無癥狀腦梗死認(rèn)知障礙的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

徐　磊，高春嶺，劉玉潔，魏江山，譚　華

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川瀘州 646000)

?

無癥狀腦梗死認(rèn)知障礙的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

徐磊，高春嶺，劉玉潔，魏江山，譚華△

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川瀘州 646000)

[摘要]目的探討無癥狀腦梗死(SCI)患者認(rèn)知障礙的發(fā)生率及其相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法連續(xù)收集該院SCI患者98例，采用中文版蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)進(jìn)行評(píng)分，將其分為認(rèn)知障礙組及非認(rèn)知障礙組，比較兩組間相關(guān)因素的差異，將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)入多因素分析，采用二分類非條件Logistic回歸分析研究各因素對(duì)結(jié)果的影響。結(jié)果本組SCI患者認(rèn)知障礙發(fā)生率為59.18%(58例)。認(rèn)知障礙組中男性比例較高，受教育年限較低，具有較高的三酰甘油(TG)、尿酸(UA)及白細(xì)胞介素-6(IL-6)。多因素Logistic回歸分析表明教育年限(OR：0.222，95%CI：0.076～0.647，P=0.006)，UA(OR：1.068，95%CI：1.013～1.126，P=0.015)，IL-6(OR：1.803，95%CI：1.103～2.945，P=0.019)與認(rèn)知障礙相關(guān)。結(jié)論SCI患者具有較高的認(rèn)知障礙發(fā)生率，教育年限越低，UA及IL-6越高可能是SCI患者認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞]無癥狀腦梗死；認(rèn)知障礙；尿酸；白細(xì)胞介素6

無癥狀腦梗死(silent cerebral infarction，SCI)是指臨床無明確卒中病史和體征，或表現(xiàn)為非特異性癥狀如頭暈、頭痛等，而由影像學(xué)或尸解發(fā)現(xiàn)的腦梗死。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，越來越多的SCI被發(fā)現(xiàn)和重視。SCI具有較高的患病率，一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示SCI在成年人群中的患病率為5.00%～62.00%[1]。盡管SCI患者臨床癥狀不明顯，但部分患者可出現(xiàn)認(rèn)知損害，并且與高風(fēng)險(xiǎn)的卒中明顯相關(guān)[2]。國(guó)外關(guān)于SCI認(rèn)知障礙的發(fā)生率研究較少，國(guó)內(nèi)研究其發(fā)生率約為50.00%[3]。目前關(guān)于SCI認(rèn)知障礙相關(guān)危險(xiǎn)因素研究相對(duì)較少，本研究旨在通過Logistic回歸分析探討SCI患者認(rèn)知障礙的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以便早期診斷及治療SCI患者的認(rèn)知障礙，防止或延緩癡呆的發(fā)生。

1資料與方法

1.1一般資料連續(xù)收集瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房2013年10月至2014年10月以頭暈、頭痛等非特異性癥狀為主訴患者的病案資料，參照以下納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終確定98例SCI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的SCI診斷要點(diǎn)，無任何腦及視網(wǎng)膜癥狀的血管疾病，僅為影像學(xué)所證實(shí)；頭顱MRI表現(xiàn)為T1序列低信號(hào)，T2序列高信號(hào)且直徑大于或等于3 mm的梗死灶，并利用液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion recover，F(xiàn)LAIR)排除周圍血管間隙等因素引起的類似缺血灶。(2)年齡在40歲以上。(3)梗死部位在基底節(jié)區(qū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)語言、視力及聽力障礙無法完成量表評(píng)估；(2)癲癇發(fā)作、肺部感染患者；(3)既往精神分裂癥、情感障礙及其他精神疾病史；(4)既往卒中病史；(5)既往癡呆、帕金森病及其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病；(6)藥物、酒精濫用史；(7)嚴(yán)重肝腎功能不全、甲狀腺疾病、自身免疫疾病及腫瘤患者。該研究獲得瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1病史采集及分組收集所有受試者的年齡、性別、教育年限、吸煙、飲酒、腦血管病危險(xiǎn)因素等資料。通過中文版蒙特利爾認(rèn)知量表(montreal cognitive assessment，MoCA)對(duì)所有SCI患者進(jìn)行評(píng)分，將得分小于26分確定為認(rèn)知障礙[4]，并根據(jù)得分情況將患者劃分為認(rèn)知障礙組和非認(rèn)知障礙組。

1.2.2相關(guān)因素定義(1)吸煙：每天吸煙大于或等于1支，至少持續(xù)1年；或每年吸煙大于或等于360支[5]。(2)飲酒：1年內(nèi)每周飲酒至少1次且每次大于或等于50 g，戒煙或戒酒不足1年定義為吸煙或飲酒[6]。(3)高血壓：非同日3次測(cè)量血壓，收縮壓(SBP)≥140 mm Hg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mm Hg?；颊呒韧懈哐獕菏?，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140/90 mm Hg，也診斷為高血壓[7]。(4)糖尿?。禾悄虿“Y狀加上隨機(jī)血糖監(jiān)測(cè)大于或等于11.10 mmol/L或空腹血糖(FPG)≥7.00 mmol/L或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖(2hPG)≥11.10 mmol/L，無糖尿病癥狀者，需改日重復(fù)檢查[8]。(5)冠心病：三甲醫(yī)院診斷的冠心病史。(6)心房顫動(dòng)：根據(jù)心電圖檢查診斷。

1.2.3認(rèn)知功能評(píng)定中文版MoCA量表可以作為SCI患者認(rèn)知功能評(píng)估和篩查的良好工具[9]。量表評(píng)定由受過標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用統(tǒng)一的調(diào)查語言在安靜房間一對(duì)一的對(duì)患者進(jìn)行測(cè)評(píng)。MoCA量表總分為30分，其評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)以26分為分界值，敏感度為0.918，特異度為0.961[10]。得分小于26分被界定為認(rèn)知障礙，若受教育年限小于12年，總分加1分[4]。

1.2.4檢測(cè)指標(biāo)所有患者在入院第2天抽取空腹肘正中靜脈血，以1 500 r/min，離心20 min后取血清，儲(chǔ)存于-80 ℃冰箱中保存批量檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme linked immunosorbentassay，ELISA)法測(cè)定患者血清白細(xì)胞介素6(interleukin-1，IL-6)水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)RB生物科技有限公司，操作嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行。同時(shí)取靜脈血利用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(HCY)以及尿酸(UA)水平。

2結(jié)果

2.1SCI認(rèn)知障礙發(fā)生與患者年齡、性別及受教育年限等因素的相關(guān)性98例SCI患者中認(rèn)知障礙患者58例(認(rèn)知障礙組)，認(rèn)知障礙發(fā)生率為59.18%，其中男32例(55.17%)，女26例(44.83%)；患者年齡44～80歲，平均(65.38±8.45)歲；平均教育年限為(3.24±1.98)年。認(rèn)知障礙與非認(rèn)知障礙組患者在性別及受教育年限方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者年齡、性別及受教育年限等比較

-：此項(xiàng)無數(shù)據(jù)。

2.2兩組患者腦血管病危險(xiǎn)因素比較SCI認(rèn)知障礙組中高血壓患者所占比例較高，具有較高的TG、UA、IL-6及較低的 HDL-C水平，兩組患者高血壓、TG、UA、IL-6及HDL-C水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3SCI認(rèn)知障礙的多因素Logistic回歸分析以SCI患者是否發(fā)生認(rèn)知障礙為因變量(否=0、是=1)，將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(性別、教育年限、高血壓、HDL-C、TG、IL-6、UA)作為自變量帶入多因素Logistic回歸模型，使用Enter方法進(jìn)行分析，經(jīng)變量篩選后得到的影響因素有：教育年限(OR：0.222，95%CI：0.076～0.647，P=0.006)，IL-6(OR：1.803，95%CI：1.103～2.945，P=0.019)，UA(OR：1.068，95%CI：1.013～1.126，P=0.015)，見表3。其中教育年限OR<1，IL-6與尿酸的OR>1，表明受教育年限越低，IL-6及UA越高可能是SCI患者認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，見表3。

表2　兩組患者腦血管病危險(xiǎn)因素比較

-：此項(xiàng)無數(shù)據(jù)(為Fisher確切概率法)。

表3　Logistic回歸模型的參數(shù)、Wald檢驗(yàn)和OR值估計(jì)

-：此項(xiàng)無數(shù)據(jù)。

3討論

SCI由于無確切神經(jīng)系統(tǒng)缺損的癥狀及體征，容易被人們所忽視，而且目前也未引起臨床醫(yī)生重視。但其在老年人群中具有較高的發(fā)病率，同時(shí)未經(jīng)治療的SCI具有較高的卒中風(fēng)險(xiǎn)，而且容易發(fā)展為血管性認(rèn)知障礙[11]。因此，對(duì)SCI患者早期發(fā)現(xiàn)及治療認(rèn)知障礙有助于防止或延緩癡呆的發(fā)生。SCI具有較高認(rèn)知障礙發(fā)生率，國(guó)外研究顯示腔隙性腦梗死患者認(rèn)知障礙發(fā)生率為47.00%[12]。張為等[13]通過簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分發(fā)現(xiàn)SCI患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為53.80%。本研究通過MoCA量表評(píng)定SCI患者認(rèn)知損害，結(jié)果顯示SCI認(rèn)知障礙的發(fā)生率為59.18%，其發(fā)生率略高于以上研究，考慮其原因可能為研究地區(qū)人群的受教育年限相對(duì)偏低，并且本研究使用MoCA量表評(píng)定患者認(rèn)知損害，其對(duì)輕度認(rèn)知損害的敏感度優(yōu)于MMSE[14]。

本研究顯示，SCI患者中58例認(rèn)知障礙與40例非認(rèn)知障礙相比，認(rèn)知障礙組中男性比例較高，受教育年限較低，高血壓所占比例較高，且具有較高的TG、UA及IL-6水平。多因素Logistic回歸分析表明受教育年限越低，UA及IL-6越高可能是SCI患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。文師訪[3]通過MoCA量表測(cè)定，采用Pearson相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)，結(jié)果表明HCY及hs-CRP可能是影響SCI患者認(rèn)知功能的2個(gè)相互獨(dú)立的因素；張為等[13]通過MMSE評(píng)分，進(jìn)行組間比較，認(rèn)知功能下降與年齡、高血壓、糖尿病及高脂血癥顯著相關(guān)。以上研究與本研究結(jié)果存在一定差異，可能與研究因素納入不全面，認(rèn)知損害評(píng)定量表的差異，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不同等因素相關(guān)。本研究腦血管病危險(xiǎn)因素納入較為全面，使用MoCA量表評(píng)定并運(yùn)用多因素Logistic回歸分析，盡量控制了相關(guān)混雜因素的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，UA及IL-6可能是SCI認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究證實(shí)UA水平升高與認(rèn)知障礙相關(guān)[15-17]。UA為體內(nèi)嘌呤類物質(zhì)的代謝終產(chǎn)物，可與其他危險(xiǎn)因素共同作用下而引起動(dòng)脈血管疾病。一方面UA可能通過損害血管內(nèi)皮緊張度及細(xì)胞功能，從而加重腦部缺血程度導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[17]。另一方面腦組織缺血缺氧程度的加重可能造成海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜磷脂代謝障礙，通過產(chǎn)生大量自由基及興奮性氨基酸的釋放等，最終導(dǎo)致海馬膽堿能神經(jīng)元死亡及乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性下降，造成腦內(nèi)乙酰膽堿水平減少，從而出現(xiàn)認(rèn)知障礙[18]。IL-6由激活的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及上皮細(xì)胞分泌，是炎癥反應(yīng)的促發(fā)劑。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，IL-6主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞合成和分泌，正常情況下其水平很低，但具有極高的生物活性，對(duì)人體具有廣泛作用。IL-6與認(rèn)知功能相關(guān)已得到證實(shí)，Mooijaart等[19]一項(xiàng)前瞻性研究共納入超過5 000名參與者，分別在基線及39個(gè)月評(píng)估其認(rèn)知功能，結(jié)果顯示高水平IL-6與嚴(yán)重的認(rèn)知功能相關(guān)，而且與執(zhí)行功能相關(guān)。IL-6導(dǎo)致認(rèn)知損害的原因有以下幾方面：(1)IL-6可以促進(jìn)神經(jīng)元上調(diào)表達(dá)β淀粉樣蛋白前體而影響認(rèn)知功能[20]；(2)IL-6可能在早期神經(jīng)突斑的發(fā)展中起到重要作用[21]；(3)IL-6可直接作用于腦組織，導(dǎo)致MMSE評(píng)分下降[22]；(4)IL-6通過影響神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性而引起認(rèn)知功能損害[23]。本研究的局限性：(1)病例來自瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，可能存在選擇偏倚；(2)采用橫斷面研究只能確定相關(guān)性，不能得出因果聯(lián)系；(3)納入患者主要為基底節(jié)區(qū)梗死，不利于推廣。

綜上所述，SCI具有較高的認(rèn)知障礙發(fā)生率，約3/5 SCI患者表現(xiàn)為認(rèn)知障礙。本研究初步顯示受教育年限越低， UA及IL-6越高可能是SCI患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此對(duì)于SCI患者早期檢測(cè)UA、IL-6水平，早期進(jìn)行認(rèn)知損害量表評(píng)定及干預(yù)，可以延緩或防止癡呆的發(fā)生。當(dāng)然由于本研究樣本量少，它們之間的關(guān)系還有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1]Fanning JP,Wong AA,Fraser JF.The epidemiology of silent brain infarction:a systematic review of population-based cohorts[J].BMC Med,2014,12(1):119-130.

[2]Rostamian S,Mahinrad S,Stijnen T,et al.Cognitive impairment and risk of stroke:a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies[J].Stroke,2014,45(5):1342-1348.

[3]文師訪.老年無癥狀性腦梗死患者認(rèn)知功能障礙與血漿同型半胱氨酸、超敏C-反應(yīng)蛋白水平的相關(guān)性[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2012,52(8):74-75.

[4]王煒,王魯寧.“蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表”在輕度認(rèn)知損傷患者篩查中的應(yīng)用[J].中華內(nèi)科雜志,2007,46(5):414-416.

[5]Luo S,Wang F,Li Z,et al.Effect of the +781C/T polymorphism in the interleukin-8 gene on atherosclerotic cerebral infarction,and its interaction with smoking and drinking[J].PLoS One,2013,8(11):e80246.

[6]羅俊一,馬依彤,謝翔,等.CD36基因多態(tài)性與急性冠脈綜合征關(guān)聯(lián)性的研究[J].中華流行病學(xué)雜志,2014,35(2):200-204.

[7]中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南2010[J].中華心血管病雜志,2011,39(7):579-616.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中國(guó)實(shí)用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志,2012,19(6):1-9.

[9]劉軍莉,許慧寧,代青湘,等.MoCA量表對(duì)無癥狀腔隙性腦梗死患者認(rèn)知功能評(píng)價(jià)的臨床價(jià)值[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2012,32(12):2514-2515.

[10]高中寶,王煒,尚延昌,等.蒙特利爾認(rèn)知量表中文版診斷老年輕度認(rèn)知功能損害的應(yīng)用研究[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志,2011,13(3):225-227.

[11]Vermeer SE,Prins ND,den Heijer T,et al.Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline[J].N Engl J Med,2003,348(13):1215-1222.

[12]Jacova C,Pearce LA,Costello R,et al.Cognitive impairment in lacunar strokes:the SPS3 trial[J].Ann Neurol,2012,72(3):351-362.

[13]張為,周博鋒,胡才友,等.老年無癥狀性腦梗死患者的認(rèn)知功能障礙及其影響因素[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2010,13(20):2190-2192.

[14]王盼,張熙,周波,等.蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表(中文版)在輕度認(rèn)知損害診斷及進(jìn)展過程中的作用[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2012,12(2):193-197.

[15]周霞,王龍,劉寒,等.皮質(zhì)下缺血性血管病患者血清膽紅素和尿酸水平與認(rèn)知損害的關(guān)系[J].中華神經(jīng)科雜志,2014,47(5):305-310.

[16]張海燕,云月仙.尿酸水平對(duì)腦卒中后發(fā)生血管性認(rèn)知功能障礙的臨床意義[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,33(18):2495-2496.

[17]Cicero AF,Desideri G,Grossi G,et al.Serum uric acid and impaired cognitive function in a cohort of healthy young elderly:data from the Brisighella Study[J].Intern Emerg Med,2015,10(1):25-31.

[18]Ni JW,Matsumoto K,Li HB,et al.Neuronal damage and decrease of central acetylcholine level following permanent occlusion of bilateral common carotid arteries in rat[J].Brain Res,1995,673(2):290-296.

[19]Mooijaart SP,Sattar N,Trompet S,et al.Circulating interleukin-6 concentration and cognitive decline in old age:the PROSPER study[J].J Intern Med,2013,274(1):77-85.

[20]Qiu Z,Gruol DL.Interleukin-6,beta-amyloid peptide and NMDA interactions in rat cortical neurons[J].J Neuroimmunol,2003,139(1/2):51-57.

[21]Hull M,Strauss S,Berger M,et al.The participation of interleukin-6,a stress-inducible cytokine,in the pathogenesis of Alzheimer′s disease[J].Behav Brain Res,1996,78(1):37-41.

[22]Wright CB,Sacco RL,Rundek T,et al.Interleukin-6 is associated with cognitive function:the Northern Manhattan Study[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2006,15(1):34-38.

[23]McAfoose J,Baune BT.Evidence for a cytokine model of cognitive function[J].Neurosci Biobehav Rev,2009,33(3):355-366.

Analysis of related risk factors for cognitive impairment in patients with silent cerebral infarction

XuLei,GaoChunling,LiuYujie,WeiJiangshan,TanHua△

(DepartmentofNeurology,AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou,Sichuan646000,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the incidence of cognitive impairment and its related risk factors in the patients with silence cerebral infarction(SCI).MethodsA total of 98 consecutive patients with SCI in our hospital were selected,evaluated by adopting the Chinese version of Montreal Cognitive Assessment (MoCA) and divided into the cognitive impairment group and the non-cognitive impairment group.The differences in the related factors were compared between the two groups,and the factors with statistical significance were performed the multi-factor analysis.The dichotomy nonconditional Logistic regression analysis was adopted to investigate the influence of the various factors on the results.ResultsThe incidence rate of cognitive impairment in 98 cases was 59.18% (58 cases),in the cognitive impairment group,males had higher proportion,educated-years was lower,triglyceride(TG),uric acid (UA) and interleukin-6(IL-6) level were higher.The multi-factor Logistic regression analysis showed that the educated-years(OR：0.222，95%CI：0.076-0.647，P=0.006),UA(OR：1.068，95%CI：1.013-1.126，P=0.015) and IL-6(OR：1.803，95%CI：1.103-2.945，P=0.019) were associated with the cognitive impairment.ConclusionThe patients with SCI have higher occurrence rate of cognitive impairment,the low educated-years and high UA and IL-6 levels may be the risk factors of cognitive impairment.

[Key words]silent cerebral infarction;cognition disorders;uric acid;interleukin-6

作者簡(jiǎn)介：徐磊(1983-)，主治醫(yī)師，在讀碩士研究生，主要從事腦血管病方面的研究?！魍ㄓ嵶髡?，Tel：13882737685；E-mail：1038265@163.com。

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.04.017

[中圖分類號(hào)]R743.9

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)04-0481-03

(收稿日期：2015-06-28修回日期：2015-10-16)