妊娠早、中期甲狀腺激素正常參考值范圍及變化趨勢探究

郭苑青，胡荷宇，蔡蓓珺，張　靜，王毅華△

(上海市長寧區(qū)婦幼保健院:1產(chǎn)科;2檢驗科;3中醫(yī)科　200051)

·論著·

妊娠早、中期甲狀腺激素正常參考值范圍及變化趨勢探究

郭苑青1，胡荷宇2#，蔡蓓珺1，張靜3，王毅華1△

(上海市長寧區(qū)婦幼保健院:1產(chǎn)科;2檢驗科;3中醫(yī)科200051)

摘要:目的建立上海地區(qū)妊娠早、中期甲狀腺激素正常參考值范圍,探究其變化趨勢。方法對2014年7月至2015年7月在上海長寧區(qū)婦幼保健院門診檢查的1 233例單胎孕婦和364例非妊娠健康婦女進(jìn)行研究，按照美國臨床生化研究院篩選標(biāo)準(zhǔn)選出其中993例孕婦作為建立正常參考值的“標(biāo)準(zhǔn)人群”。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測在孕8～12+6周及孕13～18周血清促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)水平，建立TSH、FT4及FT3妊娠特異性參考值范圍，研究其在妊娠期的變化趨勢。結(jié)果(1)孕8～12+6周、孕13～18周和非妊娠期TSH中位數(shù)(P2.5,P97.5)分別為：1.48(0.08,4.49)、2.25(0.54,5.20)、1.76(0.56,4.90)mU/L；FT4中位數(shù)(P2.5,P97.5)分別為：10.23(8.09,13.81)、9.52(7.86,12.07)、11.22(8.64,15.36)pmol/L；FT3中位數(shù)(P2.5,P97.5)分別為：4.28(3.64,5.53)、4.12(3.17,5.16)、4.47(3.79，5.84)pmol/L。(2) TSH在孕8～12+6周較非妊娠期降低，在孕13～18周較孕8～12+6周升高。與非妊娠期相比，F(xiàn)T4及FT3水平在孕8～12+6周及孕13～18周逐步降低。孕8～12+6周、孕13～18周和非妊娠期各組間血清TSH、FT4及FT3水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0．05)。(3)孕8～12+6周時，TSHP97.5者占71%(12/17)，于孕13～18周隨訪TSH、FT4均在正常范圍。結(jié)論妊娠期婦女甲狀腺功能發(fā)生特異性變化，不能采用非妊娠參考值范圍。2011年美國甲狀腺學(xué)會推薦的參考值并不適合于上海地區(qū)妊娠婦女。

關(guān)鍵詞:妊娠；甲狀腺功能；參考值

妊娠合并甲狀腺功能異?？蓪?dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，尤其是妊娠20周前甲狀腺功能減退可影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，導(dǎo)致子代智力水平下降。妊娠期內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生特殊改變對甲狀腺功能影響較大，如采用非孕期參考值范圍會導(dǎo)致妊娠期甲狀腺功能異常的漏診或誤診[1]。不同地區(qū)碘營養(yǎng)狀況存在差別，單一地區(qū)妊娠婦女甲狀腺激素參考值范圍并不適合于所有妊娠婦女。本研究對單胎妊娠早、中期血清甲狀腺激素水平進(jìn)行檢測分析，建立上海地區(qū)妊娠早、中期甲狀腺功能特異性參考值范圍，并了解其變化趨勢，為今后妊娠期甲狀腺疾病的臨床診治提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014年7月至2015年7月在上海長寧區(qū)婦幼保健院門診行產(chǎn)前檢查的單胎孕婦1 233例，所有孕婦均為上海戶籍或在上海居住時間超過1年，通過詢問病史及體檢，并于孕8～12+6周空腹抽取靜脈血測定甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)及甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)。依據(jù)美國臨床生化研究院(NACB)篩選標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)人群標(biāo)本量必須大于120例，排除以下情況：(1)有甲狀腺疾病病史等其他內(nèi)分泌疾病史者；(2)有甲狀腺疾病家族史者；(3)可觸及或可見甲狀腺腫者；(4)服用藥物者；(5)TPOAb或TgAb陽性者(TPOAb>9.0 U/mL或TgAb>4.00 U/mL)。共納入993例作為“標(biāo)準(zhǔn)人群”。并以同期行孕前檢查的健康非妊娠婦女作為對照人群，排除標(biāo)準(zhǔn)同上。共納入364例作為對照組。“標(biāo)準(zhǔn)人群”平均年齡(29.6±3.1)歲，平均孕次(1.7±0.7)次，對照組平均年齡(29.8±4.2)歲，平均孕次(1．5±0．4)次，兩組年齡及孕次差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?！皹?biāo)準(zhǔn)人群”993例中僅完成孕8～12+6周檢測者243例，僅完成孕13～18周檢測者41例，其余709例完成孕8～12+6周及孕13～18周2次序貫檢測。

1.2研究方法

1.2.1標(biāo)本采集孕婦于孕8～12+6周及孕13～18周分別抽取早晨空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min離心15 min，分離血清后行血清促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)檢測。對照組也抽取空腹靜脈血行TSH、FT4、FT3檢查。

1.2.2標(biāo)本檢測采用Beckman公司ACCESS 2化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套檢測試劑檢測TSH、FT4及FT3。

2結(jié)果

2.1妊娠期甲狀腺功能參考值依據(jù)NACB標(biāo)準(zhǔn)，以P2.5和P97.5為正常參考值下限和上限，孕8～12+6周、孕13～18周及非妊娠期TSH參考值分別為：0.08～4.49、0.54～5.20和0.56～4.90 mU/L；FT4參考值分別為：8.09～13.81、7.86～12.07、 8.64～15.36 pmol/L；FT3參考值分別為： 3.64～5.53、 3.17～5.16、3.79～5.84 pmol/L。TSH、FT4、FT3的中位數(shù)值、百分位數(shù)值、均值、標(biāo)準(zhǔn)差見表1。

表1　　各項指標(biāo)在不同時期TSH、FT4和FT3中位數(shù)值、百分位值、均值及標(biāo)準(zhǔn)差

表2　　孕8～12+6周甲狀腺功能異常者與孕13～18周隨訪情況

2.2妊娠期甲狀腺功能變化特點見表2、3。TSH、FT4、FT3水平在妊娠期發(fā)生顯著變化，非妊娠期、孕8～12+6周及孕13～18周之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。孕8～12+6周與非妊娠期相比，TSH及FT4的P2.5、P5.0、M、P95.0及P97.5均下降，F(xiàn)T3M、P95.0及P97.5下降，P2.5及P5.0上升。將709例完成孕8～12+6周及孕13～18周2次檢測的孕婦數(shù)據(jù)進(jìn)行配對比較，TSH在孕13～18周較孕8～12+6周升高，差值為(0.66±0.93)mU/L(P<0.05)；FT4下降，差值為(-1.18±1.84)pmol/L(P<0.05)；FT3下降，差值為(-0.55±0.83)pmol/L(P<0.05)。709例完成孕8～12+6周及孕13～18周2次檢測的孕婦中：孕8～12+6周TSHP97.5者17例，其FT4全部位于P2.5～P97.5，其中71%(12/17)于孕13～18周隨訪TSH及FT4均在正常范圍；FT4P97.5者18例，F(xiàn)T4全部位于P2.5～P97.5，回顧孕8～12+6周時其中72%(13/18)TSH及FT4均在正常范圍；FT4

表3　　孕13～18周甲狀腺功能異常者與孕8～12+6周隨訪情況

3討論

妊娠期對甲狀腺激素需求量增加，胎盤、下丘腦和垂體分泌大量激素，使妊娠婦女甲狀腺激素與非妊娠期相比發(fā)生明顯變化，其正常參考值由于檢測方法不同及各地碘營養(yǎng)狀態(tài)不同而存在差異。故建立不同地區(qū)妊娠期特異性甲狀腺激素參考值對妊娠合并甲狀腺疾病的診治非常必要。2011年美國甲狀腺學(xué)會(ATA)頒布的《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理指南》中指出各單位或各地區(qū)需要建立妊娠期特異的甲狀腺功能指標(biāo)參考值，推薦TSH早孕及中孕參考值上限分別為2.5及3.0 mU/L。本研究以在本院產(chǎn)前檢查的上海常住孕婦作為研究對象，采用Beckman公司試劑盒用化學(xué)發(fā)光法檢測，孕8～12+6周和孕13～18周TSH參考值分別為：0.08～4.49、0.54～5.20 mU/L。羅軍等[2]在上海國際婦幼保健院研究顯示，TSH孕9～13周及孕16～20周的參考值：雅培試劑為0.03～3.60及0.14～3.86 mU/L，羅氏試劑為0.05～5.17及0.21～6.00 mU/L。王春芳等[3]在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院研究顯示，采用羅氏試劑TSH在孕8～12+6周及13～19+6周參考值分別為0.03～4.17和0.19～4.94 mU/L。上述研究TSH參考值上限均高于ATA推薦的參考值，故如以ATA參考值，可能導(dǎo)致亞臨床甲狀腺功能減退的過度診斷，造成不必要的恐慌、醫(yī)療資源浪費，甚至過度治療。Reh等[4]前瞻性研究中按照TSH上限2.5 mU/L和4.5 mU/L將1 055例體外受精妊娠婦女分為兩組，結(jié)果顯示兩組妊娠率、分娩率和自然流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，薛海波等[5]分析妊娠早期婦女TSH升高程度與兒童智力發(fā)育的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，TSH≥3．93 mU/L妊娠婦女的后代智力發(fā)育指數(shù)和運動發(fā)育指數(shù)顯著降低，而2．5 mU/L

本研究對于孕8～12+6周和孕13～18周甲狀腺激素變化趨勢采用序貫研究，減少了標(biāo)本偏倚。研究結(jié)果顯示，TSH水平在孕8～12+6周較非孕期下降，隨后上升，與已有的多項研究結(jié)論一致[2-3，6-9]?？紤]為妊娠早期高水平人絨毛膜促性腺激素(HCG)對垂體分泌TSH的抑制作用。大部分研究顯示，血清FT4水平在孕期有明顯下降[8，10-11],也有研究顯示孕早期血清FT4水平較非孕期輕度升高[12-13]。本研究中，孕8～12+6周至孕13～18周FT4水平下降，且均低于非妊娠期。妊娠期由于血清甲狀腺結(jié)合球蛋白水平升高，可使總TSH增加，F(xiàn)T4下降，而甲狀腺結(jié)合球蛋白水平的升高主要發(fā)生在孕早、中期，妊娠20周時增高到峰值，與本研究孕8～12+6周至孕13～18周FT4水平逐漸下降符合。本研究結(jié)果顯示，孕13～18周FT3水平較孕8～12+6周下降，在孕8～12+6周與非妊娠期比較，F(xiàn)T3差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但其M、P95.0及P97.5較非妊娠期下降，P2.5及P5.0較非妊娠期上升。查金順等[14]研究提示，非妊娠期FT3水平與妊娠早期相當(dāng)，但明顯高于妊娠中、晚期?？挛牟诺萚15]研究提示，F(xiàn)T3在早孕期低于非妊娠期，早、中、晚孕期FT3逐漸下降。故FT3在早、中孕期可能逐漸下降，但早孕期與非妊娠期比較，變化趨勢尚不明確。

本研究709例完成孕8～12+6周及孕13～18周2次檢測的孕婦中，孕8～12+6周發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素異常者大部分可以在孕13～18周時恢復(fù)正常。尤其是TSH下降而FT4正常者在孕13～18周恢復(fù)正常，可能是早孕期受高水平HCG影響，分泌受抑制，故妊娠早期僅憑TSH小于參考值下限診斷妊娠期甲狀腺毒癥需謹(jǐn)慎，需進(jìn)一步結(jié)合FT3、FT4、TPOAb等明確診斷。本研究孕早期TSH升高且FT4正常者中有72%(13/18)在孕13～18周恢復(fù)正常，而TSH

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Study on the reference intervals and changes of thyroid hormone in first and second trimester of pregnancy

GUOYuanqing1,HUHeyu2#,CAIBeijun1,ZHANGJing3,WANGYihua1△

(1.DepartmentofObstetrics; 2.DepartmentofClinicalLaboratory; 3.DepartmentofTraditionalChinesemedicine,MaternalandChildHealthHospitalofChangningDistrict,Shanghai200051,China)

Abstract:ObjectiveTo analyze the reference value range and changes of thyroid hormone in first and second trimester of pregnancy.MethodsA total of 1 233 singleton pregnant women received antenatal care and 364 non-pregnant health women were studied and according to the screening criteria of National Academy of Clinical Biochemistry (NACB),993 pregnant women were selected as the reference.Serum thyroid stimulating hormone (TSH),free thyroxine (FT4) and free triiodothyronine (FT3) were tested by chemiluminescence immunoassay at 8-12+6and 13-18 weeks of gestation.ResultsThe median and reference intervals [M(P2.5-P97.5)] of TSH at 8-12+6,13-18 weeks of gestation and in non-pregnant women were 1.48(0.08-4.49),2.25(0.54-5.20) and 1.76(0.56-4.90)mU/L respectively.The median and reference intervals of FT4 were 10.23(8.09-13.81),9.52(7.86-12.07) and 11.22(8.64-15.36)pmol/L and which of FT3 were 4.28(3.64-5.53),4.12(3.17-5.16) and 4.47(3.79-5.84)pmol/L respectively.Compared with non-pregnant period,TSH was decreased at 8-12+6weeks while increased at 13-18 weeks.Compared with the non-pregnant period,the levels of FT4 and FT3 were decreased from 8-12+6to 13-18 weeks of gestation.There were significant differences of TSH,FT4 and FT3 between 8-12+6,13-18 weeks of gestation and non-pregnant period (P<0.05).In the group of 8-12+6weeks of gestation,the rate of women whose TSH lower than P2.5was 79%(15/19) and the thyroid function of these individuals was normal in the follow-up visit at 13-18 weeks.The rate of women whose TSH higher than P97.5was 71%(12/17) and thyroid function of these individuals was also normal in the follow-up visit at 13-18 weeks.ConclusionBecause of the specific changes of thyroid function in pregnant women,it is not suitable to use the reference intervals of non-pregnant population.The reference values recommended by the American Thyroid Association in 2011 may not be applicable to the pregnant women in the local area.

Key words:pregnancy;thyroid function;reference values

作者簡介：郭苑青，女，主治醫(yī)師,主要從事產(chǎn)前保健方面的研究。#共同第一作者?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail：1911932910@qq.com。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.11.016

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)11-1488-04

(收稿日期：2016-01-15修回日期：2016-03-25)