新生兒高膽紅素血癥對血清磷酸肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白的影響

楊文青，李 麗，蔡春紅，羅 佼，黃斐祺，余加林(.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 6007；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒治療中心，重慶 40004)

新生兒高膽紅素血癥對血清磷酸肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白的影響

楊文青1，2，李 麗1，蔡春紅1，羅 佼1，黃斐祺1，余加林2
(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒治療中心，重慶 400014)

目的 探討新生兒高膽紅素血癥是否對cTnI和CK-MB產(chǎn)生影響及其可能的原因。方法 收集我院新生兒科2015年9月至2016年3月收治的93例新生兒高膽紅素血癥患兒，根據(jù)膽紅素高低分為A、B、C三組，選擇同期住院的晚期非高膽紅素血癥新生兒22例作為對照組(D組)。采用化學(xué)發(fā)光法分別對4組患兒進(jìn)行肌鈣蛋白(cTnI)和磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)檢測，并比較4組之間的差異以及與膽紅素的相關(guān)性。結(jié)果 4組患兒之間cTnI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05) ；早期新生兒高膽紅素血癥組與晚期新生兒的CK-MB相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.009)；cTnI與日齡之間存在相關(guān)性(r=0.229，P=0.014)，CK-MB與日齡之間存在負(fù)相關(guān)性(r=-0.375，P< 0.001)，cTnI和CK-MB與TsB均不存在相關(guān)性(r=0.000，P=0.999；r=-0.002，P=0.980)。結(jié)論 新生兒高膽紅素血癥不會對血清cTnI和CK-MB產(chǎn)生明顯影響。

新生兒；高膽紅素血癥；心肌損傷；心肌標(biāo)志物

新生兒高膽紅素血癥(亦稱新生兒黃疸)是新生兒期的常見表現(xiàn)之一，據(jù)報道大約有60%的足月兒和80%的早產(chǎn)兒可在生后7 d內(nèi)出現(xiàn)黃疸[1]。膽紅素是內(nèi)源性抗氧化劑，在生理水平下即可有效清除氧自由基和脂質(zhì)過氧化物清除劑，但嚴(yán)重的新生兒高膽紅素血癥將導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)毒性損傷[2，3]，而對新生兒心肌的影響結(jié)果則存在差異。有研究認(rèn)為高膽紅素血癥導(dǎo)致心肌損傷的病理機(jī)制可能是未結(jié)合膽紅素為脂溶性，比較容易透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)干擾細(xì)胞內(nèi)的能量代謝，造成細(xì)胞膜上的各種離子泵功能障礙，從而導(dǎo)致細(xì)胞水腫甚至溶解，此時心肌細(xì)胞內(nèi)的各種酶可能被釋放入血[4]。Cruz 等[5]研究發(fā)現(xiàn)膽汁淤積性黃疸可引起心肌組織氧化應(yīng)激產(chǎn)物增加。而Bakrania 等[6]研究發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥具有改善心肌收縮功能及抵抗心肌的缺血性應(yīng)激損傷。因此，本研究擬通過檢測新生兒心肌標(biāo)志物肌鈣蛋白(cTnI)和磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)來探討新生兒高膽紅素血癥是否對新生兒心肌產(chǎn)生影響，以便對患兒進(jìn)行及時準(zhǔn)確的診斷和治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年9月至2016年3月在我院新生兒科住院明確診斷為新生兒高膽紅素血癥共93例，均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡37～42周，出生體重≥2500 g；②高膽紅素血癥診斷符合第4版《實(shí)用新生兒學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均以非結(jié)合膽紅素增高為主，黃疸主要病因?yàn)樾律鷥悍窝?、頭顱血腫、母乳性黃疸及原因不明；③無明確宮內(nèi)窘迫病史、出生前后缺氧窒息病史母親孕期否認(rèn)有弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒和單純皰疹病毒等病原體感染病史。排除早產(chǎn)、嚴(yán)重貧血、窒息缺氧、嚴(yán)重感染、肝膽疾病、先天性遺傳代謝性疾病等。93例新生兒高膽紅素血癥患兒分為A、B、C組3組，A組(n=51)：早期新生兒，總膽紅素(TsB)<342 μmol/L；B組(n=20)：早期新生兒，TsB≥342 μmol/L；C組(n=22)：晚期新生兒，TsB>221 μmol/L。同時隨機(jī)抽取22例晚期非高膽紅素血癥新生兒(D組)作為對照組。所有入選病例均獲得患兒家長的同意，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。4組患兒一般資料比較見表1。

表1 4組患兒一般資料比較

1.2 方法 所有入院新生兒均常規(guī)進(jìn)行12導(dǎo)聯(lián)同步心電圖描記心電情況，并入院時分別采集外周靜脈血進(jìn)行血清總膽紅素及心肌標(biāo)志物(CK-MB，cTnI)的檢測，標(biāo)本均合格，無溶血現(xiàn)象。cTnI和CK-MB采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測定，儀器為BECKMAN COULTER 的Access2(德國)，試劑盒為BECKMAN COULTER公司提供的Access AccuTnI+3，cTnI參考值<0.04 ng/ml，CK-MB參考值<6.3 mg/L。血清總膽紅素采用HITACHI 7080型全自動生化分析儀(日本)檢測。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄所有患兒的資料包括入院時日齡、胎齡、性別、出生時體重、CK-MB、cTnI、血清總膽紅素等和血常規(guī)、電解質(zhì)、末梢血糖等檢查結(jié)果。觀察患兒有無心動過緩或心動過速、心律失常、心音低鈍、血壓異常、毛細(xì)血管再充盈時間異常、肝脾腫大及心力衰竭等癥狀。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對多組樣本首先運(yùn)用Levene統(tǒng)計量對樣本進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，再采用one-way ANOVA test (LSD test方差齊性，Dunnett T3方差不齊)檢驗(yàn)，對日齡、TsB、cTnI、CK-MB等變量之間進(jìn)行相關(guān)性分析。P< 0.05 為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)和心電圖檢查結(jié)果 4組患兒在住院期間均無心動過緩或心動過速、心律失常、心音低鈍、血壓異常、毛細(xì)血管再充盈時間異常、肝脾腫大及心力衰竭等臨床癥狀。A組患兒有2例心電圖結(jié)果顯示輕度T波異常，B、C、D組則各有1例為T波輕度異常，4組均未見有明顯ST-T段的異常。

2.2 心肌標(biāo)志物的比較 4組新生兒的cTnI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)；CK-MB組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中A組與C組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.009)，A組與D組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004)，而A組與B組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，B組與C組及D組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別是0.127和0.083)。見表2。

表2 4組患兒cTnI和CK-MB檢測結(jié)果比較

2.3 cTnI和CK-MB與日齡的相關(guān)性分析 cTnI與日齡之間存在正相關(guān)關(guān)系(r=0.229，P=0.014)，在新生兒早期cTnI的散點(diǎn)圖較為分散，但在日齡128小時以后兩者的相關(guān)性更強(qiáng)，cTnI的分布更為集中；CK-MB與日齡之間存在負(fù)相關(guān)性(r=-0.375，P<0.001)，CK-MB在日齡152小時后分布更為集中，提示與日齡相關(guān)性更明顯。

2.4 TsB與cTnI和CK-MB的相關(guān)性 cTnI與TsB不存在相關(guān)性(r=0.000，P=0.999)；CK-MB與TsB亦不存在相關(guān)性(r=-0.002，P=0.980)。

3 討論

cTnI和CK-MB是目前比較公認(rèn)的能夠較靈敏反應(yīng)心肌損傷的指標(biāo)，其中尤以cTnI特異性最高，有研究提示心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)、CT-1、IL-18等指標(biāo)也能較靈敏的反應(yīng)心肌受損傷的情況[7，8]。CK-MB作為判斷心肌損傷的生化指標(biāo)時間較長，CK-MB絕大部分存在于心肌細(xì)胞的胞漿內(nèi)，是一種心肌特異性酶，可以反映心肌損害的指標(biāo)[9]。本研究中，A組的CK-MB與C、D組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而A組與B組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且B組與C、D組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與膽紅素水平不一致，且本研究結(jié)果顯示CK-MB與TsB無相關(guān)性，同時研究結(jié)果顯示CK-MB與日齡存在有相關(guān)性，故高膽紅素血癥不會對CK-MB產(chǎn)生影響。研究結(jié)果出現(xiàn)的早期新生兒的CK-MB較晚期新生兒高，且在早期新生兒中分布較為分散的原因分析如下：有研究顯示CK-MB并非只存在心肌細(xì)胞，同時也存在于骨骼肌中，并且有研究證實(shí)CK-MB 可以通過胎盤，CK-MB 的升高更多反映了母親分娩時的應(yīng)激以及骨骼肌受累程度[10]，會導(dǎo)致新生兒CK-MB檢測值出現(xiàn)假陽性及真性增高，因此，CK-MB并不能完全反映新生兒的心肌損傷程度。

cTnI只存在于心肌細(xì)胞，大部分以復(fù)合物形式存在于心房肌和心室肌細(xì)胞的胞質(zhì)中，只有3%的cTnI游離于心肌細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，在心肌細(xì)胞膜完整情況下，cTnI不能透過細(xì)胞膜進(jìn)入血循環(huán)，而當(dāng)心肌損傷時，cTnI就會被釋放入血，故Cummins等在1987年首次將cTnI作為急性心肌梗死診斷標(biāo)志物引入臨床，并成為心肌細(xì)胞損傷敏感性和特異性最強(qiáng)的標(biāo)志物之一[11，12]。且新生兒cTnI與CK-MB相比，不受母體因素的影響[13]，與性別及胎齡無關(guān)[14]，故cTnI更適用于新生兒心肌損傷的診斷。本研究結(jié)果顯示cTnI與日齡存在有相關(guān)性，且散點(diǎn)圖顯示在早期新生兒的分布較為分散，而在128小時以后的分布則較為集中，并且有隨著日齡的增加而趨于下降，這與大多數(shù)文獻(xiàn)報道相符[14～18]。4組患兒的cTnI均值相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而cTnI與TsB之間亦無相關(guān)性，均提示高膽紅素血癥未對新生兒cTnI產(chǎn)生影響，這與張亞京等研究的結(jié)果相同[13]。但劉新暉等研究結(jié)果則提示高膽紅素血癥可引起新生兒心肌損傷[15]，可能由以下原因?qū)е拢孩俦狙芯繕颖玖枯^少造成的一定偏差；②本研究中所采用的cTnI參考范圍在0～0.04 mg/L，而此值為成人的參考范圍，是否適用于新生兒，儀器生產(chǎn)廠家并未做特別說明，因此有必要對于不同的檢測方法應(yīng)分別測定其對新生兒的正常參考范圍；③目前尚沒有關(guān)于新生兒cTnI權(quán)威的參考標(biāo)準(zhǔn)，第4版的《實(shí)用新生兒學(xué)》所提供的cTnI的參考范圍為0.088～1.12 μg/L，來自《尼爾森實(shí)用兒科學(xué)》[19]。Baum 等[20]研究了 342 例足月健康新生兒的臍血cTnI，提出新生兒 cTnI正常上限較成人高，大于成人的2倍(正常成人上限為0.07 ng/ml)；④Almeida等[10]研究了 714 例足月健康適于胎齡兒肌鈣蛋白濃度，發(fā)現(xiàn)出生3天時cTnI達(dá)到高峰的0.058 ng/ml，生后第 10天降至0.03 ng/ml，提示早期新生兒的cTnI可能較晚期新生兒的cTnI高，這與本研究結(jié)果相似。但也有研究顯示，生后3 d的血清cTnI水平下降至接近成人水平，并處于穩(wěn)定狀態(tài)，沒有明顯年齡依從性[20]；⑤溶血或高膽紅素血癥等因素本身對cTnI測定也有一定的影響，可能產(chǎn)生假陽性結(jié)果。

本研究4組患兒的心電圖檢測結(jié)果顯示A組有2例心電圖結(jié)果顯示輕度T波異常，B、C、D組則各有1例為T波輕度異常，4組均未見有明顯ST-T段的異常。新生兒T向量變化較大，生后1-6小時可以表現(xiàn)為右胸導(dǎo)聯(lián)T波直立，左胸導(dǎo)聯(lián)T波平坦或倒置，而生后3-7天T向量又表現(xiàn)為右胸導(dǎo)聯(lián)倒置，左胸導(dǎo)聯(lián)直立。新生兒T波的振幅在第一周內(nèi)常常較低平[3]。新生兒T波的變化如此之大與新生兒出生后血流動力學(xué)迅速改變有關(guān)。因此本研究結(jié)果提示的T波輕度異常在新生兒期屬于正常現(xiàn)象，有時容易被誤認(rèn)為是新生兒心肌損傷。

綜上所述，本研究結(jié)果提示高膽紅素血癥不會對新生兒的cTnI和CK-MB產(chǎn)生明顯影響。同時作者認(rèn)為，cTnI作為心肌損傷的特異性標(biāo)志物，在不同時期新生兒的參考范圍尚不統(tǒng)一，這些均需要多中心、大樣本的臨床研究來進(jìn)一步明確。

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Effect of neonatal hyperbilirubinemia on CK-MB and cTnI

YANGWen-qing1, 2，LILi1，CAIChun-hong1，LUOJiao1，HUANGFei-qi1，YUJia-lin2
(1.DepartmentofPediatrics,SichuanProvincialAcademyofMedicalSciences；SichuanProvincialPeople'sHospital,Chengdu610072,China；2.DepartmentofNeonateCenter,Children’sHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China)

YUJia-lin

Objective To investigate whether neonatal hyperbilirubinemia has an effect on cTnI and CK-MB and its possible reasons. Methods We retrospectively analyzed the data of 93 newborn with high blood bilirubin in our hospital from September 2015 to March 2016. The newborns were divided into A, B and C groups according to severity of hyperbilirubinemia. Meanwhile, 22 late neonatal without hyperbilirubinemia from the same period in the hospital were taken as control group. Chemiluminescence was used to detect and compare CK-MB and cTnI levels among the four groups. ECG was applied to all newborns. Results There was statistically significant difference in total serum bilirubin (TsB) levels among four groups (P< 0.05). There was no statistically significant difference in cTnI among the four groups (P> 0. 05). There was statistically significant difference in CK-MB between early and late newborns. There was a significant correlation between cTnI and age (r=0.229，P= 0.014). CK-MB activity and age was negatively correlated (r=-0.375,P< 0.001). There was no significant correlation between TsB and cTnI as well as CK-MB (r=0.000，P= 0.999 and r=-0.002，P= 0.980, respectively). Conclusion Neonatal hyperbilirubinemia has no obviously effect on cTnI and CK-MB.

Newborn；Hyperbilirubinemia；Myocardial damage；Myocardial markers

重慶市衛(wèi)生計生委科研基金資助項(xiàng)目(編號：2015MSXM039)

余加林

R722.17

A

1672-6170(2016)05-0050-04

2016-05-25；

2016-08-02)