn)MSE、ADL評(píng)分均較治療前顯著改善(P<0.05)，且治療組改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；治療前2組患者血清IL-6、TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)，治療后2組血清IL-6、TNF-α水平均較治療前顯著降低，且治療后治療組血清IL-6、TNF-α水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合鹽酸多奈哌齊能夠有效改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能及日常生活能力，用藥安全可靠，其作用可能與顯著抑制患者炎性因子的表達(dá)有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】神經(jīng)生長(zhǎng)因子；鹽酸多奈哌齊；阿爾茨海默??；炎性因子

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease， AD)是一種主要以記憶以及認(rèn)知功能障礙為特征的疾病，是一種起病較為隱匿的神經(jīng)系統(tǒng)退行性的病變，AD已經(jīng)成為了目前造成老年患者癡呆的一個(gè)主要病因[1]。目前，臨床上廣泛使用且臨床證實(shí)安全有效的治療AD的藥物只要為膽堿酯酶抑制劑，其中運(yùn)用最多的便是鹽酸多奈哌齊。而神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)是機(jī)體功能維持最為主要的一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，也是中樞膽堿能神經(jīng)元存活所必需的一種因子，其中鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(mNGF)已經(jīng)在臨床上運(yùn)用，主要運(yùn)用于多種神經(jīng)損傷性疾病的治療[2-3]。本研究對(duì)我院收治的71例AD患者采取隨機(jī)分組方式，探討神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療AD的臨床療效，并觀察藥物對(duì)患者血清IL-6、TNF-α水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2012-10—2014-10我院收治的阿爾茨海默病患者71例為研究對(duì)象，男32例，女39例；年齡60～86歲，平均(67.18±11.34)歲；病程6個(gè)月～5 a，平均(1.95±0.61)a。將71例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，治療組36例，男15例，女21例；年齡(68.37±10.15)歲，病程(2.17±0.82)a。對(duì)照組35例，男17例，女18例；年齡(66.83±13.44)歲，病程(1.86±0.50)a。2組性別、年齡及病程方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入組與排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合NINCDS-ADRDA(美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)傳染病及中風(fēng)研究所與阿爾茨海默病相關(guān)協(xié)會(huì))中關(guān)于AD輕、種度相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)年齡≥60歲；(3)入組時(shí)患者均采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)進(jìn)行測(cè)試，得分12～24分；(4)患者入組前其伴發(fā)病狀況保持穩(wěn)定；(5)入組患者均自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心血管、肝、腎、肺及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾??；(2)為血管性癡呆或由于各種物理、化學(xué)因素及顱內(nèi)占位性病變所引起的癡呆；(3)長(zhǎng)期吸毒、嗜酒及濫用抗精神病藥物而不能夠準(zhǔn)確評(píng)估認(rèn)知功能的患者；(4)入組前2周內(nèi)服用過(guò)促智藥物的患者，包括中藥、西藥；(5)過(guò)敏體質(zhì)患者。

1.3治療方法對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊片口服，藥物起始劑量為5 mg/d，服用4周后劑量改為10 mg/d，連續(xù)治療24周。治療組在服用鹽酸多奈哌齊基礎(chǔ)上給予mNGF肌內(nèi)注射，維持劑量為30 μg/d，連續(xù)治療24周。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效：采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)以及日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分。臨床療效評(píng)定參考文獻(xiàn)[5]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：顯效：患者治療后臨床癥狀以及體征均完全消失，MMSE評(píng)分上升5分及以上，患者能夠靈敏地回答出簡(jiǎn)單的問(wèn)題，且能夠進(jìn)行簡(jiǎn)單的生活自理；有效：患者治療后臨床癥狀以及體征有所緩解，MMSE評(píng)分上升2～4分，存在一定的意識(shí)障礙，基本能夠回答簡(jiǎn)單問(wèn)題，且生活基本能夠自理；無(wú)效：患者治療后癥狀及體征無(wú)變化，MMSE評(píng)分上升不足1分，甚至表現(xiàn)出癡傻癥狀，生活完全無(wú)法自理?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2血清IL-6、TNF-α變化：比較2組患者治療前后血清IL-6、TNF-α變化情況，血清IL-6、TNF-α水平檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)，檢測(cè)試劑盒購(gòu)于上海通蔚科技有限公司，操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4.3安全性評(píng)價(jià)：治療前后對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)體檢，包括神經(jīng)系統(tǒng)檢測(cè)、肝腎功能以及心電圖檢查，并記錄2組患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2結(jié)果

2.1臨床療效治療24周后，2組總有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組療效比較　[n(%)]

2.22組治療前后MMSE、ADL評(píng)分變化治療前2組患者M(jìn)MSE、ADL評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者M(jìn)MSE、ADL評(píng)分均較治療前顯著改善，且治療組改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2～3。

表2　2組治療前后MMSE評(píng)分變化，分)

表3　2組治療前后ADL評(píng)分變化，分)

2.32組治療前后IL-6、TNF-α變化治療前2組患者血清IL-6、TNF-α水平無(wú)顯著性差異(P<0.05)，治療后2組患者血清IL-6、TNF-α水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且治療后治療組血清IL-6、TNF-α水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4～5。

表4　2組治療前后IL-6變化情況

表5　2組治療前后TNF-α變化比較

2.4安全性分析2組治療前后肝腎功能、心電圖等相關(guān)檢查均未出現(xiàn)異常，治療組治療期間共出現(xiàn)3例惡心、嘔吐；對(duì)照組治療期間出現(xiàn)2例食欲下降，1例腹瀉，2例惡心、嘔吐；2組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

阿爾茨海默病(AD)是一種不可逆的腦部慢性退行性病變，關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制，目前尚未明確，發(fā)病率高、療效不佳且患者預(yù)后差是AD突出的臨床特點(diǎn)，患者起病后生活質(zhì)量逐漸下降，給家庭以及社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)，成為社會(huì)以及醫(yī)學(xué)方面嚴(yán)峻的問(wèn)題之一[6]。關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制有多種假說(shuō)，其中大部分學(xué)者認(rèn)為中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)在學(xué)習(xí)以及記憶等活動(dòng)當(dāng)中均起到重要的作用，因此AD的發(fā)病可能與機(jī)體內(nèi)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏有關(guān)。鹽酸多奈哌齊能夠有效抑制中樞神經(jīng)元內(nèi)乙酰膽堿的水解，進(jìn)而可增加體內(nèi)乙酰膽堿的生理活性，是臨床上運(yùn)用較為廣泛的一種治療AD藥物[7]。

神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)具有促進(jìn)外周神經(jīng)元以及中樞神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育、分化等作用的重要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)于顱腦損傷患者功能的恢復(fù)具有顯著的療效[8]，但是對(duì)于神經(jīng)生長(zhǎng)因子在AD中的應(yīng)用研究，目前相關(guān)報(bào)道較少。mNGF是從小鼠頜下腺所提取純化出的一種神經(jīng)生長(zhǎng)因子，mNGF能夠有效抑制毒性氨基酸釋放，增加膽堿能神經(jīng)元的活性以及功能，同時(shí)抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，從多途徑作用而改善患者認(rèn)知，為AD的治療帶來(lái)了新的希望[9]。本結(jié)果顯示，治療組臨床療效、MMSE及ADL改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，表明兩種藥物聯(lián)合使用，對(duì)于患者的認(rèn)知功能、生活能力等方面均有較好的臨床療效，與鹽酸多奈哌齊單獨(dú)運(yùn)用比較，兩種藥物聯(lián)合運(yùn)用能夠獲得更高的收益，表明兩種藥物從不同的作用機(jī)制方面協(xié)同互補(bǔ)，從而更加有利于AD的治療，同時(shí)兩藥聯(lián)合，患者耐受性較好、安全性高。研究顯示[10]，AD患者體內(nèi)存在強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，患者腦內(nèi)IL-6、TNF-α水平顯著升高已經(jīng)得到研究者證實(shí)，但是對(duì)于其具體的作用機(jī)制仍然有待進(jìn)一步的研究，有學(xué)者認(rèn)為[11]，腦內(nèi)高水平的IL-6可能導(dǎo)致機(jī)體顳葉、海馬、額葉皮質(zhì)以及頂葉等認(rèn)知功能相關(guān)區(qū)域出現(xiàn)明顯的神經(jīng)元退化現(xiàn)象；同時(shí)，高水平IL-6還可能導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)通路功能受損。本研究顯示，治療組和對(duì)照組治療后血清IL-6、TNF-α水平均顯著降低(P<0.05)，而治療組患者降低程度顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，表明鹽酸多奈哌齊對(duì)AD的治療可能與抑制炎性因子的表達(dá)有關(guān)，而神經(jīng)生長(zhǎng)因子與鹽酸多奈哌齊聯(lián)合運(yùn)用，對(duì)炎性因子的表達(dá)抑制作用更加明顯，減輕炎性因子對(duì)機(jī)體的破壞作用，從而延緩患者病情進(jìn)程，改善患者認(rèn)知功能，并提高患者日常生活能力。

綜上所述，神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合鹽酸多奈哌齊能夠有效改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能以及日常生活能力，用藥安全可靠，其作用可能與顯著抑制患者炎性因子的表達(dá)有關(guān)。

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(收稿2015-07-20)

The effects of nerve growth factor combined with donepezil on Alzheimer disease and on serum inflammatory factor levels

YangQingyun

ChaoyangHospitalofChanchengDistrictofFoshanCity，F(xiàn)oshan528000，China

【Abstract】Objective To investigate the effects of nerve growth factor combined with donepezil on Alzheimer's disease and on serum inflammatory factor levels. Methods Seventy-one cases with Alzheimer's disease from October 2010 to October 2012 in our hospital were randomly divided into treatment group (36 cases) and control group (35 cases). Then donepezil hydrochloride was given to patients in the control group and the treatment group received nerve growth factor on the basis of the control group for 24 weeks. The clinical efficacy and the levels of serum IL-6， TNF-α of both two groups were compared before and after treatment. Result After 24-week treatment， the total effective rate was 94.44% in treatment group and 74.29% in control group， and the difference was statistically significant (P<0.05)； Before treatment， there were no significant differences in terms of MMSE and ADL scores between the two groups， after treatment which were significantly improved in the two groups (P<0.05)， especially in the treatment group that got higher scores than the control group (P<0.05)； No significant differences were found in serum IL-6 and TNF- levels between the two groups before treatment (P>0.05)， after treatment which were significantly lower than those before treatment (P<0.05)， and serum IL-6 and TNF- levels in the treatment group were significantly lower than those in the control group (P<0.05). Conclusion Nerve growth factor combined with donepezil hydrochloride can effectively improve cognitive function and activities of daily living (ADL) in Alzheimer's disease patients with reliable safety. Its role may be related to obviously inhibit the expression of inflammatory factors.

【Key words】Nerve growth factor； Donepezil； Alzheimer's disease； Inflammatory factor

基金項(xiàng)目：佛山市醫(yī)學(xué)類(lèi)科技攻關(guān)項(xiàng)目(2014AB00360)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R743

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)09-0008-03