彭 成
(成都中醫(yī)藥大學(xué),四川省優(yōu)秀干部人才遞進(jìn)培養(yǎng)計(jì)劃第五期培訓(xùn)高端人才班,中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地 611137)
·名家論壇·
系統(tǒng)中藥學(xué)的現(xiàn)代研究
彭 成
(成都中醫(yī)藥大學(xué),四川省優(yōu)秀干部人才遞進(jìn)培養(yǎng)計(jì)劃第五期培訓(xùn)高端人才班,中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地 611137)
【專家介紹】彭成,成都中醫(yī)藥大學(xué)副校長(zhǎng)、博士、二級(jí)教授、博士生導(dǎo)師,國(guó)家級(jí)重點(diǎn)學(xué)科“中藥學(xué)”學(xué)科帶頭人、國(guó)家“十一五”支撐計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目首席科學(xué)家,新世紀(jì)百千萬人才工程國(guó)家級(jí)人選、國(guó)務(wù)院學(xué)位委員會(huì)中藥學(xué)科評(píng)議組成員、中華人民共和國(guó)藥典委員會(huì)委員,世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)道地藥材多維評(píng)價(jià)專業(yè)委員會(huì)理事長(zhǎng),中國(guó)中藥協(xié)會(huì)中藥材檢測(cè)與認(rèn)證專委會(huì)主任委員,全國(guó)中醫(yī)藥高等院校藥學(xué)類規(guī)劃教材編輯委員會(huì)主任委員。近年來,負(fù)責(zé)國(guó)家“973”計(jì)劃、國(guó)家科技支撐計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)際合作項(xiàng)目等國(guó)家級(jí)項(xiàng)目30余項(xiàng),負(fù)責(zé)項(xiàng)目獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、國(guó)家中醫(yī)藥科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、四川省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)5項(xiàng)、四川省教學(xué)成果一等獎(jiǎng)2項(xiàng),培養(yǎng)博士后14人、博士研究生40多人,主編國(guó)家“十二五”重點(diǎn)圖書《中華道地藥材》等專著20余部,發(fā)表論文360余篇、SCI論文120多篇,獲得國(guó)家授權(quán)專利37項(xiàng)。于2006年提出“醫(yī)藥結(jié)合、系統(tǒng)中藥、實(shí)踐創(chuàng)新”的教學(xué)理念,并對(duì)系統(tǒng)中藥學(xué)“品質(zhì)制性效用”進(jìn)行了系統(tǒng)論述。
1.1 藥材品種
藥材品種既包括自然環(huán)境下野生的藥用植物物種和藥用動(dòng)物物種,也包括人工栽培的藥用植物品種和馴化家養(yǎng)的藥用動(dòng)物品種,還包括天然藥用礦物及中藥的個(gè)藥稱謂。藥材品種從來源來看,有植物藥、動(dòng)物藥、礦物藥,其中植物藥占絕大多數(shù);從基原看,有單基原、雙基原、多基原,其中單基原為數(shù)較多,是主流。中藥藥材品種的研究,主要包括中藥品種考證、中藥品種調(diào)查、中藥品種比較、中藥品種鑒定和中藥品種與生態(tài)環(huán)境、栽培養(yǎng)殖、采收加工、物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理毒理、功效應(yīng)用等方面的內(nèi)容。目前,藥材品種研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域主要有種質(zhì)資源、新品種培育、規(guī)范化種養(yǎng)殖和道地藥材研究等,藥材品種研究的現(xiàn)代方法主要有DNA分子遺傳標(biāo)記技術(shù)、中藥化學(xué)指紋圖譜技術(shù)、組織形態(tài)三維定量分析等。如,DNA分子遺傳標(biāo)記技術(shù),不僅為從居群和分子水平上揭示中藥材道地性的生物學(xué)實(shí)質(zhì)提供了可能,而且可用于中藥材鑒定與道地性研究的有RFLP、RAPD、AFLP、測(cè)序技術(shù)、DNA barcoding技術(shù)等DNA分子遺傳標(biāo)記技術(shù),具有快速、微量、特異性強(qiáng)及不受生長(zhǎng)發(fā)育階段、供試部位、環(huán)境條件影響等特點(diǎn)[1,2]。中藥化學(xué)指紋圖譜技術(shù),已廣泛應(yīng)用于中藥藥材品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,涉及薄層掃描(TLCS)、高效液相色譜(HPLC)、氣相色譜(GC)、高效毛細(xì)管電泳(HPCE)等色譜法,紫外光譜(UV)、紅外光譜(IR)、質(zhì)譜(MS)、核磁共振(NMR)、X-射線衍射等光譜法以及各種色譜光譜聯(lián)用分析技術(shù)[3,4]。組織形態(tài)三維定量分析,全面表征中藥組織形態(tài)結(jié)構(gòu)細(xì)胞的空間位置和結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系,而且實(shí)現(xiàn)了中藥組織鑒定三維定量與數(shù)字可視化[5,6]。
1.2 炮制品種
中藥炮制品種,即中藥炮制后的各種中藥飲片,它是中藥臨床應(yīng)用的主要形式,獨(dú)具特色和優(yōu)勢(shì)。近年來,中藥炮制品種在炮制輔料、炮制技術(shù)、炮制規(guī)范、炮制原理、新型飲片等方面的研究取得了一系列的創(chuàng)新和發(fā)展。如,炮制輔料研究方面,先后建立了姜、蜜、酒、醋、鹽等國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),對(duì)麥麩、蛤粉、滑石粉、河砂、酒、醋、鹽、姜、蜂蜜、油等輔料的炮制作用進(jìn)行了研究[7]。炮制技術(shù)和炮制規(guī)范研究方面,不僅將飲片炮制老藥工的炮制經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)化,建立了科學(xué)、實(shí)用的規(guī)范化的炮制工藝模式,為中藥飲片生產(chǎn)的規(guī)范化、規(guī)模化創(chuàng)造了良好的條件[8],而且相繼修訂和增補(bǔ)了常用中藥及藏、蒙、維等特色民族醫(yī)藥的飲片炮制規(guī)范。尤其對(duì)目前飲片生產(chǎn)中 “火力”的控制仍然主要靠藥工“以手試溫”,“火候”的判斷方法主要通過眼看、鼻嗅、口嘗、手試等方法對(duì)藥材形狀、顏色、大小、斷面、氣、味、質(zhì)地等進(jìn)行多方位判斷,炒制過程中炒香、炒焦和蒸制中“黑如漆,甜如飴”,以及毒性中藥半夏、川烏、附子等飲片“口嘗微有麻舌感”等方面的客觀判斷進(jìn)行了有益探索,取得了明顯進(jìn)展[9,10]。新型飲片研究方面,主要有單味中藥濃縮顆粒(中藥配方顆粒)、中藥顆粒飲片、袋泡劑、煮散劑、超微粉等新型飲片[11]。其中,單味中藥濃縮顆粒是以中藥飲片為原料,經(jīng)提取、分離、濃縮、干燥、制粒、包裝等工藝制成的產(chǎn)品,具有不用煎煮,調(diào)劑、服用方便,清潔衛(wèi)生等優(yōu)點(diǎn),以成方顆粒為主、單味中藥濃縮顆粒為輔的顆粒制劑,是一種兼顧隨證調(diào)方和復(fù)方合煎兩個(gè)特點(diǎn)的湯劑改革嘗試。中藥顆粒飲片是在傳統(tǒng)飲片的基礎(chǔ)上,根據(jù)每種藥物發(fā)揮最大效益的原則,經(jīng)加工制成一定顆粒狀,干燥、滅菌,單味定量分裝而成的一種統(tǒng)一規(guī)格、統(tǒng)一劑量、統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的新型飲片,顆粒飲片既保持了傳統(tǒng)中藥飲片的固有優(yōu)點(diǎn),又彌補(bǔ)了不足,是目前取代傳統(tǒng)飲片的最佳新型飲片,是目前國(guó)際上競(jìng)相大力研究推廣使用的飲片新劑型。袋泡劑是將經(jīng)過炮制后的藥物研成粉末,用耐熱水浸泡、通透性較好的濾紙機(jī)械包裝成協(xié)定劑量,供配方使用;有效成分易于滲出、服用方便,但因存在含淀粉、糖類藥物容易蟲蛀變質(zhì),熟地、黃精等少數(shù)藥物不易粉碎,乳香、沒藥等樹脂類藥物細(xì)粉不易被水滲透等現(xiàn)象,不利于全面推廣應(yīng)用。當(dāng)今傳統(tǒng)中藥飲片產(chǎn)業(yè)的發(fā)展主流是不再拘泥于傳統(tǒng)中藥飲片一種劑型,飲片產(chǎn)業(yè)正在向著多劑型、方便型、科學(xué)型方向發(fā)展,發(fā)展速度越來越快,產(chǎn)品的技術(shù)含量越來越高。
1.3 中成藥品種
中成藥是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,以中藥飲片為原料,經(jīng)過藥學(xué)和臨床研究,并經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn),按規(guī)定的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制成的可直接供臨床使用的制劑,簡(jiǎn)稱成藥。中成藥是中醫(yī)臨床應(yīng)用的形式,主要研究組方原理、給藥劑型、制備工藝、質(zhì)量控制、有效性、安全性和臨床應(yīng)用。處方是中成藥研究的基礎(chǔ),中成藥處方的來源主要有經(jīng)方、驗(yàn)方、協(xié)定方和科研方。中成藥的劑型和制備方法是中成藥研究開發(fā)的核心內(nèi)容,研究結(jié)果直接關(guān)系到中成藥的安全性、有效性、穩(wěn)定性、適用性和經(jīng)濟(jì)性。中成藥劑型的選擇應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)和臨床用藥的需要,首先要考慮起效快慢、作用時(shí)間長(zhǎng)短、給藥途徑與方式、作用部位,其次還要考慮生物利用度高低、用藥劑量大小、質(zhì)量是否穩(wěn)定可控、使用是否安全方便等,再根據(jù)臨床治療和藥物性質(zhì)設(shè)計(jì)工藝,選擇工業(yè)化生產(chǎn)路線。中成藥質(zhì)量研究的關(guān)鍵在于建立適合中成藥品種自身特點(diǎn)的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)科學(xué)方法,即制定科學(xué)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中成藥的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)研究一般包括中藥材原料質(zhì)量控制和中藥制劑質(zhì)量控制兩大部分。中藥材質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的核心內(nèi)容是鑒別和含量測(cè)定,鑒別方法要求專屬、靈敏,含量測(cè)定方法要求能控制有效成分含量,且要進(jìn)行方法學(xué)考察,以確保中成藥產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。中成藥制劑的質(zhì)量控制的核心內(nèi)容為制法、理化性質(zhì)、鑒別、含量測(cè)定與穩(wěn)定性的研究。中成藥的功能應(yīng)用與作用機(jī)制研究,要從實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究?jī)蓚€(gè)方面揭示中成藥的物質(zhì)基礎(chǔ)作用原理。尤其要在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,應(yīng)用制藥新技術(shù)、新工藝、新設(shè)備和新輔料,以提高中成藥的研究水平,創(chuàng)新藥物或進(jìn)行中成藥大品種的二次開發(fā)[12]。如在急救用藥方面,已經(jīng)研發(fā)了全國(guó)中醫(yī)醫(yī)院急癥必備中成藥50多個(gè),其中參附注射液、參麥注射液、清開靈注射液、醒腦靜注射液、燈盞花素注射液、雙黃連注射液等已廣泛應(yīng)用。在重大疾病用藥方面,復(fù)方丹參滴丸、地奧心血康、心可舒膠囊等是治療冠心病心絞痛常用的有效之品,以薏苡仁油為主要成分的康萊特注射液對(duì)原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌及原發(fā)性肝癌有良好的治療效果,以蟾蜍、斑蝥、鴉膽子油、砒霜為主要原料制成的中成藥品種對(duì)腫瘤的治療有很好的療效,清開靈注射液、魚腥草注射液、板藍(lán)根沖劑、新雪顆粒、金蓮清熱顆粒、燈盞細(xì)辛注射液、復(fù)方苦參注射液和香丹注射液等中成藥防治呼吸道病毒感染有較好療效。另外,中成藥大品種的二次開發(fā),成效顯著。如復(fù)方丹參方[13]、參附方[14]、藿香正氣方[15]的二次開發(fā),是中成藥大品種二次開發(fā)成功的典范。
中藥品質(zhì)研究的核心是中藥的質(zhì)量,主要包括遺傳物質(zhì)、有效成分、毒性成分與有害物質(zhì)、全成分指紋圖譜等研究?jī)?nèi)容。中藥遺傳品質(zhì)研究,主要是研究?jī)?yōu)質(zhì)藥材的生物遺傳特性和優(yōu)勢(shì),如優(yōu)質(zhì)品種的種質(zhì)資源、遺傳多樣性、品種多樣性、遺傳分子標(biāo)記,以及遺傳物質(zhì)與優(yōu)質(zhì)藥材的生產(chǎn)、臨床療效的關(guān)系。中藥有效成分研究,是指具有一定生物活性,可以用分子式和結(jié)構(gòu)式表示,并具有一定物理常數(shù)的單體化合物。如,青蒿素是從中藥黃花蒿(Artemisaannua)中提取的一種抗瘧疾有效成分[16],柴胡皂苷A、柴胡皂苷B2、柴胡皂苷C和柴胡皂苷D是柴胡抗?jié)兊挠行С煞諿17];但至今大部分中藥的有效成分仍未得以闡明,如《中國(guó)藥典》2015年版一部收載的2598種中藥材(包括部分飲片和提取物)及其制劑中,僅60%有化學(xué)成分研究報(bào)道,約20%進(jìn)行過較系統(tǒng)成分研究,而已明確其有效成分的品種不到5%,其研究任務(wù)任重而道遠(yuǎn)。毒性成分與有害物質(zhì),分外源性的有害物質(zhì)和內(nèi)源性的毒性成分。外源性有害物質(zhì)主要來源于兩個(gè)方面,一是重金屬的污染,如砷、鉛、汞、銅和鎘等金屬元素的污染與藥用植物種植環(huán)境、土壤、水源、農(nóng)藥化肥使用、存儲(chǔ)運(yùn)輸和炮制等多個(gè)因素相關(guān),關(guān)系到中藥產(chǎn)品質(zhì)量;二是農(nóng)藥等殘留,包括殺蟲劑、殺菌劑、除草劑、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑等。其中,六六六、DDT等化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,在環(huán)境中降解緩慢,且脂溶性強(qiáng),易于在生物體內(nèi)富聚,殘留毒性大。內(nèi)源性有毒有害物質(zhì)主要是指內(nèi)源性毒性成分,如川烏、附子、草烏等中的烏頭堿、馬錢子中的士的寧和關(guān)木通、廣防己、青木香所含的馬兜鈴酸等。中藥化學(xué)成分的含量高低只是中藥品質(zhì)的化學(xué)表征,并不能完全代表中藥的毒效關(guān)系。因此,全成分指紋圖譜研究成為目前中藥品質(zhì)研究的重要手段,近年來利用高效液相色譜(HPLC)、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(GC-MS)、高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(HPLCMS)等技術(shù)方法,建立中藥指紋圖譜,進(jìn)行品質(zhì)研究,為中藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)提供了更加可靠的依據(jù)。而中藥品質(zhì)的核心還是需要落實(shí)到中藥的療效,基于遺傳物質(zhì)、化學(xué)表征、生物活性評(píng)價(jià)的品質(zhì)研究是未來的主要研究方向。
3.1 四氣
四氣是指寒、熱、溫、涼四氣,又稱為四性,主要反映藥物影響人體陰陽盛衰、寒熱病理變化的作用性質(zhì),是中藥最基本的藥性。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》序例中就有,藥“有寒熱溫涼四氣”的記載。藥物寒熱溫涼,是從藥物作用于機(jī)體所發(fā)生的反應(yīng)概括出來的,與所治疾病的寒熱性質(zhì)相對(duì)應(yīng);也就是說藥物寒熱溫涼的性質(zhì)是由用藥后機(jī)體的反應(yīng)和病癥的寒熱決定的,具體而言,能夠減輕或消除熱癥的藥物,一般為寒性或涼性;反之,能夠減輕或消除寒癥的藥物,一般屬熱性或溫性。四性之外,還有平性,指藥物性質(zhì)平和、作用較緩和,實(shí)際上仍略有微寒、微溫的差異,其性平是相對(duì)而言,仍未超出四性的范圍。現(xiàn)代對(duì)中藥四氣的研究,通常將其分為寒涼及溫?zé)醿纱箢愡M(jìn)行,主要針對(duì)中醫(yī)臨床寒熱病證的表現(xiàn)與機(jī)體各系統(tǒng)功能活動(dòng)變化的關(guān)系,研究四性與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、能量代謝等有密切關(guān)系[18]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面,多數(shù)寒涼藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈現(xiàn)抑制性作用,如金銀花、板藍(lán)根、鉤藤、羚羊角、黃芩等;多數(shù)溫?zé)崴巹t具有中樞興奮作用,例如麻黃、麝香、馬錢子等。自主神經(jīng)系統(tǒng)方面,多數(shù)寒涼藥能降低交感神經(jīng)活性、抑制腎上腺皮質(zhì)功能、升高細(xì)胞內(nèi)cGMP水平,相反多數(shù)溫?zé)崴幠芴岣呓桓猩窠?jīng)活性、增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能、升高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。內(nèi)分泌系統(tǒng)方面,主要是通過影響下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)、下丘腦-垂體-甲狀腺以及下丘腦-垂體-性腺內(nèi)分泌軸發(fā)揮作用。如,溫?zé)崴幦藚ⅰⅫS芪、白術(shù)、當(dāng)歸、鹿茸、肉蓯蓉、刺五加、何首烏等可興奮下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸,使血液中ACTH、皮質(zhì)醇含量升高;附子、肉桂、紫河車、人參、黃芪、何首烏等具有興奮下丘腦-垂體-甲狀腺軸的作用,使血液中促甲狀腺激素或T3、T4水平升高;人參、刺五加、淫羊藿、附子、肉桂、鹿茸、紫河車、補(bǔ)骨脂、冬蟲夏草、蛇床子、仙茅、巴戟天等可以興奮下丘腦-垂體-性腺內(nèi)分泌軸。能量代謝方面,不同藥性的藥物對(duì)能量代謝功能的作用與影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能、Na+-K+-ATP酶活性有關(guān),溫?zé)崴幠軌虼龠M(jìn)機(jī)體的能量代謝,而寒涼藥則表現(xiàn)為抑制機(jī)體的能量代謝。另外,還應(yīng)用化學(xué)、生物熱力學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等對(duì)四氣的物質(zhì)基礎(chǔ)、熱力學(xué)過程、系統(tǒng)生物學(xué)變化進(jìn)行了研究。
3.2 五味
五味的本義是指辛、甘、酸、苦、咸五種口嘗而直接感知的真實(shí)滋味,后來隨著用藥實(shí)踐的發(fā)展,五味成了藥物功效作用的概況。由此可知,確定味的主要依據(jù)一是藥物的滋味,二是藥物的作用?,F(xiàn)代研究表明,五味的物質(zhì)基礎(chǔ)是不同類型的化學(xué)物質(zhì),而這不同類型的化學(xué)物質(zhì)作用于機(jī)體,產(chǎn)生藥理作用,從而調(diào)節(jié)人體陰陽,扶正祛邪,消除疾病[18]。辛味藥主要含揮發(fā)油,其次為生物堿、苷類等,辛能散、能行,具有發(fā)散、行氣、行血等功效,主要與擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、發(fā)汗、解熱、抗炎、抗病原體、調(diào)整腸道平滑肌運(yùn)動(dòng)等作用相關(guān)。甘味藥多含糖類、苷類、蛋白質(zhì)、氨基酸、維生素等成分,甘能補(bǔ)、能和、能緩,具有補(bǔ)虛、和中、調(diào)和藥性、緩急止痛等功效,具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能、增強(qiáng)機(jī)體抗病能力以及緩和拘急疼痛,調(diào)和藥性等方面的作用。酸味藥多含有機(jī)酸和鞣質(zhì),酸能收、能澀,具有收斂固澀等功效,主要表現(xiàn)在抗病原微生物、收斂、止瀉、止血、消炎等方面的作用??辔端幒鞣N生物堿、苷類、揮發(fā)油、黃酮、鞣質(zhì)等,苦能泄、能燥,具有清熱、燥濕、瀉下等功效,主要有抗菌、抗炎、殺蟲、平喘止咳、致瀉、止吐等作用。咸味藥主要含碘、鈉、鈣、鉀、鎂等無機(jī)鹽成分,多為礦物類及動(dòng)物類藥材,咸能軟,能下,具有軟堅(jiān)散結(jié)和瀉下等功效,具有抗腫瘤、抗炎、抗菌、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解熱、降血脂、降血壓、降血糖、抗凝血、利尿等方面的作用。中藥五味,不一定是用以表示藥物的真實(shí)滋味,更主要是用以反映藥物作用在補(bǔ)、泄、散、斂等方面的特征性,而研究五味-化學(xué)成分-藥理作用之間的規(guī)律性,對(duì)探索中藥五味學(xué)說的現(xiàn)代內(nèi)涵,具有重要意義。
3.3 歸經(jīng)
歸經(jīng)是中藥藥性理論的重要組成部分,“歸”是指藥物的歸屬,即指藥物作用的部位,“經(jīng)”是指經(jīng)絡(luò)及其所屬臟腑;歸經(jīng)是藥物對(duì)機(jī)體治療作用及適應(yīng)范圍的歸納,是中藥對(duì)機(jī)體臟腑經(jīng)絡(luò)選擇性的作用。歸經(jīng)的現(xiàn)代研究,多從藥物的藥理作用、藥物在體內(nèi)的分布、受體結(jié)合等方面開展工作。藥理作用方面,李儀奎等對(duì)429種常用中藥按藥理活性分組,統(tǒng)計(jì)各組的歸經(jīng)頻數(shù),發(fā)現(xiàn)兩者之間存在相關(guān)性[19]。如,具有抗驚厥作用的鉤藤、天麻、全蝎、蜈蚣等22味中藥均入肝經(jīng),入肝經(jīng)率達(dá)100%,而與不具有抗驚厥作用中藥的入肝經(jīng)率僅為42.9%,有顯著差異;具有瀉下作用的大黃、芒硝、蘆薈等18味中藥入大腸經(jīng)率亦達(dá)100%,明顯高于其他411味中藥10.5%的入大腸經(jīng)率;具有止咳作用的杏仁、百部、貝母等18味藥,具祛痰作用的桔梗、前胡、遠(yuǎn)志等23味藥,具平喘作用的麻黃、地龍、款冬花等13味藥,入肺經(jīng)率分別為100%、100%和95.5%,符合“肺主呼吸”、“肺為貯痰之器”的論述;鹿茸、淫羊藿、補(bǔ)骨脂等53味壯陽中藥全部入腎經(jīng),符合中醫(yī)認(rèn)為腎主生殖的理論。藥物在體內(nèi)分布方面[20],對(duì)23種中藥的有效成分在體內(nèi)的分布與中藥歸經(jīng)之間的聯(lián)系進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)其中20種中藥歸經(jīng)所屬的臟腑與其有效成分分布最多的臟腑基本一致(61%)和大致相符(26%),符合率高達(dá)87%。如,魚腥草(歸肺經(jīng))所含魚腥草素肺組織分布多,丹參(歸心、肝經(jīng))所含隱丹參酮肝、肺分布最多;3H-川芎嗪的肝臟、膽囊攝取率最高,與川芎歸肝、膽經(jīng)相符,3H-麝香酮主要分布于心、腦、肺、腎等血液供應(yīng)充足的組織和器官,并能迅速透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),與麝香歸心經(jīng)、通關(guān)利竅、開竅醒腦的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)相符。采用同位素示蹤,高效液相色譜分析和放射自顯影等技術(shù)對(duì)32味中藥歸經(jīng)及其在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄方面進(jìn)行定性、定位和定量的動(dòng)態(tài)觀察,顯示其與相應(yīng)藥物歸經(jīng)的臟腑基本相符;由此可以得出,中藥有效成分在體內(nèi)選擇性分布是中藥歸經(jīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。受體結(jié)合研究方面[21],受體具有明確定位的特點(diǎn),與歸經(jīng)概念的特征極為相似,中藥歸經(jīng)極有可能是與其作用于某種或某幾種受體有關(guān)。以受體結(jié)合來研究歸經(jīng),可以在更深層次上揭示歸經(jīng)的機(jī)理,避免中西醫(yī)內(nèi)臟概念不一致所導(dǎo)致的確定歸經(jīng)定位難的不足。如,附子所含消旋去甲烏藥堿具有興奮心肌α、β受體的作用,去甲豬毛菜堿具有興奮β、α受體的作用,氧化甲基多巴胺為α-受體激動(dòng)劑,具有強(qiáng)心、升壓作用,與附子歸心經(jīng)相符;檳榔可作用于M膽堿能受體而引起腺體分泌增加,使消化液分泌旺盛、食欲增加, 與中醫(yī)藥理論中的檳榔歸胃、大腸經(jīng)一致。
3.4 升降浮沉
升降浮沉是藥物作用在人體內(nèi)呈現(xiàn)的一種走向和趨勢(shì),向上向外的作用稱為升浮,向下向內(nèi)的作用稱為沉降。一般來說,具有解表、透疹、祛風(fēng)濕、升陽舉陷、開竅醒神、溫陽補(bǔ)火、行氣解郁及涌吐等功效的藥物,其作用趨向主要是升??;具有清熱、瀉火、利濕、安神、止嘔、平抑肝陽、息風(fēng)止痙、止咳平喘、收斂固澀及止血等功效的藥物,其作用趨向主要是沉降。目前對(duì)中藥升降沉浮理論的實(shí)驗(yàn)研究較少,主要是結(jié)合方藥的藥理作用進(jìn)行辨析[22]。如,補(bǔ)中益氣湯可以選擇性地提高在體及離體動(dòng)物子宮平滑肌的張力,加入升麻、柴胡的制劑作用明顯;如果去掉升麻、柴胡則作用減弱且不持久,單用升麻、柴胡則無作用;說明升麻、柴胡具有升陽舉陷之功。柿蒂提取物對(duì)大鼠膈肌標(biāo)本的收縮呈現(xiàn)先增強(qiáng)后抑制的作用,并且隨濃度增高,增強(qiáng)效應(yīng)持續(xù)的時(shí)間越短,抑制效應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間越早,抑制作用越強(qiáng),體現(xiàn)了柿蒂降逆的功效。有些中藥具有升浮和沉降的雙向作用趨向,如麻黃發(fā)汗、解表具有升浮的特性,又能止咳平喘、利尿消腫而具有沉降的特性;白芍上行頭目祛風(fēng)止痛,具有升浮的特性,又能下行血海以活血通經(jīng),又具有沉降的特點(diǎn);黃芪既能補(bǔ)氣升陽、托毒生肌,具有升浮的特性,又能利水消腫、固表止汗,具有沉降的特點(diǎn)。
3.5 有毒無毒
有毒無毒是通過中藥對(duì)機(jī)體是否有毒性損害作用,而加以判別區(qū)分。絕大多數(shù)中藥沒有毒害作用,屬無毒;只有那些藥性強(qiáng)烈,對(duì)人體有毒性或副作用,安全劑量小,用之不當(dāng)或藥量超過常量,即對(duì)人體產(chǎn)生危害,甚至可致人死亡的中藥有毒性,屬有毒中藥。我國(guó)古代醫(yī)藥學(xué)家,早在公元前《國(guó)語》中就有以含烏頭的肉喂狗,以驗(yàn)其毒性記載,具有現(xiàn)代毒理實(shí)驗(yàn)的萌芽,而真正開始應(yīng)用現(xiàn)代毒理學(xué)的理論、技術(shù)和方法來研究中藥的毒性、毒作用機(jī)制及產(chǎn)生毒作用的物質(zhì)基礎(chǔ),始于上世紀(jì)20年代,國(guó)內(nèi)外學(xué)者才開始應(yīng)用現(xiàn)代毒理學(xué)方法對(duì)中藥的毒性進(jìn)行系統(tǒng)研究。其研究主要包括三方面的內(nèi)容,一是研究有毒中藥對(duì)人體可能發(fā)生危害的劑量(濃度)、接觸時(shí)間、接觸途徑等,以及危害的程度,就是研究有毒中藥的毒性結(jié)果,為安全性評(píng)價(jià)和管理法規(guī)制訂提供毒理學(xué)信息,包括有毒中藥的急性毒性、長(zhǎng)期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性等;二是研究有毒中藥經(jīng)皮膚、粘膜和各種生物膜進(jìn)入靶部位,在體內(nèi)分布,經(jīng)生物轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì),與體內(nèi)靶分子發(fā)生反應(yīng)而引起生物體危害的過程,就是研究有毒中藥對(duì)生物體毒作用的細(xì)胞、分子及生化機(jī)制;三是依據(jù)基礎(chǔ)毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)提供的資料和臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn),研究有毒中藥或有毒中藥組成的藥品,按規(guī)定使用,是否具有足夠低的危險(xiǎn)性,為臨床安全合理用藥提供依據(jù)[23]。
4.1 治療作用
中藥最主要的用途是治病,其治療作用是中藥功效的主流;凡符合用藥目的并能達(dá)到防治疾病的作用叫做治療作用。其治療作用又可分為消除疾病發(fā)生的原因、發(fā)揮治本作用的對(duì)因治療作用和改善疾病癥狀、發(fā)揮治標(biāo)作用的對(duì)癥治療作用。對(duì)因治療作用不外是祛除病邪,消除病因,恢復(fù)臟腑功能的協(xié)調(diào),糾正陰陽偏盛偏衰的病理現(xiàn)象。簡(jiǎn)言之,即祛邪、扶正、調(diào)理臟腑功能。如麻黃散寒,西瓜解暑,常山截瘧等屬祛邪去因作用;人參補(bǔ)氣,附子助陽,當(dāng)歸補(bǔ)血等屬扶正作用;而柴胡疏肝,丹參調(diào)經(jīng),杏仁止咳則屬調(diào)理臟腑功能。對(duì)癥治療作用是指中藥治療功效中能消除或緩解患者自覺痛苦癥狀或臨床體征的特殊效用,這一作用,無論是從古代醫(yī)藥文獻(xiàn)的記載、古今臨床應(yīng)用實(shí)例,還是根據(jù)現(xiàn)代藥理、藥化研究結(jié)果,均可證明其客觀存在。如麻黃平喘、生姜止嘔、延胡索止痛、三七止血皆屬“對(duì)癥”功效[24]。中藥治療作用的現(xiàn)代研究,主要是根據(jù)中藥的功能主治,首選符合中醫(yī)理論、具有中醫(yī)特色的試驗(yàn)方法及病證動(dòng)物模型,直接證實(shí)其功效作用;其次可選用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病動(dòng)物模型及實(shí)驗(yàn)方法,間接研究其功效作用。由于中藥常具有多方面的功效或通過多種方式發(fā)揮作用等特點(diǎn),應(yīng)選擇相應(yīng)的技術(shù)方法加以研究。通過研究,首先應(yīng)回答中藥是否有效,有效的范圍、作用的強(qiáng)度、起效的快慢與持續(xù)的時(shí)間;其次應(yīng)明確中藥的主要藥效作用和次要藥效作用是什么,與同類中藥比較有什么優(yōu)勢(shì)和特色;最后應(yīng)排除各種影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾因素,全面分析、綜合歸納實(shí)驗(yàn)結(jié)果,找出內(nèi)在規(guī)律,上升到中藥功效理論的高度,用以闡明中藥藥效作用的規(guī)律。
4.2 保健作用
中藥保健作用是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,對(duì)中藥預(yù)防或養(yǎng)生保健作用的概況和總結(jié)。中藥預(yù)防作用是治療作用的延伸,但與治療作用有本質(zhì)的區(qū)別。治療作用是針對(duì)疾病,而預(yù)防作用是應(yīng)用中藥治未病,是使“無病機(jī)體”保健健康。一般采用的方式是用一些中藥煙熏、洗浴、佩帶、以及內(nèi)服而發(fā)揮防病作用?!侗静菥V目》記載,蒼耳“為末水服,辟惡邪、不染疫疾”;茅香、蘭草“并煎湯浴,辟疫氣”;大蒜“立春元旦,作五辛盤食,辟溫疫”;黃連“預(yù)解胎毒”,“小兒初生,以黃連煎湯浴之,不生瘡及丹毒”。中藥養(yǎng)生作用:中藥養(yǎng)生源遠(yuǎn)流長(zhǎng),早在《神農(nóng)本草經(jīng)》就記載了大量養(yǎng)生延年的藥物。如靈芝“久食,輕身不老,延年”。中藥保健作用的現(xiàn)代研究,主要是根據(jù)受試中藥預(yù)防保健功用的特點(diǎn),選用合格實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及相關(guān)材料,在國(guó)家認(rèn)證通過的實(shí)驗(yàn)室或基地,按照國(guó)家保健作用評(píng)價(jià)程序和檢驗(yàn)方法,科學(xué)評(píng)價(jià)中藥在免疫調(diào)節(jié)、延緩衰老、增智、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育、抗疲勞、減肥、保護(hù)心血管系統(tǒng)、抗輻射、抗癌、抗突變等保健作用。如中藥免疫調(diào)節(jié)作用至少應(yīng)完成細(xì)胞免疫、體液免疫和單核-巨噬細(xì)胞功能方面的試驗(yàn);中藥延緩衰老作用應(yīng)進(jìn)行生存試驗(yàn)、過氧化脂質(zhì)含量測(cè)定和超氧化物歧化酶活性檢測(cè);中藥促智作用需選用跳臺(tái)試驗(yàn)、避暗試驗(yàn)、穿梭箱試驗(yàn)、水迷宮試驗(yàn),研究受試中藥對(duì)記憶獲得、鞏固和再現(xiàn)的作用;中藥抗疲勞作用必須進(jìn)行負(fù)重游泳試驗(yàn)和爬桿試驗(yàn);中藥減肥作用需完成受試藥物對(duì)大鼠肥胖模型的減肥試驗(yàn);中藥抗輻射作用首先應(yīng)進(jìn)行小鼠抗輻射30d存活試驗(yàn),若結(jié)果為陽性,需繼續(xù)進(jìn)行外周血象、骨髓象、染色體畸變和精子畸形檢查,以確定中藥抗輻射的保健作用[25]。
另外,隨著現(xiàn)代研究的不斷深入,中藥新的功效不斷被發(fā)現(xiàn)、被認(rèn)識(shí)和使用,如青皮、枳實(shí)升壓抗休克[26],澤瀉、山楂降血脂[27],羅布麻降血壓[28],砒霜抗癌、治療白血病等[29],有顯著療效。
5.1 中藥飲片
中藥飲片臨床應(yīng)用的現(xiàn)代研究,主要包括組方配伍、用法用量等方面的研究?jī)?nèi)容。飲片組方配伍應(yīng)用,是中醫(yī)藥治療疾病的顯著特點(diǎn),是反映中醫(yī)臨床用藥特色的關(guān)鍵。飲片組方配伍應(yīng)用主要圍繞飲片的配伍層次、配伍關(guān)系、配伍環(huán)境、配伍比例等方面進(jìn)行研究[28]。
配伍層次的研究,包括飲片配伍、組分配伍、成分配伍等三個(gè)方面。飲片配伍研究的主要內(nèi)容是藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制,不論何種配伍關(guān)系,配伍后均將產(chǎn)生物質(zhì)基礎(chǔ)和生物效能的變化,達(dá)到增效減毒的作用;飲片配伍也可以根據(jù)藥物的性質(zhì)和臨床的需求,通過不同的藥物組合、不同的配伍環(huán)境、不同的炮制品種、不同的用量比例、不同的給藥劑型、不同的煎服方法、不同的給藥途徑等,控制中藥飲片發(fā)揮療效的方向。組分配伍主要是以系統(tǒng)科學(xué)思想為指導(dǎo),以藥化、藥理、藥物信息學(xué)、計(jì)算科學(xué)和復(fù)雜性科學(xué)等多學(xué)科技術(shù)為手段,從臨床出發(fā),遵循傳統(tǒng)配伍理論與原則,強(qiáng)化主效應(yīng),減輕或避免副效應(yīng),形成針對(duì)特定病證的組效關(guān)系明確的中藥組分配伍形式。組分配伍研究主要包括組分的提取、分析、評(píng)價(jià)和作用機(jī)理研究幾方面,其核心就是藥效物質(zhì)和作用原理研究。①組分提?。焊鶕?jù)中藥的性質(zhì)與功用,采用溶劑提取、溶劑分配、超臨界萃取等技術(shù)方法,提取不同極性或不同類別的化學(xué)成分提取物,再用大規(guī)模工業(yè)色譜分離制備技術(shù),對(duì)提取物進(jìn)行純化,獲得組分。②組分分析:組分樣品是典型的復(fù)雜體系,包含種類眾多、含量變化竣異的化合物。必須采用定性、定量的分析方法,如色譜、光譜、化學(xué)指紋圖譜等技術(shù)手段,分析揭示中藥組分的物質(zhì)基礎(chǔ)。③組分評(píng)價(jià):在中醫(yī)藥功效理論指導(dǎo)下,主要選擇擬治療病證相對(duì)特異的動(dòng)物模型或指標(biāo),以整體、器官藥理水平評(píng)價(jià)樣品組分的活性,必要時(shí)結(jié)合細(xì)胞和分子藥理實(shí)驗(yàn),闡明各種組分單獨(dú)應(yīng)用和配伍后各層次效應(yīng)及分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控通路,探索活性組分,揭示組效關(guān)系,并根據(jù)不同藥物組分組合的活性綜合評(píng)價(jià)結(jié)果,尋求組分間的最佳配伍配比關(guān)系。④組分作用機(jī)理研究:得到藥效確切的中藥組分后,從臨床出發(fā),以藥化、藥理、藥物信息學(xué)、計(jì)算科學(xué)和復(fù)雜性科學(xué)等多學(xué)科技術(shù)為手段,進(jìn)一步深化研究,闡明其治療病證的藥效物質(zhì)和作用原理。成分配伍是在飲片配伍、組分配伍研究的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步揭示各組分中化學(xué)成分之間的配伍配比關(guān)系,以期較清晰地說明其與組分配伍、飲片配伍的內(nèi)在本質(zhì)聯(lián)系。如附子大黃屬典型的寒熱配伍,附子味辛甘大熱,“能行、能補(bǔ)”,大黃味苦性寒,“能泄”;附子可溫補(bǔ)心陽、腎陽、脾陽和祛寒邪,大黃可通腑瀉濁除積滯。附子大黃配伍源于東漢?張仲景《金匱要略?腹?jié)M?寒疝?宿食病脈證治第十》載大黃附子湯,方中以大黃苦寒攻下、通腑降濁,附子辛熱散寒、溫陽氣;二藥相合,寒熱并用,溫通并行,辛苦通降,相反相成,主治陽虛便秘證。為揭示附子大黃成分配伍對(duì)陽虛便秘的治療作用及其作用機(jī)制,在附子大黃飲片配伍、組分配伍治療陽虛便秘動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上,采用KM乳鼠的結(jié)腸Cajal間質(zhì)細(xì)胞(結(jié)腸ICC)模型研究附子大黃成分配伍對(duì)結(jié)腸ICC的作用機(jī)制。結(jié)果表明附子大黃飲片配伍,對(duì)陽虛便秘模型動(dòng)物的排便療效優(yōu)于單用附子或大黃,作用機(jī)制與其調(diào)節(jié)胃腸激素和腸神經(jīng)遞質(zhì)的分泌有關(guān);附子大黃組分附子總堿與大黃總蒽醌配伍,對(duì)陽虛便秘模型大鼠的作用最優(yōu),其發(fā)揮溫陽通便功效的作用機(jī)制與調(diào)控腸運(yùn)動(dòng)相關(guān)胃腸肽的分泌有關(guān),主要與調(diào)節(jié)MTL、SS、AchE的水平有關(guān);附子大黃成分烏頭堿大黃素配伍,1∶2配伍對(duì)結(jié)腸ICC具有減毒增效作用。
配伍關(guān)系的研究,主要指中藥七情配伍?,F(xiàn)代主要采用化學(xué)分離分析技術(shù)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法,研究中藥七情配伍關(guān)系中各藥效物質(zhì)(有效組分和有效成分)間增效、減毒和調(diào)節(jié)的內(nèi)在聯(lián)系。①單行:即不用其他藥物輔助,單獨(dú)應(yīng)用于臨床。如獨(dú)參湯,以一味人參補(bǔ)氣固脫,用于氣虛欲脫或陽虛欲脫者。②相須:指性能功效相類似的藥物配合應(yīng)用,增強(qiáng)其原有療效。如大黃芒硝相須為用,治療積滯便秘,尤以熱結(jié)便秘為宜?,F(xiàn)代研究表明生大黃能刺激腸道,增加蠕動(dòng)而促進(jìn)排便;芒硝的主要成份為硫酸鈉,在腸中不易吸收,易形成高滲鹽溶液,使腸道保持大量水分,容積增大,刺激腸粘膜感受器,反射性地引起腸蠕動(dòng)亢進(jìn)而致瀉。二藥伍用,瀉下之力量更強(qiáng)。③相使:指性能功效相似的藥物配合應(yīng)用,以一種藥物為主,另一種藥物為輔,輔藥能提高主藥的療效。如黃連木香配伍,治療濕熱下痢,黃連清熱燥濕止痢,木香行氣化滯止痛,相使為用?,F(xiàn)代研究表明黃連體外對(duì)痢疾桿菌有抑制作用,體內(nèi)對(duì)痢疾桿菌感染致死小鼠有保護(hù)作用;黃連木香配伍,木香能使黃連中鹽酸小檗堿的達(dá)峰時(shí)間提前、血藥濃度增加,對(duì)14種(株)能夠引起感染性腹瀉的病原菌有較強(qiáng)的抗菌活性,對(duì)在體或離體胃腸道運(yùn)動(dòng)有抑制作用,有一定的抗炎鎮(zhèn)痛作用,其治療感染性腹瀉的范圍和強(qiáng)度較優(yōu)。④相畏與相殺:是同一配伍關(guān)系的兩種提法。相畏,指一種藥物的毒性反應(yīng)或副作用,能被另一種藥物減輕或消除;相殺:指一種藥物能減輕或消除另一種藥物的毒性或副作用。如附子與甘草配伍,附子的毒性能被甘草減輕和消除,所以說附子畏甘草;甘草能減輕或消除附子的毒性或副作用,所以說甘草殺附子的毒?,F(xiàn)代毒理學(xué)研究證明,附子的毒性主要是心臟毒、神經(jīng)毒,毒性組分主要是酯性生物堿,毒性成分主要是烏頭堿。甘草能明顯降低附子的毒性,以烏頭堿計(jì),附子單煎液總生物堿含量為0.22%,附子甘草分煎后混合液為0.02%,附子甘草合煎液為0.01%;甘草皂苷、甘草黃酮、甘草多糖均能降低附子酯性生物堿的毒性,附子酯性生物堿LD50為37.69mg/kg,附子酯性生物堿與甘草皂苷、甘草黃酮、甘草多糖1∶2配伍,毒性明顯下降,LD50分別為110.58、104.78、83.59mg/kg;甘草總黃酮能延長(zhǎng)烏頭堿誘發(fā)的小鼠心律失常的潛伏期,甘草類黃酮和異甘草素能使烏頭堿誘發(fā)的動(dòng)物心律失常持續(xù)時(shí)間明顯減少;甘草酸在體內(nèi)的水解產(chǎn)物葡萄糖醛酸能與烏頭類生物堿的羥基結(jié)合,生成低毒或無毒的葡萄糖醛酸絡(luò)合物而由尿排出,從而降低附子的毒性。⑤相惡:指兩種藥物合用,一種藥物與另一藥物相互作用而致原有功效降低,甚至喪失藥效。如丁香惡郁金,因郁金能削弱丁香的行氣作用?,F(xiàn)代研究證明,丁香配伍郁金能抑制動(dòng)物胃腸的運(yùn)動(dòng),桂郁金和綠絲郁金可減弱丁香對(duì)小鼠胃排空的促進(jìn)作用,抑制嘔吐家鴿的止吐作用。⑥相反:指兩種藥物合用,能產(chǎn)生毒性反應(yīng)或副作用。如甘遂、大戟、海藻、芫花與甘草配伍,將產(chǎn)生毒副作用,屬中藥“十八反”?,F(xiàn)代毒理學(xué)研究表明甘遂、大戟、海藻、芫花與甘草配伍,LD50下降,毒性增強(qiáng);連續(xù)給藥7天,觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物各系統(tǒng)癥狀指征,檢測(cè)肝功、腎功、心肌酶譜,做心、肝、腎組織病理觀察,發(fā)現(xiàn)配伍前后,藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)均無明顯影響,但對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠循環(huán)、消化、神經(jīng)系統(tǒng)有不同程度的損害,導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心率加快,ALT升高、心肌酶譜各項(xiàng)指標(biāo)異常變化,心臟、肝臟、腎臟組織充血、出血,小灶性炎細(xì)胞浸潤(rùn),細(xì)胞組織濁腫變性及空泡樣改變;說明“十八反”藥物不宜配伍使用。但不可一概而論,情況非常復(fù)雜。如附子與貝母配伍,也屬“十八反”配伍?,F(xiàn)代研究,附子與貝母合煎,沒有新的化學(xué)成分的產(chǎn)生,但附子毒性成分烏頭堿的溶出明顯增多,烏頭堿在血中的保留時(shí)間明顯延長(zhǎng),毒性增加,附子強(qiáng)心作用減弱;烏頭堿與貝母總堿配伍,明顯延長(zhǎng)室性心動(dòng)過速和室顫時(shí)間,增加烏頭堿的心臟毒性,降低去甲烏藥堿提高心肌收縮力的作用;附子能劑量依賴性地增加LM2細(xì)胞凋亡率,浙貝母也有增加LM2細(xì)胞凋亡的作用,附子與浙貝母1∶1配伍,能使LM2細(xì)胞凋亡率顯著降低,表明兩藥合用對(duì)LM2腫瘤的抑制作用減弱。但附子與浙貝母單1∶2配伍,對(duì)小鼠Lewis肺癌具抑瘤作用。
配伍環(huán)境的研究,主要包括配伍外環(huán)境和配伍內(nèi)環(huán)境的研究。外環(huán)境是指中藥配伍前影響藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制的因素總和,包括中藥的品種、產(chǎn)地、炮制、制劑等影響配伍的因素。內(nèi)環(huán)境是指配伍后影響藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制的因素總和,包括配伍的不同形式、不同條件、不同的配伍過程發(fā)生的物理、化學(xué)和生物效應(yīng)的總和。如附子與甘草配伍,附子為單基源植物,不同產(chǎn)地毒性差異較大,毒性物質(zhì)主要為雙酯性生物堿,炮制后雙酯性生物堿含量明顯降低,久煎有利于雙酯型生物堿水解,水解產(chǎn)物為苯甲酸,煎煮超過6小時(shí)后,雙酯型生物堿基本全部水解,毒性基本消失;配伍甘草,酸性環(huán)境改變了毒性成分氮原子的正電效應(yīng)和空間結(jié)構(gòu),有利于雙酯型生物堿水解成單酯型生物堿;甘草皂苷具有對(duì)抗附子酯性生物堿的心臟毒性效應(yīng),和甘草酸銨通過酸性基團(tuán)結(jié)合成鹽,改變生物堿的存在形式,發(fā)揮協(xié)同抑制作用,達(dá)到降低雙酯型生物堿毒性的目的。又如附子大黃配伍,附子總生物堿含量呈升高趨勢(shì),酯性生物堿的含量呈降低趨勢(shì),大黃主要成分含量影響較?。唤?jīng)人工胃液和人工腸液孵化后,總生物堿含量顯著升高,雙酯型生物堿含量降低;人工腸液對(duì)新烏頭堿和次烏頭堿的穩(wěn)定性強(qiáng)于烏頭堿,人工胃液對(duì)大黃主要成分的穩(wěn)定性強(qiáng)于人工腸液。
配伍比例的研究。中藥劑量比例不同,藥物配伍后發(fā)生藥效、藥性的變化不同,臨床適應(yīng)證就不同。如黃連與吳茱萸配伍,是典型的寒熱配伍,配伍劑量比例不同,主治功效差異很大。黃連與吳茱萸6∶1配伍為左金丸,黃連與吳茱萸1∶6配伍為反左金丸。左金丸主治肝火犯胃之脅肋脹痛,嘔吐吞酸,嘈雜噯氣,口苦咽干,舌紅,脈弦數(shù)。反左金顛倒二藥的用量比例,則藥性偏溫?zé)幔R床常用于脘痞嘈雜泛酸,又嘔吐清水,畏寒,舌苔白滑,偏于胃寒甚者?,F(xiàn)代研究表明,左金丸與反左金在相同模型上體現(xiàn)了不同的證治藥效,左金丸能明顯防治大鼠的熱型(包括胃熱Ⅰ°和胃熱Ⅱ°模型)急性胃粘膜損傷,符合左金丸的臨床證治;但在胃寒模型中,由于證治不符,藥效越來越差。反左金在胃熱模型中幾乎無效;但在胃寒模型中(包括胃寒Ⅰ°、胃寒Ⅱ°和胃寒Ⅲ°模型)則體現(xiàn)出顯著的保護(hù)作用,且隨著三個(gè)模型寒性程度的增強(qiáng),其防治胃粘膜損傷的作用也隨之增強(qiáng);在胃寒Ⅱ°模型中病理檢測(cè)反左金的療效明顯優(yōu)于左金丸;而在胃寒Ⅲ°模型上,這種差距體現(xiàn)的更明顯,反左金防治胃粘膜損傷的療效從損傷指數(shù)和病理檢測(cè)上都明顯地優(yōu)于左金丸,左金丸的作用較差。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明單味黃連或吳茱萸的藥效不如二者配伍使用好。
用法用量。用量是指為了達(dá)到一定治療目的,中藥飲片所應(yīng)用的劑量,一般指日服藥量,中藥飲片的用量與藥物自身性質(zhì),臨床需要、患者情況以及地域、季節(jié)等因素有關(guān),不能一概而論。湯劑一般為一日一劑,每劑分二次或三次服用;病情急重者,可每隔2-4h左右服藥一次,晝夜不停,使藥力持續(xù),利于頓挫病勢(shì);發(fā)汗藥、瀉下藥,因藥力較強(qiáng),服藥應(yīng)中病即止,一般以得汗、得下為度,不必盡劑,以免汗、下太過,損傷正氣;嘔吐病人服藥宜小量頻服。劑量的現(xiàn)代研究主要應(yīng)注意量效關(guān)系、時(shí)效關(guān)系。用法主要包括給藥途徑、服藥方法等方面的內(nèi)容。給藥途徑,主要包括胃腸道給藥和不經(jīng)胃腸道給藥兩類。不經(jīng)胃腸道給藥包括注射給藥、呼吸道給藥、皮膚給藥、黏膜給藥等。服藥方法是根據(jù)病情需要和藥物特性,選擇適當(dāng)?shù)姆帟r(shí)間,也是合理用藥的要求,包括晨起空服,飯前服,飯后服,睡前服,發(fā)作前服,熱藥涼服,涼藥熱服等方式。
另外,中藥飲片臨床應(yīng)用時(shí),還要注意證候禁忌、配伍禁忌、妊娠禁忌,飲食宜忌和兒童、孕婦、老人的用藥特點(diǎn),密切關(guān)注藥物在吸收、分布、代謝、排泄過程中的差異。
5.2 中成藥
中成藥是中醫(yī)藥的重要組成部分,其應(yīng)用具有悠久的歷史。我國(guó)現(xiàn)存最早的醫(yī)學(xué)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》,載方13首,其中就有9種成藥,包括丸、散、膏、丹、藥酒等劑型。醫(yī)圣張仲景《傷寒雜病論》收載成藥60余種,其中劑型有丸劑、散劑、膏劑,以及栓劑、洗劑、灌腸劑等。宋代政府高度重視中成藥的研究、收集、制作和使用,尤其是北宋政府官辦藥局“惠民和劑局”,專司制藥和售藥,并編寫了《太平惠民和劑局方》,該書是我國(guó)歷史上第一部由國(guó)家刊行的中成藥藥典,收方788首,對(duì)后世影響極大;如納氣平喘黑錫丹、開創(chuàng)化學(xué)制劑的先例;又如清心開竅的至寶丹,疏肝解郁的逍遙散,解表化濕的霍香正氣散等,至今沿用。尤其新中國(guó)成立以后,中成藥的研發(fā)和應(yīng)用得到很大發(fā)展。目前,中成藥品種上萬種,中成藥劑型達(dá)50余種,其中常用的中成藥劑型有固體劑型、半固體劑型、液體劑型、氣體劑型等。固體劑型主要有散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、滴丸劑、片劑、浸膏劑、栓劑、丹劑等,以及錠劑、貼膏劑、茶劑、膜劑、海綿劑、糕劑、熨劑、條劑、釘劑、線劑、曲劑、灸劑、煙劑等。半固體劑型主要有煎膏劑、流浸膏劑、軟膏劑、凝膠劑等劑型。液體劑型主要有合劑(含口服液)、酒劑(亦稱藥酒)、酊劑、糖漿劑等,以及注射劑、乳劑、露劑、搽劑、洗劑、油劑等。氣體劑型主要有氣霧劑、噴霧劑;氣體劑型可用于呼吸道吸入、皮膚、黏膜和腔道給藥。
中成藥的研究主要包括創(chuàng)新藥物研發(fā)和中成藥大品種二次開發(fā)[29]。中成藥的創(chuàng)新研究包括創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)、處方組成原理、成藥制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性控制、藥理毒理研究、臨床試驗(yàn)等方面的內(nèi)容。中成藥大品種二次開發(fā),主要包括質(zhì)量提升,有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性再評(píng)價(jià)等方面的內(nèi)容。概言之,主要包括三方面的研究?jī)?nèi)容:①處方組成與制藥方法研究。處方是中成藥研究的基礎(chǔ),中成藥處方主要來源于經(jīng)方、驗(yàn)方、醫(yī)院制劑和科研協(xié)定方,其組成應(yīng)遵循三方面的原則,一是理法方藥一致性原則,二是君臣佐使的配伍原則,三是突出臨床應(yīng)用的原則。制藥方法的研究是中成藥研究開發(fā)的核心內(nèi)容,研究結(jié)果直接關(guān)系到中成藥的安全性、有效性、穩(wěn)定性、適用性和經(jīng)濟(jì)性。應(yīng)根據(jù)臨床的需要、藥物的性質(zhì)和工業(yè)化的程度選擇適宜的劑型、設(shè)計(jì)制備工藝及工業(yè)化生產(chǎn)。②成藥的功能主治與作用機(jī)制研究。中成藥的功效和主治病證的確定,要求全面、準(zhǔn)確,突出主要作用和臨床定位。研究中應(yīng)以藥效學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究和客觀標(biāo)準(zhǔn)化的臨床研究為主,同時(shí)多學(xué)科結(jié)合,從而闡明其發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制,指導(dǎo)臨床安全合理應(yīng)用。③成藥的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)方法研究。中成藥的質(zhì)量好壞直接影響其療效發(fā)揮,建立適合中成藥品種自身特點(diǎn)的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)方法至關(guān)重要。中成藥的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)研究一般包括中藥材原料質(zhì)量控制和中藥制劑質(zhì)量控制兩大部分,部分中成藥以中藥提取物、有效部位或有效成分為中間體原料的,還要進(jìn)行中間體原料的質(zhì)量控制研究。
中成藥的合理應(yīng)用主要包括依法用藥、辨證用藥、安全用藥幾方面。①依法用藥:首先應(yīng)按照中華人民共和國(guó)《藥品管理法》的要求,依法合理應(yīng)用中成藥;其次,應(yīng)按照國(guó)家基本藥物制度和醫(yī)療工傷保險(xiǎn)藥物目錄,做好合理用藥;再者,按照處方藥與非處方藥分類管理,合理用藥;最后,根據(jù)《藥品管理法》和《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》的相關(guān)規(guī)定,合理使用醫(yī)療機(jī)構(gòu)的中藥制劑,滿足人民群眾的需求。②辨證用藥:辯證使用中成藥,主要是根據(jù)患者的臨床表現(xiàn),辯析確立疾病的證候?qū)傩?,進(jìn)而立法、處方、用藥,即“法隨證立,方從法出”;但在應(yīng)用過程中應(yīng)注意,同一疾病由于發(fā)病的時(shí)間、地區(qū)以及患者體質(zhì)的不同,或是處于不同的發(fā)展階段,可以見到不同的證;不同的疾病在發(fā)展過程中,可以出現(xiàn)相同的證,因而中成藥在應(yīng)用時(shí),可采用“同病異治”或“異病同治”的方法。中醫(yī)臨床實(shí)踐中,常碰到一些疾病,病因病機(jī)單一,證候?qū)傩詤^(qū)分度不強(qiáng),可直接按照西醫(yī)的病名、病理狀態(tài)和理化檢查結(jié)果來使用中成藥,即辨病論治;如高脂血癥,屬中醫(yī)“痰濁”、“瘀血”的范疇,可選用血脂康膠囊、絞膠藍(lán)總苷膠囊等中成藥。臨床實(shí)踐中,常將中醫(yī)的辯證與西醫(yī)的辯病結(jié)合起來,辯證辨病結(jié)合使用中成藥;如冠心病心絞痛是西醫(yī)病名,中醫(yī)辨證屬胸痹氣滯氣瘀、瘀血阻絡(luò)、寒凝心脈、心氣不足、氣陰兩虛等證候類型,分別選用速效救心丸、復(fù)方丹參滴丸等治氣滯血瘀證,選用地奧心血康、血塞通顆粒等治瘀血阻絡(luò)證,選用冠心蘇合滴丸、寬胸氣霧劑等治寒凝心脈證,選用通心絡(luò)膠囊、補(bǔ)心口服液等治心氣不足證,選用黃芪生脈飲、滋心劑型,已成為中醫(yī)藥臨床治療危重病癥的獨(dú)特武器。但由于歷史原因,一些早期的注射劑品種審批不嚴(yán)格,安全試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)不夠完善,以及由于中藥材原料品種混亂、成分復(fù)雜、制劑工藝不規(guī)范、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善、聯(lián)合用藥不合理、給藥途徑不恰當(dāng),以及患者體質(zhì)等因素,造成中藥注射劑頻頻出現(xiàn)不良反應(yīng),甚至出現(xiàn)死亡病例。因此,中藥注射劑的使用,一要辨證用藥,嚴(yán)格按照藥品說明書的功能主治使用,禁止超范圍用藥;二要嚴(yán)格按照藥品說明書推薦劑量、調(diào)配要求、給藥速度、療程使用藥品;三要根據(jù)適應(yīng)證,合理選擇給藥途徑;四是中藥注射劑亦單獨(dú)使用,謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥,如確需聯(lián)合使用其他藥品時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問題;五是對(duì)老人、兒童、肝腎功能異常患者等特殊人群應(yīng)慎重使用,加強(qiáng)監(jiān)測(cè);六要加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù),用藥前要認(rèn)真檢查藥物,用藥過程中應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng),發(fā)現(xiàn)異常,立即停藥,采用積極救治措施,救治患者。
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(責(zé)任編輯:蔣淼)
國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃(2010BAE00406),國(guó)家“973”計(jì)劃(2012CB723502)
成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地,611137