阿瑞吡坦關(guān)鍵手性中間體精餾提取工藝研究

黃　金，杜沫蔥，王　普

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

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阿瑞吡坦關(guān)鍵手性中間體精餾提取工藝研究

黃金，杜沫蔥，王普

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

摘要：阿瑞吡坦是目前臨床治療癌癥化療時(shí)的鎮(zhèn)吐藥之一，(R)-3,5-雙三氟甲基苯乙醇((R)-BTPE)是合成其關(guān)鍵手性中間體，由3,5-雙三氟甲基苯乙酮(BTAP)經(jīng)生物不對稱催化方法合成.由于合成工藝中存在BTAP無法完全轉(zhuǎn)化為(R)-BTPE的現(xiàn)象，致使(R)-BTPE產(chǎn)品中有BTAP殘留，導(dǎo)致(R)-BTPE純度和回收率無法同時(shí)符合工藝要求.首先基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用Aspen Plus 對精餾過程進(jìn)行數(shù)值模擬，結(jié)果發(fā)現(xiàn)底物的實(shí)際測定數(shù)據(jù)與模擬數(shù)據(jù)偏差小于3.5%，產(chǎn)物的實(shí)際測定數(shù)據(jù)與模擬數(shù)據(jù)偏差小于8.5%，數(shù)據(jù)吻合較好，證明Aspen Plus適用于該物料體系的分離.利用Aspen Plus靈敏度分析工具，分析理論回流比、塔板數(shù)、進(jìn)料位置以及料液的采出與進(jìn)料摩爾比等，確定最優(yōu)設(shè)計(jì)參數(shù)，最終得到BTAP理論收率為99.4%，純度99.6%和理論收率為98.1%，純度97.6%的(R)-BTPE，為今后的工業(yè)化生產(chǎn)提供可靠的理論依據(jù).

關(guān)鍵詞：精餾；Aspen Plus；3,5-雙三氟甲基苯乙酮；(R)-3,5-雙三氟甲基苯乙醇

阿瑞吡坦(Aprepitant，商品名 Emend?)是德國默克研發(fā)的一種具有全新機(jī)制的化療止吐藥物-神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體阻斷劑[1]，可有效緩解化療藥物所致的嘔吐與惡心[2]. (R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇((R)-BTPE)是合成阿瑞吡坦的重要手性中間體，由3,5-雙三氟甲基苯乙酮(BTAP)經(jīng)不對稱還原合成，文獻(xiàn)中多采用化學(xué)法[3]和生物法[4-5]制備.但均存在產(chǎn)物中有底物殘留的現(xiàn)象，而在制藥產(chǎn)品的成本構(gòu)成中，分離、純化和濃縮部分占相當(dāng)高的比例.

采用精餾法對阿瑞吡坦藥物中間體中的酮醇體系BTAP和 (R)-BTPE進(jìn)行分離，并用Aspen Plus 軟件[6]進(jìn)行模擬.章鋒等[7]采用萃取精餾法分離苯乙酮和α-苯乙醇，最終塔頂中苯乙酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)99.8%，塔釜中苯乙酮與α-苯乙醇質(zhì)量比0.017；孔鵬等[8]采用變壓精餾法分離甲醇和丙酮，甲醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%，丙酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.7%；馮惠生等[9]采用精餾法分離哌啶醇和哌啶酮，哌啶醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.9%，理論計(jì)算與實(shí)際相對誤差在2%以內(nèi). KUMAR等[10]在分離甲基異丁基酮和叔丁醇的研究中，采用 Aspen Plus 軟件NRTL模式進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，實(shí)驗(yàn)與模擬的平均均方根偏差0.34%.目前精餾實(shí)驗(yàn)與模擬相結(jié)合的方式大多應(yīng)用于化工領(lǐng)域[11-12]，鮮有采用精餾法分離純化手性化合物(R)-BTPE和BTAP.采用此方法分離BTAP和(R)-BTPE，一方面將制備得到的(R)-BTPE與未完全反應(yīng)的底物BTAP進(jìn)行分離，得到高純度關(guān)鍵手性中間體(R)-BTPE，以此達(dá)到提升產(chǎn)品質(zhì)量的要求；另一方面回收未完全反應(yīng)的底物BTAP進(jìn)行再利用，達(dá)到降低生產(chǎn)成本的目的.

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)材料

本實(shí)驗(yàn)原料組成如表1所示.因外消旋體BTPE與(R) -BTPE等沸點(diǎn)，物化性質(zhì)基本一致，因此實(shí)驗(yàn)中選用(R,S)-BTPE代替(R)-BTPE.

表1　原料組成和沸點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)裝置如圖1所示，本實(shí)驗(yàn)裝置采用帶真空保溫層的填料塔，塔體為內(nèi)徑25 mm玻璃管，內(nèi)裝1.75 mm × 1.75 mm三角螺旋填料，填料高度285 mm，經(jīng)實(shí)驗(yàn)測定理論塔板數(shù)為5 塊(含再沸器)，塔釜為500 mL三口燒瓶，采用恒溫電熱套，通過控溫電偶進(jìn)行恒溫調(diào)節(jié)，塔頂采用電磁性回流比控制器，冷凝器分為內(nèi)部蛇形冷凝管和外部冷凝套管，塔頂塔釜均設(shè)溫度計(jì)，塔頂設(shè)取樣口.

1—數(shù)顯加熱套；2—500 mL三口燒瓶；3—控溫電偶；4—填料塔身；5—蛇形冷凝管；6—具磁鐵精餾頭；7—回流比控制器；8—三通閥；9—收集瓶；10—冷凝水入口；11—冷凝水出口圖1　實(shí)驗(yàn)裝置圖Fig. 1　Experimental apparatus figure

1.2實(shí)驗(yàn)流程

1) 向容積為500 mL三口燒瓶中加料250 mL，適量沸石，開始加熱，開啟冷凝水.

2) 待塔頂出現(xiàn)回流每隔5 min記錄塔頂溫度，連續(xù)3次塔頂溫度不變說明塔內(nèi)氣液平衡.

3) 待全回流穩(wěn)定后，開啟回流比控制器，以一定回流比采出樣品.待樣品收集到100 mL后停止采出，氣相檢測樣品純度，停止加熱.

4) 待塔釜冷卻至室溫后關(guān)閉冷凝水，氣相檢測塔釜成分，記錄塔釜剩余料液體積.

1.3檢測方法

采用氣相色譜法檢測樣品純度[13].氣相色譜條件：日本島津GC-2014氣相色譜儀，色譜柱為VarianCP-Chirasil-Dex手性毛細(xì)管氣相色譜柱(25 m×0.25 mm×0.25 μm, DF=0.25).載氣為氮?dú)?，流量?.0 mL/min；色譜柱溫度80～150 ℃；升溫速度：8 ℃/min；檢測器和進(jìn)樣口溫度均為250 ℃，檢測器為FID；進(jìn)樣量為1 μL，分流比為15︰1，十二烷為內(nèi)標(biāo)物.

2結(jié)果與討論

2.1精餾提取工藝試驗(yàn)

通過實(shí)驗(yàn)研究回流比和塔板數(shù)對該體系分離效果的影響.由圖2可知：當(dāng)回流比為5，塔板為5 塊時(shí)，塔頂?shù)孜锛兌冗_(dá)到94.1%，塔釜產(chǎn)物純度可達(dá)55.1%.

圖2　回流比和塔板數(shù)對BTAP/BTPE純度和回收率的影響Fig.2　The influence of reflux ratio / stage on BTAP/BTPE purity and recovery rate

2.2精餾實(shí)驗(yàn)結(jié)果與模擬結(jié)果對比

圖3　實(shí)驗(yàn)結(jié)果與模擬結(jié)果的對比圖Fig.3　The comparison between experimental results and results of simulation

以圖2為對照，采用Aspen Plus 軟件模擬實(shí)驗(yàn)操作工況，設(shè)定模擬模型為RadFrac，物性模型NRTL，進(jìn)料量100 kmol/h，進(jìn)料溫度196 ℃，進(jìn)料壓強(qiáng)1.013×105Pa，進(jìn)料輕重組分摩爾比4︰1，塔板數(shù)5 塊，進(jìn)料位置第4 塊，采出與進(jìn)料摩爾比0.8︰1，冷凝器為全凝式，再沸器為釜式，全塔壓強(qiáng)為1.013×105Pa，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與模擬結(jié)果如圖3所示.由圖3可知：實(shí)際與模擬數(shù)據(jù)偏差總體小于8.5%，模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合較好，證明Aspen Plus模擬對該體系精餾分離的可行性.

2.3工業(yè)模擬部分

2.3.1精餾塔嚴(yán)格核算

嚴(yán)格核算：采用RadFrac模塊.操作壓力1.013×105Pa，泡點(diǎn)進(jìn)料，物性方法選擇NRTL，塔板數(shù)18塊，進(jìn)料板第9塊，冷凝器為全凝器，回流比3，采出與進(jìn)料摩爾比0.794，計(jì)算結(jié)果可進(jìn)一步優(yōu)化.計(jì)算結(jié)果見表2.

表2　RadFrac嚴(yán)格核算結(jié)果

2.3.2靈敏度的分析

利用Aspen Plus靈敏度分析工具，分別就回流比、塔板數(shù)和進(jìn)料位置、采出與進(jìn)料摩爾比等對塔頂BTAP純度及回收率進(jìn)行靈敏度分析，變化曲線圖如圖4～6所示.

回流比優(yōu)化如圖4所示，隨著回流比的不斷增大，底物產(chǎn)物純度及回收率呈先上升，后平穩(wěn)的趨勢.同時(shí)，回流比越大，熱負(fù)荷成本越高，故結(jié)合工藝要求和經(jīng)濟(jì)效益，選擇最優(yōu)的回流比為3.5，此時(shí)底物純度99.7%，回收率99.1%，產(chǎn)物純度98.2%，回收率97%.

塔板數(shù)和進(jìn)料位置優(yōu)化如圖5所示，考慮建造成本和熱負(fù)荷的關(guān)系選擇最佳塔板數(shù)為18 塊，進(jìn)料位置為第7塊塔板數(shù)，此時(shí)塔頂?shù)孜锛兌葹?9.3%，回收率為99.38%，熱負(fù)荷為3.095 5 GCal/h，塔釜產(chǎn)物純度97.65%，回收率98.1%，熱負(fù)荷為3.156 GCal/h .

圖4　回流比的優(yōu)化Fig.4　Optimization of reflux ratio

料液的采出與進(jìn)料摩爾比優(yōu)化如圖6所示，底物純度隨采出與進(jìn)料摩爾比的增大呈平穩(wěn)后下降趨勢，回收率隨采出與進(jìn)料摩爾比的增大呈先上升后平穩(wěn)的趨勢；塔釜產(chǎn)物純度隨采出與進(jìn)料摩爾比的增大呈先上升后平穩(wěn)的趨勢，回收率隨采出與進(jìn)料摩爾比的增大呈先穩(wěn)定后下降的趨勢，故當(dāng)采出與進(jìn)料摩爾比為0.8時(shí)，底物純度99.7%，回收率99.1%，產(chǎn)物純度98.2%，回收率97%.

圖5　塔板數(shù)和進(jìn)料位置的優(yōu)化Fig.5　Optimization of stage and feed location

圖6　采出與進(jìn)料摩爾比的優(yōu)化Fig.6　Optimization of D/F

因此，確定了最優(yōu)的設(shè)計(jì)參數(shù)和優(yōu)化后的分離效果對比，如表3，4所示.最優(yōu)設(shè)計(jì)參數(shù)為回流比3.5，理論塔板數(shù)18 塊，進(jìn)料位置第7塊，采出與進(jìn)料摩爾比0.8；優(yōu)化后BTAP回收率提高0.6%，(R)-BTPE純度和回收率分別提高2.3%和0.2%，再沸器熱負(fù)荷降低0.1%，冷凝器熱負(fù)荷降低0.8%.

表3　操作參數(shù)優(yōu)化結(jié)果

表4　優(yōu)化后分離效果對比

3結(jié)論

采用普通精餾實(shí)驗(yàn)與模擬相結(jié)合的方式對阿瑞吡坦的關(guān)鍵手性中間體(R)-BTPE進(jìn)行純化.首先以BTAP和BTPE的混合物為原料，通過普通精餾實(shí)驗(yàn)得到純度94.1%，收率58.8%的BTAP和純度55.1%，收率93.8%的BTPE，然后采用Aspen Plus 軟件對實(shí)驗(yàn)工況進(jìn)行模擬，模擬結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合較好，表明Aspen Plus 軟件模擬對該物料體系是可行的.利用Aspen Plus 軟件對BTAP和(R)-BTPE體系進(jìn)行工業(yè)化的連續(xù)精餾模擬，并利用其靈敏度分析工具，對物料的回流比、塔板數(shù)、進(jìn)料位置以及料液的采出與進(jìn)料摩爾比等進(jìn)行分析，得到最優(yōu)條件：確定了最優(yōu)的設(shè)計(jì)參數(shù)，即回流比3.5，理論塔板數(shù)為18 塊，進(jìn)料位置第7塊，采出與進(jìn)料摩爾比0.8，最終得到高純度、高回收率的純度99.6%，收率99.4%的BTAP和純度97.6%，收率98.1%的(R)-BTPE，為今后的規(guī)?；a(chǎn)提供可靠的理論依據(jù).

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(責(zé)任編輯：陳石平)

Separation of antiemetic drug’s key chiral intermediate using distillation

HUANG Jin, DU Mocong, WANG Pu

(College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Abstract:Aprepitant is used to heal the vomit caused by chemotherapy inclinical, and the R-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethanol ((R)-BTPE) is a key chiral intermediate for Aprepitant, which could be synthesized by asymmetric biocatalysis. The phenomenon that BTAP can not be completely converted to (R)-BTPE, is leading to BTAP residue in products. Thus the purity and yield of (R)-BTPE can not meet the process requirements simultaneously. In this study, we used Aspen Plus to simulate the data firstly, which is based on the experimental data. The substrate deviation between experiment and simulation data was found to be less than 3.5%, and the product deviation was found to be less than 8.5%. The simulation results were in good agreement with the experimental results, demonstrating that Aspen Plus software is feasible to simulate the separation process. To determine the optimal parameters, sensitivity analysis tools to analyze the theoretical plate number, reflux ratio, feed location and the recovery ratio of feed liquid were conducted. The maximum artificial simulation results of distillation separation were as follows: purity of 99.6%, recovery of 99.4% for BTAP; purity of 97.6%, yield of 98.1% for (R)-BTPE, which provides a reliable theoretical clue for future industrial production.

Keywords:distillation; Aspen Plus; 3,5-bis(trifluoromethyl) acetophenone; (R)-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethanol

收稿日期：2015-09-21

基金項(xiàng)目：浙江省公益性技術(shù)應(yīng)用研究計(jì)劃項(xiàng)目(2014C33274)

作者簡介：黃金(1979—)，男，安徽利辛人，副教授，博士，研究方向?yàn)樯锎呋?，E-mail：huangjin979@zjut.edu.cn.

中圖分類號(hào)：TQ463+.4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1006-4303(2016)02-0164-05