宮頸上皮內(nèi)瘤變LEEP術后殘留或復發(fā)相關因素分析

龍　馨，楊　君，秦婷婷，周德平

(重慶市婦幼保健院婦科門診/重慶市宮頸病特色?？啤?00013)

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宮頸上皮內(nèi)瘤變LEEP術后殘留或復發(fā)相關因素分析

龍馨，楊君，秦婷婷，周德平△

(重慶市婦幼保健院婦科門診/重慶市宮頸病特色專科400013)

[摘要]目的分析宮頸環(huán)形電切術(LEEP)治療宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)術后病變殘留與復發(fā)的相關因素。方法選取2006年1月至2012年9月在該院經(jīng)病理組織學診斷為CIN并行LEEP術的515例患者，追蹤觀察其術后隨訪情況，探討術后病變殘留或復發(fā)的相關因素。結果(1)515例患者在經(jīng)過至少2年的隨訪檢查后發(fā)現(xiàn)有26例殘留或復發(fā)，殘留率為0.97%，復發(fā)率為4.08%。(2)殘留或復發(fā)后整體病變程度有所減輕，但術前病變程度越高復發(fā)病變程度越重，呈正相關(r=0.354 0，P<0.05)。(3)年齡、是否吸煙、術前高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)負荷量、術后同一型別HPV是否持續(xù)感染、頸管是否累及、病變象限累及數(shù)目、術后TCT異常在復發(fā)組與未復發(fā)組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論CIN LEEP術后病變殘留與復發(fā)受多因素影響，治療方案應個性化。

[關鍵詞]宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變；乳頭狀瘤病毒科；子宮頸；宮頸環(huán)形電切術；殘留；復發(fā)

宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)經(jīng)過漫長的病程才有可能發(fā)展成為宮頸癌，及時治療CIN，阻斷CIN進程，即可有效預防宮頸癌。CIN的診治依據(jù)美國陰道鏡和宮頸病理學會(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP)頒布的診療指南為處理原則[1]。宮頸環(huán)形電切術(loop electrical excision procedure，LEEP)操作便捷，安全系數(shù)高，術后恢復快，且具有診斷與治療雙重功效。宮頸癌前病變雖然經(jīng)手術切除宮頸轉化區(qū)及病灶，但仍然存在復發(fā)殘留的可能及宮頸癌發(fā)病的高風險。本研究對本院診治的515例CIN患者的臨床、病理及隨訪資料進行回顧性分析，探討CIN患者LEEP術后殘留或復發(fā)的相關因素，為臨床治療提供幫助。

1資料與方法

1.1一般資料選取2006年1月至2012年9月在本院宮頸病特色?？崎T診診治并接受LEEP治療的CIN患者515例?；颊叩哪挲g為21～58歲，平均(33.85±7.22)歲；平均孕次(2.78±1.55)次；平均產(chǎn)次(1.97±0.84)次。所有接受LEEP手術的患者都接受了至少2年的術后正規(guī)隨訪,剔除無法完成隨訪或失去聯(lián)系的患者。

1.2方法

1.2.1隨訪方法收集患者詳細臨床及病理學資料，包括年齡、是否吸煙、薄層液基細胞學檢查(thin prep cytology test，TCT)、人乳頭瘤病毒(HPV)感染及HPV亞型、病變程度、腺體累及、頸管搔刮及病灶累及象限。術后3、6、12個月及每年定期進行宮頸TCT、HPV-HC2、HPV分型檢測，陰道鏡檢查及病理學活檢復查以診斷病灶是否殘留或復發(fā)。

1.2.2殘留和復發(fā)的定義術后半年內(nèi)細胞學異常且組織學證實的病變?yōu)闅埩簦恍g后半年內(nèi)細胞學檢查為陰性，半年后才發(fā)生的經(jīng)組織學證實的病變?yōu)閺桶l(fā)[2]。

1.2.3LEEP利用高頻電刀在局部麻醉下行宮頸錐切術，切除前碘染宮頸，并結合陰道鏡圖像確定宮頸陰道部病灶部位及范圍，切除寬度超病灶0.3～0.5 cm，錐切高度為10～20 mm切除組織標記部位后送病檢。

1.2.4TCT由醫(yī)師刷取宮頸口及宮頸陰道部所有轉化區(qū)的脫落上皮細胞，并將細胞涮洗于盛有細胞保存液的小瓶內(nèi)，用薄層液基制片機(美國新柏氏公司)自動制片、染色、光學顯微鏡檢查，以2001TBS(the 2001 Bethesda system)診斷系統(tǒng)進行細胞學診斷。

1.2.5HPV監(jiān)測HC-Ⅱ法檢測采用HC-Ⅱ(美國Digene公司)檢測高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)，以相對光單位/陽性對照臨界值(RLU/CO)=1.0 為分界點，≥1.0 為陽性，<1.0 為陰性。HPV分型檢測采用HPV23分型檢測(亞能生物技術有限公司)。

1.2.6陰道鏡下活組織檢查陰道鏡下活組織檢查隨訪過程中，細胞學診斷大于或等于低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)或未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細胞(atypical squamous cell of undetermined significance，ASCUS)伴HR-HPV陽性和(或)HR-HPV 持續(xù)陽性(≥1 年)者行陰道鏡下宮頸活檢。對陰道鏡不滿意者行子宮頸管搔刮術。所有活檢組織標本均經(jīng)常規(guī)病理制片、蘇木素-伊紅(HE)染色，由資深宮頸?？撇±韺＜易龀鲈\斷。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS17.0版軟件進行統(tǒng)計學處理，計數(shù)資料用率表示，組間采用χ2檢驗，等級相關性采用Spearman相關分析，檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1LEEP術后殘留或復發(fā)情況經(jīng)過LEEP手術治療并且經(jīng)過病理學檢驗證實為CIN的515例患者在為期至少2年的隨訪期間一共有26例殘留或復發(fā)，治愈率為94.95%，殘留率為0.97%，復發(fā)率為4.08%。殘留或復發(fā)時間：5例患者在術后半年內(nèi)病變殘留，6例患者在術后1年內(nèi)復發(fā)，10例患者在術后1年至2年內(nèi)復發(fā)，1例術后2年復發(fā)，3例術后3年復發(fā)，1例術后4年復發(fā)，5年以上沒有復發(fā)。殘留或復發(fā)平均時間為(17.53±14.23)個月。

2.2LEEP術后殘留或復發(fā)CIN分級變化情況26例術后殘留或復發(fā)的患者中有18例CIN分級發(fā)生轉變。術前CINⅠ患者殘留或復發(fā)后病變程度仍為低度病變；術前CINⅢ患者殘留或復發(fā)后病變程度中68.42%仍為高度病變；總體57.69%仍為高度病變。殘留或復發(fā)CINⅢ較術前減少，復發(fā)后整體病變程度有所減輕，但術前病變程度越高復發(fā)病變程度越重，呈正相關(r=0.354 0，P<0.05)。其中1例CINⅢ復發(fā)病理為CINⅠ合并陰道上皮內(nèi)瘤變1級(VAINⅠ)，另1例CINⅢ復發(fā)病理為宮頸腺上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(CGINⅠ)。3組資料轉變率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=2.71，P=0.099 7)，見表1。

表1　LEEP術后殘留或復發(fā)ClN分級變化情況

2.3CIN患者LEEP術后殘留或復發(fā)的相關因素單因素分析將所納入的臨床資料進行比較，其中年齡、是否吸煙、術前HR-HPV負荷量、術后同一型別HPV是否持續(xù)感染、頸管是否累及、病變象限累及數(shù)目、術后TCT是否異常均與CIN患者LEEP術后殘留或復發(fā)有關(P<0.05)；術前TCT、病變程度、腺體累及與CIN患者LEEP術后殘留或復發(fā)無關(P>0.05)，見表2。

表2　ClN患者LEEP術后殘留或復發(fā)的相關

3討論

如何預測CIN患者LEEP術后殘留或復發(fā)的風險，為患者制定有效規(guī)范的隨訪策略，是術后防治宮頸癌的關鍵。本研究515例CIN患者中80.77%在術后2年內(nèi)殘留或復發(fā)，提示LEEP術后2年是病灶殘留或復發(fā)的危險階段。

3.1年齡和絕經(jīng)導致年齡大、絕經(jīng)患者殘留或復發(fā)率增高的原因可能有下列影響因素：(1)CIN有多灶性、多點分布的特點，老年患者病灶易隱匿到宮頸管內(nèi)。(2)宮頸萎縮導致移行帶內(nèi)移，病變移入宮頸管內(nèi)。(3)老年患者免疫功能下降，術后HPV持續(xù)感染或再次感染可能。(4)老年患者術后隨訪依從性差，宮頸暴露困難，影響觀察及試驗取材。(5)老年患者既往未行正規(guī)宮頸癌篩查，初次就診時病程時間估計已較長，而CIN持續(xù)時間越長，其向宮頸管內(nèi)生長的可能性越大[3]。本研究中，≤40歲患者復發(fā)率低于總的復發(fā)率，>40歲患者復發(fā)率升高到13.11%，說明年齡因素影響CIN術后復發(fā)率。

3.2吸煙吸煙是CIN發(fā)生、發(fā)展的最重要的環(huán)境因素之一。宮頸上皮細胞中尼古丁和亞硝胺含量隨患者暴露于煙草煙霧環(huán)境越多而增高，局部免疫功能下降，HPV感染率增加，煙草中成分可誘導人腫瘤細胞中的染色體不穩(wěn)定性，基因突變率增高，導致殘留及復發(fā)率增高。Inamine等[4]發(fā)現(xiàn)吸煙誘導CIN患者血漿中VEGF-C高表達，VEGF-C在吸煙患者的宮頸病變中發(fā)揮著主要的作用。本研究中，吸煙者病變殘留或復發(fā)率明顯高于不吸煙者(P<0.05)。

3.3術后同一型別HPV持續(xù)感染與術前HR-HPV高負荷本研究中，80.77%術后殘留或復發(fā)病例為同一型別HPV持續(xù)感染，提示患者術后同一型別HPV持續(xù)感染是復發(fā)的高危信號；術前HR-HPV負荷量大于1 000者與小于1 000者殘留或復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，提示高負荷HPV可能降低術后清除率，持續(xù)感染或再次感染可誘導CIN殘留或復發(fā)。Venturoli等[5]研究發(fā)現(xiàn)不同基因型HPV持續(xù)感染率不同，HPV16型或18型持續(xù)感染率最高，達到82.4%，HPV 31、33、35、45、52、58型是66.7%，56、59、68、26、53、66、73、82型是 14.3%，故不同型別HPV感染復發(fā)率不同，應該區(qū)別管理。Frega等[6]研究CIN LEEP術后復發(fā)病例，HPV-mRNA檢測預測復發(fā)靈敏度為73.5%,陰性預測值為97%，而HPV-DNA檢測靈敏度為44%,陰性預測值為93%。Kang等[7]研究發(fā)現(xiàn)LEEP術后使用HPV四價疫苗可預防CIN的復發(fā)，避免術后HR-HPV再次感染，減少新的CIN病變產(chǎn)生，可有效降低病灶復發(fā)率。

3.4術后TCT異常CIN LEEP術后復發(fā)需通過TCT檢測預測，持續(xù)的細胞學異常預示著復發(fā)的可能。但LEEP術后宮頸鱗柱交界形成瘢痕或移入宮頸管內(nèi)，導致術后細胞學結果假陰性可能；LEEP術后3～6個月宮頸細胞再生活躍期，導致細胞學結果假陽性可能[8]。本研究中，術后TCT檢測為陽性，其病變殘留或復發(fā)率可達53.85%，明顯高于術后陰性者。

3.5病變程度本研究結果顯示，復發(fā)的病變程度較術前略有降低。但術前病變程度與復發(fā)病變程度之間呈正相關(r=0.354 0，P<0.05)；CINⅢ級患者復發(fā)率高達6.09%，考慮異形細胞超過上皮層2/3，累及腺體增多，累及面積增大，手術清除病灶難度增加,導致殘留而復發(fā)。Katki等[9]研究發(fā)現(xiàn)，術前細胞學為HSIL的CINⅢ患者隨訪5年復發(fā)率為16%，而術前細胞學為ASCUS或LSIL的CINⅡ患者5年復發(fā)率為5%。但本研究中病變程度與CIN復發(fā)或殘留差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3.6腺體累及CIN病變級別越高，累及腺體越多，累及部位越深。Güdücü等[10]研究提示CIN患者腺體累及率ClNⅠ級為16.7%，CINⅡ級為55.6%，ClNⅢ級為81.3%，腺體累及被視為有高潛力的復發(fā)風險。

3.7頸管累及高度及以上級別的病變易同時累及宮頸管，并向宮頸管內(nèi)發(fā)展，且隨著病變級別增高，頸管隱窩累及率增高?？紤]異形細胞隱匿于宮頸管隱窩中，病灶深度及寬度擴大，增加了治療的難度；且部分病灶有可能被覆正常上皮細胞，細胞學及陰道鏡檢查可能表現(xiàn)為假陰性，術后隨訪可能漏診病變發(fā)生發(fā)展，導致殘留及復發(fā)率升高。

3.8病變象限累及數(shù)目高度及以上級別的宮頸病變，常表現(xiàn)為累及多個象限。本研究中病變象限累及1～2個CIN患者3殘留或復發(fā)率為3.87%，而病變象限累及3～4個者殘留或復發(fā)率為9.80%(P<0.05)。測量病變累及面積百分率，更能提高實驗的敏感度及準確性。Güdücü等[10]研究患者病變累及面積百分率大部分ClNI級低于33%，大部分CINⅡ級為33%～66%，大于66%者多為ClNⅢ級，隨著病灶累及面積增多，復發(fā)率上升。

綜上所述,本研究對影響CIN患者LEEP術后復發(fā)的相關因素單因素分析結果顯示，年齡大于40歲、吸煙、術前HR-HPV高負荷量、術后同一型別HPV持續(xù)感染、頸管累及、病變象限累及數(shù)目、術后TCT陽性的患者LEEP術后殘留或復發(fā)率更高。術前充分評估，遵循個體化原則，設計合理的治療方案；術后隨訪，警惕高危因素，制定規(guī)范有針對性的隨訪方案，可有效地減少病變殘留及復發(fā)。

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Analysis on relevant factors of cervical intraepithelial neoplasia residual or recurrence after loop electrosurgical excision procedure

LongXin,YangJun，QingTingting，ZhouDeping△

(OutpatientDepartmentofGynecology/SpecialDepartmentofCervicalDisease，ChongqingHealthCenterForWomenandChildren，Chongqing400013,China)

[Abstract]ObjectiveTo analyze relevant factors of cervical intraepithelial neoplasia residual or recurrence after loop electrical excision procedure(LEEP).MethodsWe observed the patients who were histopathologically confirmed CIN and treated with LEEP in our hospital from January 2006 to September 2012，and investigated the postoperative residual and recurrence.Then we analysed relevant factors of residual or recurrence.Results(1)After at least 2 years of follow-up,26 cases showed residual or recurrence(the residual rate was 0.97% and the recurrence rate was 4.08%).(2)Overall severity of residual or recurrence had been reduced，but the severity and recurrence of preoperative severity was positively correlated(r=0.354 0，P<0.05).(3)Age,smoking,preoperative high-risk HPV load，post-operative the same type of HPV continuous infection，endocervical involvement,lesions invo1ving quadrants,and post-operative TCT results between the recurrence group and non-recurrence group were statistically significant different(P<0.05).ConclusionCIN residual or recurrence after LEEP might be affected by many factors,and the treatment should be individualized.

[Key words]cervical intraepithelial neoplasia；papillomaviridae；cervix uteri；loop electrical excision procedure;residual;recurrence

作者簡介：龍馨(1980-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事宮頸病變研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail：2571790964@qq.com。

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.03.026

[中圖分類號]R711.75

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)03-0372-03

(收稿日期：2015-08-08修回日期：2015-10-16)