進展性缺血性腦卒中危險因素的臨床研究

趙　陽，鄭輯英

山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院(太原 030001)，E-mail：836264988@qq.com

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進展性缺血性腦卒中危險因素的臨床研究

趙陽，鄭輯英

山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院(太原 030001)，E-mail：836264988@qq.com

摘要：目的分析引起缺血性腦卒中發(fā)生進展的危險因素。方法選擇2013年12月—2014年12月在山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經內科住院的缺血性腦卒中病人123例，其中進展性腦卒中34例，作為進展組；非進展腦卒中病人89例，作為非進展組。回顧性分析兩組病人的既往史(糖尿病病史、高血壓病病史、冠心病病史、腦卒中病史)和個人史(吸煙史、飲酒史)，生化指標(空腹血糖、D-二聚體、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油、同型半胱氨酸、超敏C-反應蛋白、血尿酸)，頸動脈不穩(wěn)定斑塊等16個因素。對各相關因素進行單因素的χ2檢驗，對有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量進行Logistic回歸分析。結果進展組和非進展組之間的16個因素進行χ2檢驗，其中有統(tǒng)計學意義的因素有7個，分別是糖尿病病史、腦卒中病史、空腹血糖、D-二聚體、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、頸動脈不穩(wěn)定斑塊。以缺血性腦卒中是否發(fā)生進展為因變量，把上述有統(tǒng)計學意義的單因素作為自變量進行多因素的Logistic回歸分析，經回歸分析得出：空腹血糖、糖尿病病史、低密度脂蛋白膽固醇、頸部不穩(wěn)定斑塊、同型半胱氨酸有統(tǒng)計學意義，而D-二聚體、腦卒中病史無統(tǒng)計學意義。結論空腹血糖、糖尿病病史、低密度脂蛋白膽固醇升高、頸部不穩(wěn)定斑塊、同型半胱氨酸是引起缺血性腦卒中發(fā)生進展的主要危險因素。

關鍵詞：進展性缺血性腦卒中；非進展性缺血性腦卒中；影響因素；χ2檢驗；Logistic回歸分析

本課題回顧性研究以既往史(糖尿病、高血壓病、冠心病、腦卒中病)和個人史(吸煙、飲酒)，生化指標(空腹血糖、血尿酸、D-二聚體、低密度脂蛋白膽固醇、超敏C-反應蛋白、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油、同型半胱氨酸)，頸動脈不穩(wěn)定斑塊等16個因素作為觀察指標，首先對上述的各相關因素進行單因素的χ2檢驗，把上述有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，找出引起缺血性腦卒中發(fā)生進展的危險因素，并分析它們所起的作用。

1資料與方法

1.1臨床資料

1.1.1病例選擇選擇2013年12月—2014年12月在山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經內科住院的缺血性腦卒中病人123例，其中進展性腦卒中病人的34例(男22例，女12例)，作為進展組，年齡50歲～88歲(69.62歲±10.32歲)；非進展腦卒中病人89例(男51例，女38例)，作為非進展組，年齡48歲～90歲(67.86歲±10.83歲)。

1.1.2診斷標準缺血性腦卒中病人在發(fā)病6 h至1周內神經功能缺損癥狀進行性加重或雖經臨床積極治療病情仍進行性惡化。神經功能進行性加重的評分標準：①歐洲進展性卒中研究組(EPSS European Progressing Stroke Group)制定的標準，斯堪的納維亞卒中量表(Scandinavian Stroke Scale，SSS)：評分在意識水平變化、上下肢運動變化、眼球運動變化中，出現(xiàn)一項>2分的加重和(或)言語功能變化>3分的加重或死亡[3]；②美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)，比基線水平增加2分或以上[4]。

1.1.3納入及排除標準納入標準：①符合2010年中國急性缺血性腦卒中診治指南中的診斷標準[5]；②經頭顱核磁(MRI+WDI+MRA)檢查證實；③本研究對進展性腦卒中的診斷采用EPSS制定標準，入院后一周每天對病人進行SSS評分，符合標準的病人分為進展組、不符合標準的為非進展組。排除標準：①入院時患有嚴重感染；②嚴重的心、肝、脾、肺、腎等重要臟器功能障礙性疾??；③腦出血病人；④發(fā)病超過24 h才就醫(yī)者或病史不祥者；⑤合并嚴重的意識障礙或腦梗死繼發(fā)腦滲血者；⑥有明顯的出血傾向或患有易出血的疾病者，如消化道潰瘍或血液系統(tǒng)疾病等；⑦明確為心源性栓塞者；⑧合并嚴重的精神疾病或癡呆；⑨合并有嚴重的全身消耗性疾病者，如腫瘤、艾滋病等。

1.2研究方法

1.2.1研究設計回顧性分析進展組和非進展組的相關危險因素

1.2.2危險因素的調查對所有入選病人的既往史和個人史以問卷的方式詳細調查，如與病人無法有效的溝通，則采取與直系親屬協(xié)助咨詢。調查項目：既往史(糖尿病病史、高血壓病病史、冠心病病史、腦卒中病史)和個人史(吸煙史和飲酒史)。危險因素的定義：既往病史均為就診于二級甲等醫(yī)院及以上醫(yī)院進行明確診斷的疾病。個人史：①吸煙史：每天吸煙≥5支，持續(xù)時間≥1年或已戒煙≤3個月。②飲酒史：每周飲酒量≥250 mL，持續(xù)時間≥1年或已戒酒≤3個月。

1.2.3標本采集及處理

1.2.3.1生化化驗所有入選病例均于入院后的次日早晨空腹采集血液，病人取坐位，抽取肘靜脈血，所有化驗均由我院檢驗科統(tǒng)一抽取及化驗，各項指標的正常值范圍均采用國內常用標準。

1.2.3.2頸動脈斑塊的檢測所有病人均于入院后的48 h內在我院超聲科行雙側頸動脈彩色多普勒超聲檢查，根據(jù)斑塊所產生的回聲反射可判斷斑塊的性質。根據(jù)超聲的檢測結果回報，將斑塊的類型分為兩種：①穩(wěn)定斑塊：表面平整、內膜完好、強回聲斑塊；②不穩(wěn)定斑塊：表面坑洼不平、內膜不平整、混合回聲、低回聲或無回聲斑塊。測得兩組病人有頸動脈不穩(wěn)定斑塊者為陽性，無頸動脈不穩(wěn)定斑塊者為陰性。

1.2.4治療方案所有病人均參照中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[5]給予相應診治。入院后給予的口服藥物：阿司匹林(德國拜耳公司生產)100 mg，每日1次。立普妥(美國輝瑞公司生產)20 mg，每晚1次。靜脈輸液治療：長春西汀注射液(河南潤鴻制藥有限公司生產)30 mg加入250 mL生理鹽水注射液，每日1次；奧拉西坦注射液(廣東世信藥業(yè)有限公司生產)4 g加入250 mL生理鹽水注射液，每日1次；依達拉奉注射液(昆明積大制藥股份有限公司生產)30 mg加入100 mL生理鹽水注射液，每日2次。依據(jù)病人病情及一般情況，可給予吸氧、補充電解質、適當?shù)恼{控血壓、血糖，調節(jié)飲食及睡眠等其他對癥支持治療，且全未添加溶栓藥物。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，對上述16個因素進行對照分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗。對有統(tǒng)計學意義的單因素作為自變量進行多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組病人一般資料比較進展組病人糖尿病病史和腦卒中病史高于非進展組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組病人在高血壓病病史、冠心病病史、吸煙史、飲酒史等的比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1　兩組病人一般資料比較

2.2兩組病人生化指標異常例數(shù)分布比較進展組病人空腹血糖、D-二聚體、同型半胱氨酸、低密度脂蛋白膽固醇多于非進展組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組病人總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、血尿酸、超敏C-反應蛋白異常比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2　兩組病人生化指標異常例數(shù)分布比較　例

2.3兩組病人頸動脈不穩(wěn)定斑塊情況比較兩組病人頸動脈彩超結果，進展組14例，非進展組16例，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4多因素回歸分析有統(tǒng)計學意義的單因素進行多因素的以缺血性腦卒中是否進展為應變量的Logistic回歸分析，結果顯示：糖尿病病史、空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇高、頸部不穩(wěn)定斑塊、高同型半胱氨酸有統(tǒng)計學意義，而D-二聚體、腦卒中病史無統(tǒng)計學意義。詳見表3。

表3　多因素的Logistic回歸分析

3討論

進展性缺血性腦卒中是缺血性腦卒中的一個類型，其會導致病人的神經功能缺損癥狀進行性加重，并會增加腦卒中病人的病死率。Mauro等[6]研究證實PIS會使腦卒中的病死率增加4倍以上，是引起腦卒中病人死亡的獨立危險因素。

本研究采用EPSS制定的進展性缺血性腦卒中的診斷標準，治療方法依據(jù)2010年制定的中國急性缺血性卒中診治指南[5]，以16個因素作為研究因素，首先對以上因素進行單因素的χ2檢驗，通過分析其中7個因素的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05 )，分別是糖尿病史、腦卒中病史、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、頸動脈不穩(wěn)定斑塊、空腹血糖、D-二聚體。而高血壓病史、血尿酸、總膽固醇、冠心病病史、吸煙史、三酰甘油、飲酒史、高密度脂蛋白膽固醇、超敏C反應蛋白等無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。把上述有統(tǒng)計學意義的7個因素進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示糖尿病病史、空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇高、頸部不穩(wěn)定斑塊、同型半胱氨酸為進展性缺血性腦卒中的危險因素。

3.1低密度脂蛋白膽固醇目前認為低密度脂蛋白膽固醇引起缺血性腦卒中的形成及進展并且促進動脈粥樣硬化及加重血液黏稠度，間接影響卒中的形成及進展，具有細胞毒性作用。LDL-C是一個“搬運工”，把肝臟合成的膽固醇轉運到全身各組織，機體在正常情況下膽固醇會維持一個穩(wěn)態(tài)，當LDL-C增多時，超過外周組織對膽固醇的需求，會造成膽固醇聚積，進而對機體造成危害。LDL-C增多后，其在血液中的濃度會增加，會造成膽固醇在血管堆積，加重血液黏稠度，影響血液循環(huán)，加重缺血腦組織的缺血缺氧，進而加重卒中癥狀；LDL-C促進動脈粥樣硬化形成，主要通過被氧化修飾成氧化型LDL，被吞噬細胞吞噬后形成泡沫細胞，構成動脈硬化斑塊的脂質核心[7]，并發(fā)展成纖維斑塊，經過炎癥因子的作用，會出現(xiàn)潰瘍、壞死或形成血栓，而引起腦卒中的形成或進展。程昭昭[8]研究并證實在動脈粥樣硬化形成過程中，是一系列的慢性炎癥反應，而LDL-C可能是這種慢性炎癥過程中的基本要素。

3.2同型半胱氨酸同型半胱氨酸是蛋氨酸在體內代謝過程中生成的一種含琉基的氨基酸，是蛋白質生物合成過程中沒被正常利用的一種氨基酸前體。其主要受年齡、環(huán)境、性別和種族等方面的影響，維持在(5～15) mmol/L[9]。同型半胱氨酸是缺血性腦卒中進展的重要危險因素[10]。王普清等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在急性缺血性腦卒中病人中同型半胱氨酸增高者比正常者病情加重的危險性增加1.9倍，進一步證實高同型半胱氨酸與缺血性腦卒中的進展密切相關。其主要通過參與動脈粥樣硬化及促進血栓的形成及影響側支循環(huán)的建立等引起缺血性腦卒中的進展?？赡軝C制為：①Hcy主要通過損傷血管內皮細胞、促進低密度脂蛋白膽固醇的氧化、破壞凝血機制等方式促進粥樣斑塊及栓子的形成，誘導缺血性腦卒中的發(fā)生及發(fā)展；②高Hcy間接影響缺血后血管再生，影響側支循環(huán)的建立，使缺血腦組織的供血代償能力減弱[12]，加重缺血腦組織的缺血缺氧。

3.3糖尿病病史及空腹血糖缺血性腦卒中病人在急性期會出現(xiàn)血糖升高，其增高的原因可能為本身患有糖尿病且血糖控制不佳、腦卒中發(fā)生后自身的應激反應或醫(yī)源性影響等因素。排除醫(yī)源性等因素的影響，可通過檢測病人糖化血紅蛋白明確空腹血葡萄糖升高是應激反應還是糖尿病所引起。根據(jù)專家共識，糖尿病病人易繼發(fā)腦卒中，是引起腦卒中發(fā)生的重要危險因素。有報道指出高血糖可導致缺血性腦卒中進展的風險較血糖正常者增加1.9倍[13]。本研究中，進展組34例病人中有糖尿病者11例，空腹血糖升高者13例；非進組89例病人中糖尿病病史者12例，空腹血糖升高者14例，并進一步經Logistic回歸分析得出既往有糖尿病病史及空腹血糖升高是引起PIS的危險因素。但由于本研究樣本量小，且未根據(jù)糖尿病病史的長短、糖尿病的類型、平素血糖控制情況、治療藥物及空腹血糖升高的具體數(shù)值等做進一步研究，因此糖尿病及空腹血糖升高在加重病人缺血性腦卒中病情的作用機制待進一步研究。

糖尿病及空腹血糖升高引起缺血性腦卒中病情發(fā)生進展的臨床途徑可能為以下幾個方面：①糖尿病病人易并發(fā)血管病變，全身的微小血管最常受累，是造成糖尿病病人動脈粥樣硬化的主要病因[14]，引起血液循環(huán)不良，使腦部微小血管出現(xiàn)狹窄和閉塞，不利于缺血半暗帶側支循環(huán)的建立，還會引起血管彈性降低，影響血管的舒縮功能，灌注降低，影響卒中進展；②長期的高血糖會造成血管內皮細胞功能損傷，加重缺血腦組織的損傷，致使卒中進展；③高血糖時葡萄糖可直接進入神經細胞，造成滲透性水腫，改變了神經電生理的傳導，加重了神經細胞的進一步不可逆損傷，使腦卒中進展；④長期的高血糖會加速紅細胞的老化，使其增多并聚集，引起聚集的破碎紅細胞沉積，擴大梗死面積，加重腦水腫[15]，促使腦卒中進展。

有研究認為[16]，連續(xù)的血糖監(jiān)測能評估出血糖值與缺血性腦卒中病人梗死體積的變化關系。2010年的中國急性缺血性腦卒中診治指南[5]的推薦意見：急性缺血性腦卒中病人的血糖水平超過11.1 mmol/L時應給予皮下注射胰島素治療。2013年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會發(fā)布的急性缺血性腦卒中早期治療的新指南[17]中指出：急性腦卒中病人在發(fā)病24 h內血糖持續(xù)升高，則提示預后不良。因此，在缺血性腦卒中病人急性期出現(xiàn)血糖異常應密切檢測其變化，及時采取對癥支持處理，使血糖維持正常平穩(wěn)。

3.4頸動脈不穩(wěn)定斑塊動脈粥樣硬化斑塊可以分為穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊。何憶霞等[18]研究頸動脈斑塊破裂伴發(fā)血栓形成是缺血性腦卒中進展的主要發(fā)病機制，而不穩(wěn)定斑塊易發(fā)生破裂，所以頸動脈不穩(wěn)定斑塊是引起缺血性腦卒中進展的主要危險因素。楊正偉[19]則進一步研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈不穩(wěn)定斑塊使缺血性腦卒中發(fā)生進展的風險增加1.9倍。頸動脈不穩(wěn)定斑塊引起缺血性腦卒中發(fā)生進展的主要機制可能有：①不穩(wěn)定斑塊易出現(xiàn)破裂，形成的血栓隨血液循環(huán)，易堵塞遠端的腦部血管；②不穩(wěn)定斑塊在炎性反應的介導下，增加局部凝血活性，促使其破裂并迅速形成血栓，堵塞管腔，減少遠端缺血腦組織的血液供應；③不穩(wěn)定斑塊破裂，使凝血因子直接暴露在血流中，促使血小板黏附到損傷的內皮細胞上，與纖維蛋白相結合，激活凝血系統(tǒng)形成血栓；④不穩(wěn)定斑塊會引頸動脈管腔狹窄，致使遠端腦灌注壓下降，易形成分水嶺區(qū)梗死。本研究中，34例進展性缺血性腦卒中病人中有23例檢測出頸動脈不穩(wěn)定斑塊，遠高于非進展性缺血性腦卒中組89例中有33例病人檢測出頸動脈不穩(wěn)定斑塊，并經Logistic回歸進一步分析表明，頸動脈不穩(wěn)定斑塊是引起缺血性腦卒中發(fā)生進展的主要危險因素。隨著現(xiàn)代檢測技術的發(fā)展，可通過頸動脈彩超檢測頸動脈斑塊的情況，且其安全、無創(chuàng)，還能測量出頸動脈的發(fā)生狹窄程度[20]。因此在臨床工作中發(fā)現(xiàn)急性缺血腦卒中病人頸動脈有不穩(wěn)定性斑塊，需積極處置，及時給予降脂穩(wěn)定斑塊治療，并配合抗血小板聚集藥物，減少缺血性腦卒中的進展，普通病人如發(fā)現(xiàn)頸動脈有不穩(wěn)定斑塊，也應積極治療，以預防缺血性腦卒中的發(fā)生。

本研究表明，糖尿病病史、空腹血糖、同型半胱氨酸、頸動脈不穩(wěn)定斑塊、低密度脂蛋白膽固醇與缺血性腦卒中病情進展的發(fā)生密切相關，為其主要危險因素。因此，在急性缺血性腦卒中的早期考慮分析病人的相關危險因素，進行及時有效干預，能最大限度減少缺血性腦卒中的進展。目前對進展性缺血性腦卒中的認識及治療較之前有很大的提高，但還需要進一步研究，如：血壓、血糖的目標維持值、改善循環(huán)藥物種類及劑量的添加等問題。

本研究有不足之處：①臨床資料缺乏，對病人入院后血壓具體控制情況不了解，缺少入院后血壓因素對缺血性腦卒進展的影響；②部分病人影像資料丟失，缺乏梗死部位及面積等因素對缺血性腦卒中進展的研究；③本研究樣本量少，所得出的結果可能會有偏倚。因此大樣本，多因素，多臨床部門合作制定合理的試驗設計將進一步證實進展性缺血性腦卒中的危險因素。

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(本文編輯薛妮)

根據(jù)統(tǒng)計顯示：我國每年患腦卒中病人為200多萬，其發(fā)病率達120～180/10萬，其中中老年人多發(fā)，現(xiàn)幸存的腦卒中病人多達700多萬，其中約75%的病人遺留不同程度的軀體功能喪失和/或認知及行為功能的減退，從而喪失勞動力或生活不能自理，給病人及家庭都帶來沉重的心理及經濟負擔[1]。進展性缺血性腦卒中(progressive ischemic stroke，PIS)是缺血性腦卒中的一種類型，約占全部腦卒中的1/4，是指在發(fā)病6 h至1周內神經功能缺損的癥狀進行性加重或雖經臨床積極治療病情仍進行性惡化的一種腦卒中。Petzold等[2]研究發(fā)現(xiàn)，進展性缺血性腦卒中病人癥狀呈進行性加重，且預后較差，增加了腦卒中的病死率和致殘率。

中圖分類號：R743R255

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．008

文章編號：1672-1349(2016)08-0820-05

(收稿日期：2015-07-25)