三維放療聯(lián)合紫杉醇脂質體化療在食管癌合并氣管食管溝淋巴結轉移患者中的療效

任冠穎，竇征岳，賈 琳，洪 丹，楊 琳(河北大學附屬醫(yī)院北院腫瘤內科二區(qū)，河北 保定 071000)

三維放療聯(lián)合紫杉醇脂質體化療在食管癌合并氣管食管溝淋巴結轉移患者中的療效

任冠穎，竇征岳，賈 琳，洪 丹，楊 琳
(河北大學附屬醫(yī)院北院腫瘤內科二區(qū)，河北 保定 071000)

目的 分析三維放療聯(lián)合紫杉醇化療對食管癌氣管食管溝淋巴結轉移患者的臨床療效。方法 選擇食管癌氣管食管溝淋巴結轉移患者58例，隨機分為三維放療+紫杉醇脂質體化療(治療組)及單純三維放療(對照組)各29例。兩組均給予三維放療，總劑量為60 Gy，常規(guī)分割治療2.0 Gy/次，5次/周，連續(xù)治療6周結束。治療組在此基礎上，每周放療前靜脈滴注紫杉醇脂質體30 mg，1次/周，連續(xù)6周。隨訪3年，比較兩組近期療效、遠期療效及不良反應發(fā)生率。結果 治療組總有效率及1～3年生存率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)。兩組主要不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P> 0.05)。結論 三維放療聯(lián)合紫杉醇化療對食管癌氣管食管溝淋巴結轉移患者療效確切。

食管癌；氣管食管溝淋巴結轉移；三維放療；化療；紫杉醇脂質體；療效

食管癌由于其致死性高，侵襲性強，根治性手術治療的復發(fā)率一直很高，復發(fā)率鱗癌可達34%～79%，腺癌的復發(fā)率則超過50%，是難治性惡性腫瘤之一[1]，而且由于食管氣管溝區(qū)血管，神經(jīng)分布密集，緊鄰氣管，手術很難對該區(qū)淋巴結清掃徹底，食管癌術后向食管氣管溝區(qū)淋巴結轉移的情況較為常見，臨床對這種局部復發(fā)的治療尚未形成統(tǒng)一的方案，而且由于對這種復發(fā)治療失敗后一般就會發(fā)生遠端轉移，預后很不樂觀，因此多采用放療化療聯(lián)合治療。我科采用三維放療(3 dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)結合紫杉醇脂質體化療對食管癌氣管食管溝淋巴結轉移患者進行治療，取得較好的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我科2010年1月至2013年1月就診的食管癌氣管食管溝淋巴結轉移患者58例，納入標準[2]：年齡18～78歲；復發(fā)時間8～16個月，經(jīng)胸CT檢查確診，病理檢查均為食管鱗狀細胞癌；術后未接受過預防性照射；卡氏評分≥60分，預期生存時間在6個月以上；均自愿簽署知情同意書；治療前檢查血常規(guī)，肝、腎功能及心電圖等各項指標均在正常范圍內。排除標準：有其他惡性腫瘤的病史；有食管穿孔和出血傾向，出現(xiàn)呼吸困難者；合并有嚴重的并發(fā)癥如嚴重肺功能的損傷、大面積的心肌梗塞等；術后常規(guī)化療(氟尿嘧啶+順鉑，PF方案)2個周期以上；經(jīng)MRI、B超、全身SPET-CT掃描有其他部位轉移者；受試患者癌癥分期屬于pT1N0M036例，pT2N0M0期22例其中原發(fā)病變部位在胸上段28例，胸中段30例；男43例，女15例；年齡35～78歲[(63.3±10.6)歲]。采用隨機數(shù)字表法分為單純三維放療組(對照組)和三維放療+紫杉醇脂質體化療(治療組)，每組各29例，其中治療組男17例，女12例，年齡35～77歲[(62.3±11.5)歲]；對照組男18例，女11例，年齡36～78歲[(62.1±10.7)歲]。兩組分期、術后輔助化療及療程、轉移復發(fā)時間、卡氏評分、性別、年齡等一般情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會審定、批準，所有入選者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方案 對照組給予3D-CRT治療：通過CT自頜角至膈頂連續(xù)掃描(描層厚3～5 mm)確定腫瘤位置及病變情況，并將掃描圖像傳輸建立三維模型，勾畫出腫瘤的體積(GTV)，照射部位參照GTV外放8～10 mm作為靶體積，采用Varian 2300C 6MV直線加速器X射線照射(美國瓦里安公司生產，型號：2300C)，一般每例選5～7個照射野，其中包括原發(fā)病灶，同側肺門區(qū)和縱膈淋巴引流區(qū)域，照射過程中，調整照射野射線的入射方向和劑量，盡量做到使95%的靶體積受到100%以上處方劑量的照射，總劑量為60 Gy，常規(guī)分割治療2.0 Gy/次，每周5次，連續(xù)治療6周為1療程。治療組每周一靜脈滴注紫杉醇脂質體(力樸素，30 mg/支，南京綠葉思科制藥有限公司，國藥準字70053203 h，批號：20100101和20120101)，劑量30 mg，靜滴持續(xù)3 h，1次/周，靜滴結束后進行與對照組相同的3D-CRT放射治療，連續(xù)6周為1療程。 療程結束后對療效及不良反應做出評價。在治療過程中，兩組患者每周檢查血常規(guī)至少1次，常規(guī)對癥/支持治療措施如放療前的抗過敏，止吐等預防措施，骨髓抑制超過3度時加用粒細胞集落刺激因子等常規(guī)處理。

1.3 觀察指標 ①近期療效[3]：兩組患者分別在治療前1周，治療6周后CT檢查腫瘤體積變化情況，對近期療效進行評價；按照WHO腫瘤治療效果判斷標準評價：根據(jù)放療結束后CT檢查結果分為完全緩解(CR)：CT掃描腫瘤完全消失，食管壁邊緣光滑，管腔未出現(xiàn)狹窄；部分緩解(PR)：腫瘤體積明顯縮小，食管腔有較明顯的狹窄；病變進展(NR)：腫瘤體積比治療前明顯增大，食管腔狹窄明顯。病變處于CR和/或PR的被判定為有效。遠期療效的判定根據(jù)隨訪結果計算兩組患者1～3年的生存率。有效率=(CR例數(shù) + PR例數(shù))/總例數(shù) ×100%。②遠期療效：隨訪至2016年1月，分析計算遠期療效。③不良反應：兩組患者治療前及治療期內每周檢查心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、骨髓象等指標，治療期間對患者放射反應如消化道、呼吸道和骨髓變化情況，以及患者皮膚的色素沉著、嘔吐、惡心、腹瀉等不良反應情況嚴密觀察記錄。放射反應按美國腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)/歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)急性放射反應與晚期放射反應評分系統(tǒng)標準評分，分為0～4度[4]。毒副反應按美國國家癌癥協(xié)會(NCI)不良反應分級標準(CTC)分級[5]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用均數(shù)±標準差表示，兩組之間比較采用t檢驗；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 經(jīng)過2個療程的治療，治療組有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.078，P< 0.05)，見表1。

表1 兩組近期療效比較

2.2 兩組遠期療效比較 治療組的1年生存率為79.1%，2年生存率為62.1%，3年生存率為31.1%，對照組的1年生存率為48.3%，2年生存率為41.2%，3年生存率為20.1%，治療組的1～3年生存率均顯著高于對照組(P< 0.05)，見圖1。

圖1 兩組遠期療效比較

2.3 兩組治療后主要不良反應發(fā)生率的比較 治療后，在兩組患者中常見的不良反應有乏力、嘔吐、惡心、腹瀉、粒細胞減少、皮膚色素沉著等，但多為輕度(I～II度)，均在可耐受的程度。放射性食管炎，放射性肺炎和骨髓抑制和胃腸道反應發(fā)生率的發(fā)生率兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，嚴重不良反應(III度)僅發(fā)生在極少數(shù)病例，經(jīng)過對癥處理后不影響繼續(xù)治療，兩組嚴重不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，見表2。

表2 兩組治療后主要不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

食管氣管溝淋巴結是食管頸段和咽喉下端淋巴引流首次經(jīng)過的淋巴結，這一解剖基礎決定了食管癌發(fā)生頸內靜脈鏈淋巴結轉移的同時多會出現(xiàn)食管氣管溝淋巴結轉移，尤其是同一側的食管氣管溝淋巴結轉移，不同大小，不同深度和原發(fā)病灶部位不同的食管癌均可發(fā)生食管氣管溝淋巴結轉移，而且往往發(fā)生食管氣管溝淋巴結轉移的患者已經(jīng)喪失了手術治療的指征，淋巴結轉移后容易侵犯喉返神經(jīng)，導致聲音嘶啞，使患者生活質量受到影響，而放療結合化療治療方案就成為臨床交常用的治療方法[6]，放化療同步應用治療惡性腫瘤的優(yōu)勢是兩者互相協(xié)同，各自作用于細胞周期的不同階段，化療促進癌細胞的氧合作用，提高腫瘤細胞對放射線的敏感性，化療藥物本身也可殺死亞臨床病灶和轉移部位的癌細胞，加強放療效果的同時延緩腫瘤復發(fā)，提高遠期生存率；放療同時也可加強化療藥物的細胞毒作用，抑制腫瘤細胞化療后因快速反應而出現(xiàn)的增殖。放化療聯(lián)合可使腫瘤治療的局部控制率顯著提高，達到更好的治療效果。張學苗等[7]報道卡培他濱同步三維適形放療治療老年食管癌根治術后局部復發(fā)有效率分別為83.87%，顯著高于單純放療組的54.84%，放化療組的1年局部控制率為70.97%，也顯著高于單純放療組的45.6%。尤傳文[8]采用奈達鉑聯(lián)合三維適形放療治療食管癌術后食管氣管溝淋巴結轉移患者，總有效率達到89.2%，奈達鉑放療聯(lián)合與順鉑相比，不僅近期療效提高，而且1、2年生存率也有進一步改善。

三維適形放療是在放療設備和診療技術進一步發(fā)展的基礎上發(fā)展出的新型放療方法，一般是在放療前通過CT掃描確定腫瘤位置并且根據(jù)CT掃描圖像重建腫瘤的三維立體結構，對腫瘤不同方向進行多個照射野輻照治療，使放療射線對腫瘤的靶向治療更為精確，三維適形放療按照腫瘤三維形狀設置射線的分布形狀，并且用適合腫瘤形狀的鉛體保護周圍組織，使病灶局部的放射劑量最大化，而將周圍正常組織受到照射的劑量控制在最小范圍內，因而對腫瘤的局部控制非常有效[9]。三維適形放療目前已經(jīng)廣泛應于臨床在食管癌保守治療，術后及食管氣管溝淋巴結轉移的治療[10]。

紫杉醇類藥物是一種細胞周期特異性藥物，屬于化療基本藥物之一，可抑制腫瘤細胞的分裂，使腫瘤細胞增殖和射線輻照損傷的修復均受到抑制[11]。紫杉醇脂質體是在利紫杉醇原型藥物基礎上的改進劑型，解決了紫杉醇溶解性的差的問題，紫杉醇脂質體水溶性更高，有更好的細胞親和力，可以通過細胞壁的融合作用被細胞內吞，使藥物直接進入細胞內發(fā)揮作用，增加了藥物分布的靶向性，同時，由于脂質體的包裹，紫杉醇脂質體有緩釋效應，使機體對其耐受力得到提高，并且在體內分布的半衰期延長，能夠在組織臟器內更長時間地保持高濃度，藥理作用更加持久有效[12]。紫杉醇還被證明有良好的輻射增敏作用，其放射增敏的機制除了與其阻滯腫瘤細胞周期有關，還發(fā)現(xiàn)紫杉醇能夠啟動腫瘤細胞凋亡相關信號傳導通路及一些蛋白修飾過程而發(fā)揮細胞毒作用，同時紫杉醇對多次照射后損傷癌細胞的修復，申增能等[13]用紫杉醇脂質體聯(lián)合三維適形放療治療局部晚期非小細胞肺癌，有效率達到72.09%，顯著高于單獨放療組。

對于食管癌發(fā)生食管氣管溝淋巴結轉移的患者的治療，放療聯(lián)合化療是臨床比較常見的治療方案，紫杉醇脂質體化療聯(lián)合三維適形放療，紫杉醇脂質體緩釋，患者機體容易耐受，紫杉醇抗癌的同時，還增加了腫瘤細胞對輻照的敏感性，三維適形放療由于技術先進，定位準確，通過多個放射野實現(xiàn)對腫瘤最大劑量的輻照，對周圍正常組織的損傷小，兩者聯(lián)合應用，取得了很好的療效，例如，吳闊[14]用紫杉醇同步三維適形放療治療氣管食管溝淋巴結轉移，聯(lián)合治療組有效率達到88%，遠期療效也顯著提高。本科用紫杉醇脂質體同步三維適形放療治療食管癌氣管食管溝淋巴結轉移，放化療聯(lián)合治療組的總有效率為82.7%，顯著高于單純放療對照組的58.1%，治療組1～3年生存率均顯著高于對照組，并且兩組的放射性食管炎，放射性肺炎、骨髓抑制和胃腸道不良反應發(fā)生率未見明顯差異。本研究表明，紫杉醇脂質體同步三維適形放療治療食管癌氣管食管溝淋巴結轉移療效好，不良反應發(fā)生率與單純放療組相當，值得臨床推廣。由于本研究觀察病例較少，觀察時間較短，有待于進一步開展多中心，大樣本、規(guī)范化的臨床研究，進行長期追蹤隨訪。

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Therapeutic effect of 3-dimensional conformal radiotherapy combined with paclitaxel liposome in the treatment of esophageal cancer patients with tracheoesophageal groove lymph node metastasis

RENGuan-ying，DOUZheng-yue，JIALing，HONGDan，YANGLing
(DepartmentofOncology，AffiliatedHospitalofHebeiUniversity，Baoding071000，China)

Objective To analyze the therapeutic effect of 3-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT) combined with paclitaxel liposome in the treatment of esophageal cancer with tracheoesophageal groove lymph node metastasis.Methods We selected 58 esophageal cancer patients with tracheoesophageal groove lymph node metastasis and randomly divide them into control group or treatment group，29 in each group.The both groups

3D-CRT with total 60 gy radiation dose：2.0 Gy once a day and 5 times a week for 6 weeks.In the treatment group，patients also received paclitaxel liposome (i.v) 30 mg once a week for 6 weeks.All the patients were followed up for 3 year.The short-term effective rate，long-term effective rate and the occurrence rate of major adverse reaction were compared between the two groups.Results The total effective rate and survival rate in the treatment group were significantly higher than those in the control group (P< 0.05).There was no obvious difference in the occurrence of major adverse reactions between the two groups (P> 0.05).Conclusion The combination of 3D-CRT with paclitaxel liposome has a good therapeutic effect for esophageal cancer with tracheoesophageal groove lymph node metastasis.

Esophageal cancer；Tracheoesophageal groove lymph node metastasis； 3D-CRT；Paclitaxel liposome； Combination treatment；Therapeutic effect evaluation

R735.1；R453

A

1672-6170(2016)05-0067-04

2016-03-16；

2016-06-03)