血管緊張素(1-7)對(duì)氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用機(jī)制

杜寧輝，楊志明，楊慧宇

山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)學(xué)院(太原 030001)

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血管緊張素(1-7)對(duì)氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用機(jī)制

杜寧輝，楊志明，楊慧宇

山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)學(xué)院(太原 030001)

摘要：目的觀察血管緊張素(1-7)[Ang(1-7)]對(duì)氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(SVAREC)血凝素樣氧化型低密度脂蛋白受體1(LOX-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)表達(dá)水平的影響，探討其可能作用機(jī)制。方法將大鼠隨機(jī)分為ox-LDL組和ox-LDL+Ang(1-7)組。實(shí)驗(yàn)通過(guò)Cell Counting Kit-8(簡(jiǎn)稱CCK-8)檢測(cè)細(xì)胞增殖情況。通過(guò)熒光實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)LOX-1、VCAM-1、ICAM-1mRNA的表達(dá)水平。結(jié)果ox-LDL可以抑制SVAREC細(xì)胞的增殖，并呈劑量依賴性，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ox-LDL+Ang(1-7)組可以使SVAREC細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率降低，并呈劑量依賴性，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨著ox-LDL濃度的升高，LOX-1、ICAM-1及VCAM-1 mRNA表達(dá)量上升，并呈劑量依賴性，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，加入Ang(1-7)，隨著Ang(1-7)的濃度升高，LOX-1、ICAM-1及VCAM-1mRNA表達(dá)量下降。結(jié)論ox-LDL可以損傷SVAREC細(xì)胞，并使LOX-1、ICAM-1及VCAM-1mRNA表達(dá)量上升，Ang(1-7)抑制ox-LDL的上述反應(yīng)，并且可能通過(guò)LOX-1、ICAM-1及VCAM-1mRNA發(fā)揮作用。

關(guān)鍵詞：血管緊張素 (1-7)；氧化低密度脂蛋白；氧化低密度脂蛋白受體1；主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞；血管細(xì)胞黏附分子-1；細(xì)胞間黏附分子-1

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是許多心血管疾病的病理基礎(chǔ)，目前公認(rèn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和功能障礙是AS發(fā)生和發(fā)展的始動(dòng)因素和中心環(huán)節(jié)之一。血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1(lectin like oxidized low-density lipoprotein receptor 1，LOX-1)是近年發(fā)現(xiàn)的新型氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)特異受體，是內(nèi)皮細(xì)胞攝取和代謝ox-LDL的主要受體，其介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取ox-LDL并引起內(nèi)皮損傷及功能改變[1-2]。血管緊張素(1-7)[Ang(1-7)]具有降血壓，保護(hù)心肌細(xì)胞等作用[3]。細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)又稱 CD54，是目前已知的最廣泛的細(xì)胞間黏附分子，正常情況下它呈現(xiàn)低表達(dá)狀態(tài)，某些炎癥刺激后其表達(dá)明顯增加。ICAM-1廣泛分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、各類(lèi)上皮細(xì)胞、激活的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和纖維母細(xì)胞等表面，不但參與炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)新生血管生成、免疫反應(yīng)，而且與動(dòng)脈粥樣硬化的形成等有關(guān)[4]。血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)是免疫球蛋白超基因家族，主要由血管內(nèi)皮組胞表達(dá)，在高血脂刺激AS形成過(guò)程中，能促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，使單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮[5]。本實(shí)驗(yàn)觀察Ang(1-7)對(duì)ox-LDL誘導(dǎo)大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(SVAREC)LOX-1、ICAM-1、VCAM-1的表達(dá)水平的影響，探討其可能作用機(jī)制。

1材料與方法

1.1材料與試劑大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞SVAREC(上海滬震生物科技公司)；Ang(1-7)、ox-LDL購(gòu)自美國(guó)Sigma公司；胎牛血清購(gòu)自杭州四季青生物有限公司；DMEM培養(yǎng)液為美國(guó)Gibco公司產(chǎn)品；CCK-8為美國(guó)Sigma公司產(chǎn)品；TrizolRNA提取試劑、反轉(zhuǎn)錄試劑盒、FastStart Universal SYBR Green Mastel(ROX)試劑盒均為羅氏公司產(chǎn)品；引物由上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司合成；酶標(biāo)儀為美國(guó)Becton Dickinson公司產(chǎn)品。

1.2大鼠內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)大鼠內(nèi)皮細(xì)胞SVAREC懸浮于含20%胎牛血清(FBS)、100 U/mL青霉素、100 U/mL鏈霉素的DMEM培養(yǎng)基中，置于體積分?jǐn)?shù)5% CO2培養(yǎng)箱中37 ℃保存，用0.25%胰蛋白酶進(jìn)行消化、傳代。取2代～3代細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)，給予干預(yù)措施時(shí)培養(yǎng)液改為含3%胎牛血清的DMEM。

1.3實(shí)驗(yàn)分組① ox-LDL組，分為空白對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組(ox-LDL濃度分別為10 mg/L、20 mg/L、50 mg/L、100 mg/L)；②ox-LDL+Ang(1-7)組，分為對(duì)照組(ox-LDL終濃度為100 mg/L)及實(shí)驗(yàn)組[(Ang(1-7)濃度分別為10-9mol/L～10-6mol/L)]。

1.4CCK-8法檢測(cè)大鼠細(xì)胞增殖情況收集2代～3代SVAREC細(xì)胞處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞消化、重懸、計(jì)數(shù)，以5×104/mL密度每孔100 μL，接種細(xì)胞至96孔板。對(duì)照孔加入不含藥物的新鮮培養(yǎng)液100 μL，給藥組每孔加入不同濃度的含藥培養(yǎng)液100 μL，設(shè)5個(gè)復(fù)孔，于37 ℃、5% CO2培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)24 h，每孔加入CCK-8試劑10 μL，于CO2培養(yǎng)箱中孵育1 h后，用酶標(biāo)儀于450 nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度值，采用雙波長(zhǎng)進(jìn)行測(cè)定吸光度值(A值)。按照公式計(jì)算細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率，上述實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次后取平均值，用SPSS17.0軟件計(jì)算。 細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率=(1-實(shí)驗(yàn)組的平均A值/陰性對(duì)照組的平均A值)×100%

1.5實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)LOX-1、ICAM-1、VCAM-1 mRNA收集經(jīng)ox-LDL組、ox-LDL+Ang(1-7)組處理24 h的細(xì)胞，用TRIzol試劑提取總RNA，采用紫外可見(jiàn)光分光光度計(jì)測(cè)定260 nm/280 nm OD值，測(cè)定RNA純度。以O(shè)l-igo dT為引物，按照逆轉(zhuǎn)錄試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，得到對(duì)應(yīng)的cDNA，置于-20 ℃保存?zhèn)溆谩Ｒ詂DNA為模板LOX-1、ICAM-1、

VCAM-1引物進(jìn)行擴(kuò)增，用GAPDH做內(nèi)參照。LOX-1上游引物5′-ACCACCAGAATCTGAATCTCCAA-3′，下游引物5′-TTGCGGACAAGGAGCTGAAC-3′，擴(kuò)增片段長(zhǎng)度為68 bp；ICAM-1上游引物5′-AAACGGGAGATGAATGGT-3′，下游引物5′-TCTGGCGGTAATAGGTGTA-3′，擴(kuò)增片段長(zhǎng)度為184bp；VCAM-1上游引物5′-CCCTTGACCGGCTGGAGATT-3′，下游引物5′-CTGGGGGCAACATTGACATAAAGTG-3′，擴(kuò)增片段長(zhǎng)度為241 bp；GAPDH上游引物5-′CTCTGCTCCTCCTGTTCGAC-3′，下游引物5′-TAAAAAGCAGCCCTGGTGAC-3′，擴(kuò)增片段長(zhǎng)度為151 bp。反應(yīng)條件設(shè)定：94 ℃預(yù)變性10 min；然后94 ℃15 s，60 ℃ 60 s，45個(gè)循環(huán)結(jié)束。溶解程序：95 ℃15 s，60 ℃60 s，95 ℃15 s，然后RT-PCR SYBR Green檢測(cè)。處理組均設(shè)3個(gè)復(fù)管，取其CT值的均值。CT值代表反應(yīng)管內(nèi)熒光信號(hào)達(dá)到預(yù)設(shè)域值時(shí)所經(jīng)歷的循環(huán)數(shù)，2-△△CT代表初始cDNA的相對(duì)量。

2結(jié)果

2.1CCK-8法檢測(cè)大鼠細(xì)胞增殖情況不同濃度ox-LDL(10 mg/L、20 mg/L、50 mg/L、100 mg/L)作用于SVAREC細(xì)胞24 h后，SVAREC細(xì)胞隨著ox-LDL濃度升高，細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率升高，呈劑量依賴性，在相同時(shí)間下，與對(duì)照組比較，不同濃度的ox-LDL組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1、圖1。ox-LDL在終濃度為100 mg/L基礎(chǔ)上，分別加入不同濃度的Ang(1-7)(10-9mol/L～10-6mol/L)作用細(xì)胞24 h后，隨著Ang(1-7)濃度升高，細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率升高，呈劑量依賴性，不同濃度的ox-LDL組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。詳見(jiàn)表2、圖2。

表1　不同濃度ox-LDL作用細(xì)胞24 h細(xì)胞增殖情況(±s)

圖1　不同濃度ox-LDL作用細(xì)胞24 h細(xì)胞增殖情況

組別劑量生長(zhǎng)抑制率(%)對(duì)照組oxLDL(100mg/L)28.30±0.73實(shí)驗(yàn)組oxLDL+Ang(17)(10-9mol/L)22.55±0.821)oxLDL+Ang(17)(10-8mol/L)18.29±0.691)oxLDL+Ang(17)(10-7mol/L)13.23±0.601)oxLDL+Ang(17)(10-6mol/L)9.47±1.011) 與對(duì)照組比較,1)P<0.05。

注：1.ox-LDL；2.ox-LDL+Ang(1-7)(10-9mol/L)；3.ox-LDL+Ang(1-7)(10-8mol/L)；4.ox-LDL+Ang(1-7)(10-7mol/L)；5.ox-LDL+Ang(1-7)(10-6mol/L)

圖2不同濃度Ang(1-7)作用細(xì)胞24 h細(xì)胞增殖情況

2.2實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)LOX-1、ICAM-1、VCAM-1 mRNA SVAREC細(xì)胞經(jīng)ox-LDL組(10 mg/L、20 mg/L、50 mg/L、100 mg/L)和ox-LDL(100 mg/L)+Ang(1-7)(10-9mol/L～10-6mol/L)組處理24 h后，用Real-time PCR檢測(cè)基因LOX-1、ICAM-1、VCAM-1mRNA的表達(dá)水平。溶解曲線分析結(jié)果顯示LOX-1、ICAM-1、VCAM-1mRNA引物均可以擴(kuò)增出單一的產(chǎn)物，且未出現(xiàn)其他明顯異常的波形，波形銳利，提示特異性較好(見(jiàn)圖3～圖5)。ox-LDL組處理SVAREC細(xì)胞24 h后，LOX-1、ICAM-1及VCAM-1

mRNA表達(dá)量上升，與同時(shí)間對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表3)。ox-LDL(100 mg/L)+Ang(1-7)(10-9mol/L～10-6mol/L)組處理24 h后，Ang(1-7)抑制ox-LDL的上述反應(yīng)，LOX-1、ICAM-1及VCAM-1mRNA表達(dá)量下降(見(jiàn)表4)。

圖3　 LOX-1溶解曲線

圖4　ICAM-1溶解曲線

圖5　VCAM-1溶解曲線

表3　 ox-LDL組作用SVAREC細(xì)胞24 h基因表達(dá)水平(±s)

表4　ox-LDL(100 mg/L)+Ang(1-7)組處理SVAREC細(xì)胞24 h基因表達(dá)量(±s)

3討論

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，但目前公認(rèn)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和功能障礙是AS發(fā)生的始動(dòng)因素和中心環(huán)節(jié)。血管內(nèi)皮受多種因素的影響，尤其是氧化低密度脂蛋白、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、同型半胱氨酸等。近年來(lái)，愈來(lái)愈多的研究提示ox-LDL誘發(fā)的內(nèi)皮功能障礙加速AS的形成，增加了心肌缺血再灌注損傷和急性心肌梗死，成為目前心血管疾病領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

LOX-1是主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的ox-LDL特異受體。在氧化應(yīng)激的作用下，形成了比LDL具有更高細(xì)胞毒性的ox-LDL，與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體LOX-1特異性結(jié)合后，經(jīng)過(guò)內(nèi)吞作用而損傷細(xì)胞，導(dǎo)致其內(nèi)皮功能失調(diào)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)生成一氧化氮合酶(NOS)減少，分泌的NO量減少，血管收縮，血小板和白細(xì)胞在內(nèi)膜損傷處黏附、聚集和啟動(dòng)，VSMC增殖和內(nèi)膜異常增生。VEC受損后，脆性增加，滲透性和黏附性增強(qiáng)，大量LDL進(jìn)入內(nèi)膜下沉積，經(jīng)氧化形成ox-LDL，導(dǎo)致惡性循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞與ox-LDL一起培養(yǎng)24 h后，內(nèi)皮細(xì)胞參與構(gòu)成細(xì)胞骨架微絲的破壞、斷裂，這一作用導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大，通透性增加，有利于脂粒分子穿過(guò)內(nèi)皮層進(jìn)入內(nèi)皮下，這也是導(dǎo)致AS形成機(jī)制之一。ox-LDL可通過(guò)降低內(nèi)皮合成和釋放NO使AS中內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)凋亡敏感。LOX-1的激活與內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的凋亡均有關(guān)系，此過(guò)程是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和急性冠脈綜合征發(fā)生的重要機(jī)制之一[6]。已有研究認(rèn)為，ox-LDL與VEC間的是通過(guò)受體介導(dǎo)的。日本學(xué)者Swamura等1997年首先于牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了LOX-1，它主要表達(dá)在及血管豐富組織的ox-LDL特異受體。在生理?xiàng)l件下LOX-1可以結(jié)合或吞噬已凋亡的細(xì)胞或者細(xì)菌等，發(fā)揮清道夫受體的功能；而在病理?xiàng)l件下，促炎因子、氧化應(yīng)激、NO缺乏、流體剪切應(yīng)力等多種刺激都可以誘導(dǎo)LOX-1介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)ox-LDL的吞納、降解及損傷作用[7]。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)的過(guò)度激活在心血管病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有著十分重要的作用。目前研究發(fā)現(xiàn)Ang(1-7)具有擴(kuò)張血管、降低血壓作用，抗血管再狹窄作用、抑制平滑肌細(xì)胞增殖，抗心肌肥厚、抑制心肌細(xì)胞肥大的作用，減輕心肌再灌流損傷和改善心肌梗死后心室重構(gòu)，抗增殖以及利鈉、利尿，調(diào)節(jié)水、鹽及電解質(zhì)平衡等作用。Loot等[8]對(duì)心力衰竭大鼠持續(xù)注射Ang(1-7)后發(fā)現(xiàn)，8周后就可以改善主動(dòng)脈內(nèi)皮功能，明顯增加了冠狀動(dòng)脈血流量改善心臟功能。目前大量的循證醫(yī)學(xué)證明，ACEI具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能和心肌功能的作用，已經(jīng)成為了治療心血管病的重要手段，它的作用可能是通過(guò)Ang(1-7)來(lái)實(shí)現(xiàn)，提示Ang(1-7)具有心肌和血管內(nèi)皮的保護(hù)作用[9-10]。

本研究采用CCK-8和實(shí)時(shí)定量RT-PCR法從細(xì)胞和基因水平，觀察Ang(1-7)對(duì)ox-LDL誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞LOX-1mRNA表達(dá)的影響。研究結(jié)果顯示隨著ox-LDL濃度的升高，ox-LDL可以呈劑量依賴性抑制SVAREC細(xì)胞的增殖，LOX-1、ICAM-1及VCAM-1mRNA表達(dá)量上升，并呈劑量依賴性，給予不同濃度的Ang(1-7)干預(yù)后，隨著Ang(1-7)的濃度升高，LOX-1、ICAM-1及VCAM-1mRNA表達(dá)量下降。本實(shí)驗(yàn)從細(xì)胞和基因水平分別證實(shí)，Ang(1-7)可抑制內(nèi)皮細(xì)胞LOX-1的表達(dá)，從而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞可能起到保護(hù)作用。

本研究結(jié)果表明Ang(1-7)可抑制ox-LDL，從而顯示出其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞可能具有保護(hù)作用，然而具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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(本文編輯薛妮)

Mechanisms of Angiotensin(1-7) on Aortic Endothelial Cell Injury Induced by Oxidized Low Density Lipoprotein in Rats

Du Ninghui，Yang Zhiming，Yang Huiyu

The Second Affiliated Clinical College，ShanXi Medical University，Taiyuan 030001，Shanxi，China

Abstract：Objective To investigate the effects of angiotensin (1-7) [Ang (1-7)] on expression levels of lectin like oxidized low-density lipoprotein receptor 1 (LOX-1)， intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1) and vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1) in SV40-transformed aortic rat endothelial cells (SVAREC) induced by oxidized low density lipoprotein(ox-LDL)， and to explore its possible mechanism.MethodsCultured endothelial cells of rats were randomly divided into ox-LDL group and the ox-LDL+Ang-(1-7) group.The cell proliferation was detected by experimental Cell Counting Kit (CCK 8).The expression levels of LOX-1， ICAM-1， VCAM-1 mRNA were detected by fluorescent quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) method.ResultsOx-LDL could inhibit SVAREC cell proliferation in a dose-dependent manner， and there was statistically significant compared with the control group (P<0.05).Compared with control group，SVAREC cell growth inhibition rate was reduced in Ox-LDL+Ang(1-7) group.With the increase of ox-LDL concentration， LOX-1， ICAM-1 and VCAM-1 mRNA expression increased， and in a dose-dependent manner， and there was statistically significant compared with the control group(P<0.05).With the increase of Ang(1-7)， LOX-1， ICAM-1 and VCAM-1 mRNA expression decreased in Ox-LDL+Ang(1-7) group.ConclusionSVAREC ox-LDL can damage cells and LOX-1， ICAM-1 and increased VCAM-1mRNA expression and Ang(1-7) inhibition of ox-LDL of the reaction， and through the LOX-1， ICAM-1 and VCAM-1mRNA play a role.

Key words：angiotensin-(1-7)；oxidized low density lipoprotein； lectin like oxidized low-density lipoprotein receptor 1； SV40-transformed aortic rat endothelial cells； vascular cell adhesion molecule-1； intercellular adhesion molecule-1

通訊作者：楊志明，E-mail： duyu56@126.com

中圖分類(lèi)號(hào)：R543.5R256.2.

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．011

文章編號(hào)：1672-1349(2016)08-0833-05

Corresponding Author：Yang Zhiming

(收稿日期：2015-09-12)