應(yīng)用響應(yīng)曲面法改進(jìn)地佐辛和氟比洛芬酯術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的臨床觀察

劉文濤,關(guān)　雷

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院,北京100038)

?

*通訊作者

應(yīng)用響應(yīng)曲面法改進(jìn)地佐辛和氟比洛芬酯術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的臨床觀察

劉文濤,關(guān)雷*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院,北京100038)

摘要：目的應(yīng)用響應(yīng)曲面法分析術(shù)后鎮(zhèn)痛藥地佐辛和凱紛互作用模型，獲得最佳的有效鎮(zhèn)痛濃度，達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛效果和更少的副作用發(fā)生。方法選擇ASAI-II級(jí)擬行術(shù)后鎮(zhèn)痛的手術(shù)患者90例，年齡18到60歲，隨機(jī)分為低濃度組、高濃度組和響應(yīng)曲面組。低濃度組靜脈PCA藥物濃度為地佐辛25 mg+凱紛150 mg+生理鹽水到250 ml，高濃度組PCA藥物濃度為地佐辛50 mg+凱紛250 mg+生理鹽水到250 ml，響應(yīng)曲面組應(yīng)用響應(yīng)曲面分析法得出地佐辛與凱紛相互作用模型，獲得理想的藥物配置濃度，與高低濃度組進(jìn)行鎮(zhèn)痛效果效果與副作用發(fā)生率的比較。結(jié)果通過(guò)響應(yīng)曲面分析獲得的地佐辛和凱紛鎮(zhèn)痛濃度方案，鎮(zhèn)痛效果與高濃度配比方案沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異優(yōu)于低濃度組方案，惡心嘔吐、頭暈的發(fā)生率低于高濃度組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論應(yīng)用響應(yīng)曲面法可以獲得兩種藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛最佳配比，獲得良好的鎮(zhèn)痛，降低副作用的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：術(shù)后鎮(zhèn)痛；地佐辛；凱紛；響應(yīng)曲面；不良反應(yīng)

(ChinJLabDiagn,2016,20:0726)

術(shù)后疼痛是機(jī)體受到手術(shù)刺激后出現(xiàn)的生理、心理和行為上的一系列反應(yīng)，也是臨床上最普遍和最急需處理的一類急性疼痛,會(huì)給患者術(shù)后康復(fù)帶來(lái)多種不利影響。而完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛能使患者早期活動(dòng)，減少下肢血栓形成及肺栓塞的發(fā)生，也可促進(jìn)胃腸功能的早期恢復(fù)，從而降低了手術(shù)的并發(fā)癥和死亡率[1]。

本研究應(yīng)用響應(yīng)曲面分析法探討術(shù)后鎮(zhèn)痛藥地佐辛和凱紛之間在完善鎮(zhèn)痛、降低延遲性呼吸抑制、惡心、嘔吐、尿潴留等不同藥效反應(yīng)方面的相互作用規(guī)律，定性和定量的分析不同種類的麻醉性鎮(zhèn)痛藥在不同藥效反應(yīng)方面的相互作用，尋找最佳的相互作用范圍；通過(guò)電腦模擬軟件將模擬響應(yīng)曲面與藥代模型相互作用方式，探討鎮(zhèn)痛效果滿意、副作用發(fā)生幾率小的給藥方案。

1資料與方法

1.1一般資料90例擬行擇期全麻手術(shù)并進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)(ASA)Ⅰ-Ⅱ級(jí),肝腎功能無(wú)明顯異常,體重范圍波動(dòng)在標(biāo)準(zhǔn)體重的±25%,年齡18到60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)為：心力衰竭、肝腎功能異常，精神異常病史及家族史，麻醉藥品過(guò)敏史，阿片類藥物濫用史。

1.2麻醉方案患者術(shù)前予禁食禁飲8小時(shí),無(wú)特殊術(shù)前用藥。入室后開通靜脈通路，吸氧，監(jiān)測(cè)ECG、NIBP、SPO2。全麻誘導(dǎo)方案，鎮(zhèn)靜藥丙泊酚1.5-2.5 mg/kg、鎮(zhèn)痛藥雷米芬太尼0.5-1.0 μg/kg，肌松藥羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg；肌松滿意后行氣管插管，麻醉維持方案，吸入七氟烷0.6-1.2 MAC，雷米芬太尼0.5-2 μg/kg/min靜脈持續(xù)泵注，羅庫(kù)溴銨40 min追加一次1/4誘導(dǎo)量，術(shù)中不使用其它鎮(zhèn)痛藥；術(shù)畢前1 h停用羅庫(kù)溴銨，術(shù)畢停用七氟烷及雷米芬太尼，自主呼吸恢復(fù)后，拔管轉(zhuǎn)入術(shù)后恢復(fù)室進(jìn)行試驗(yàn)，常規(guī)心電血氧監(jiān)測(cè)，鎮(zhèn)靜程度Ramsay評(píng)分，疼痛VAS評(píng)分，以及記錄不良反應(yīng)發(fā)生，術(shù)后隨訪調(diào)查患者滿意度。

1.3響應(yīng)曲面模型的建立

試驗(yàn)開始后，患者予地佐辛和凱紛微量注射泵持續(xù)靜脈給藥。試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案選擇響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)方法中的平行設(shè)計(jì)[2]。首先保持地佐辛給藥濃度相對(duì)恒定,逐漸增加凱紛給藥濃度,觀察臨床指標(biāo)變化及記錄不良反應(yīng)。地佐辛輸注濃度為0.10-0.24 mg/ml，凱紛的給藥濃度為0-2 mg/ml。輸注順序?yàn)?首先按照預(yù)設(shè)濃度輸注地佐辛30 min,按照設(shè)計(jì)的藥效學(xué)指標(biāo)對(duì)受試者進(jìn)行評(píng)價(jià),若疼痛評(píng)分VAS>3,即開始輸注凱紛,起始輸注濃度為0.25 mg/ml,每30 min再次評(píng)估。增加凱紛濃度0.25 mg/ml/30 min。在達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果前重復(fù)試驗(yàn)，或直至凱紛濃度增加到2 mg/ml。使用藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件NONMEM進(jìn)行響應(yīng)曲面數(shù)據(jù)的計(jì)算處理，并由MATLAB軟件生成三維曲面圖。

1.4分組方法將患者平均分配低濃度組、高濃度組和響應(yīng)曲面組每組30人，低濃度組給予術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛泵，藥物配比為地佐辛25 mg+凱紛150 mg+生理鹽水 配置到250 ml，泵注速度5 ml/h[3]。高濃度組術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物配比方案為地佐辛50 mg+凱紛250 mg+生理鹽水配置到250 ml，泵注速度5 ml/h[3]。最后一組患者藥物輸注濃度由響應(yīng)曲面分析后選擇一組最佳方案進(jìn)行給藥。

1.5觀察指標(biāo)在患者轉(zhuǎn)入術(shù)后恢復(fù)室2 h及術(shù)后48 h內(nèi)進(jìn)行數(shù)據(jù)指標(biāo)觀察，患者常規(guī)行心電圖、血壓和血氧飽和度監(jiān)測(cè)，疼痛VAS評(píng)分，Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分，記錄不良反應(yīng)的發(fā)生，以及行患者滿意度調(diào)查，其中VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0 分表示無(wú)痛，10分表示最劇烈劇痛，0-4分輕度疼痛，4-7分中度疼痛，7-10分為重度疼痛，小于3分表示鎮(zhèn)痛效果滿意；Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分，1級(jí)：患者焦慮不安或表現(xiàn)煩躁；2級(jí)：患者合作、定向力良好或安靜；3級(jí)：患者僅對(duì)命令有反應(yīng)；4級(jí)：患者對(duì)輕叩眉間或強(qiáng)聲刺激反應(yīng)敏捷；5級(jí)：患者對(duì)輕叩眉間或者強(qiáng)聲刺激反應(yīng)遲鈍；6級(jí)：患者對(duì)輕叩眉間或強(qiáng)聲刺激無(wú)任何反應(yīng)。病人滿意調(diào)查分為滿意，一般，不滿意。

1.6數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析比較三組數(shù)據(jù)指標(biāo)的差異，并使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用Dunnett檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05表示比較結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2結(jié)果

2.1構(gòu)建響應(yīng)曲面模型地佐辛與凱紛的藥效相互作用模型 見(jiàn)表1,圖1。

表1　地估辛與凱紛的藥效相關(guān)數(shù)據(jù)

VAS0:給藥前的基礎(chǔ)值；REST:假設(shè)藥物濃度無(wú)限大時(shí)的VAS值，設(shè)為0；DE：Dezocine地佐辛；FU:Flurbiprofen凱紛；α,γ:系數(shù)；C50DE,FU:IC50DE,FU。

結(jié)合表1 提供的數(shù)據(jù)，構(gòu)建出相應(yīng)的響應(yīng)曲面，如下：

根據(jù)響應(yīng)曲面分析得出的藥物配伍范圍，確定復(fù)合用藥濃度為地佐辛0.16mg/ml+凱紛1.25mg/ml,速度5ml/h。即地佐辛40mg+凱紛200mg+生理鹽水加入250ml靜脈鎮(zhèn)痛泵中。

本研究共有90例患者納入,其中男49例,女41例,年齡18-59歲[(38.12±12.70)歲],身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)17.56-33.20kg/m2。三組患者的年齡、性別及ASA分布不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而各組患者在VAS評(píng)分、Ramsay評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生中比較詳見(jiàn)表2、3。高濃度組和響應(yīng)曲面組患者鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評(píng)分比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，優(yōu)于低劑量組。惡心嘔吐、眩暈、發(fā)生率高劑量組多于低濃度組和響應(yīng)曲面組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，患者滿意度響應(yīng)曲面組優(yōu)于其余兩組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖1　地佐辛和凱紛作用效果三維圖

組別n術(shù)后鎮(zhèn)痛評(píng)分拔管后1h2h24h48h低濃度組306.88±1.323.99±0.913.76±0.773.52±0.683.15±0.87高濃度組306.90±1.252.55±0.65*2.50±0.46*2.24±0.58*2.01±0.42*響應(yīng)曲面組307.01±1.362.88±0.81*2.71±0.62*2.55±0.66*2.15±0.53*總計(jì)90

*與低濃度組相比，P<0.05

表3　不良反應(yīng)比較

*與低濃度組相比，P<0.05;**與高濃度組相比，P<0.05

3討論

目前臨床臨床中最常用的阿片受體部分激動(dòng)拮抗劑是地佐辛，其可作用于兩種亞型受體：κ和μ受體。進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，但也有一定的呼吸抑制。由于地佐辛對(duì)μ受體兼有激動(dòng)拮抗的雙重作用，臨床上常單獨(dú)或與非甾體類抗炎藥聯(lián)合用于靜脈術(shù)后鎮(zhèn)痛[4]。本研究主要探討了不同濃度下地佐辛與凱紛聯(lián)合應(yīng)用于靜脈術(shù)后鎮(zhèn)痛泵的效果。

單獨(dú)應(yīng)用地佐辛靜脈鎮(zhèn)痛，可以達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果，但是由于地佐辛所具有的藥理特效，若單獨(dú)使用地佐辛達(dá)到所需鎮(zhèn)痛效果通常劑量較大，可引起副作用的增加，如常見(jiàn)的惡心、嘔吐、頭暈、尿潴留等，降低患者滿意度[4]。聯(lián)用非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥凱紛，可以減少地佐辛的用量，減少阿片類相關(guān)副作用的發(fā)生。然而這種聯(lián)合用藥通常采用經(jīng)驗(yàn)給藥的方式，尚無(wú)明確的藥物配比方案[5]。

與傳統(tǒng)研究方法相比，響應(yīng)曲面模型對(duì)樣本量需求小，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得容易。而且更適用于研究?jī)煞N及以上藥物的相互作用，近年來(lái)受到越來(lái)越多的關(guān)注。響應(yīng)曲面法克服了傳統(tǒng)藥物藥效分析法的缺點(diǎn)，可以定性及定量的分析幾種藥物相互作用規(guī)律。而構(gòu)建的響應(yīng)曲面模型需要達(dá)到兩種要求，一為該模型能夠預(yù)測(cè)分析研究中所有藥物配伍組的藥效；二是能夠利用模型推算出達(dá)到理想藥物作用效果的最佳組合。目前三種模型可以滿足以上條件，包括Minto模型、Greco模型和Logit模型[5]。而在本研究中，為確定達(dá)到理想的藥物濃度配比，改善臨床給藥配比方案[6]，簡(jiǎn)化的Greco模型是最佳選擇。

經(jīng)過(guò)建立地佐辛與凱紛兩種藥物藥效學(xué)關(guān)系的響應(yīng)曲面模型，我們發(fā)現(xiàn)，術(shù)后鎮(zhèn)痛單純使用一種藥物以達(dá)到滿意鎮(zhèn)痛效果(VAS≤3)時(shí)，地佐辛給藥濃度需達(dá)到0.24 mg/ml，凱紛給藥濃度需達(dá)到4 mg/ml，而在兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)只需濃度達(dá)到地佐辛0.14-0.20 mg/ml，凱紛0.5-1.5 mg/ml。而在本研究中，實(shí)驗(yàn)組處于響應(yīng)曲面模型提供的地佐辛、凱紛濃度組合范圍，研究證實(shí)該范圍內(nèi)的濃度組合既能達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛，又能減少各自藥物的不良反應(yīng)(表2、3)。

該研究中。根據(jù)Greco模型[3]推擬出的地佐辛和凱紛最優(yōu)化配伍組合，給予臨床干預(yù)，并以低、高濃度組進(jìn)行對(duì)照。發(fā)現(xiàn)干預(yù)組及高濃度組患者鎮(zhèn)痛效果均優(yōu)于低濃度組，而干預(yù)組與高濃度組鎮(zhèn)痛效果相似；而副作用相比，干預(yù)組及低濃度組明顯少于高濃度組。結(jié)果提示：響應(yīng)曲面模型能夠精確評(píng)估不同藥物濃度組的應(yīng)用效果，能夠提供安全有效的藥物配伍閾值，進(jìn)而為臨床中不同鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合應(yīng)用提供最優(yōu)化的配伍方案，提高患者滿意度。

因此，響應(yīng)曲面模型分析法能夠?yàn)槎嗨幬镌谛g(shù)后鎮(zhèn)痛中的聯(lián)合應(yīng)用提供有效的評(píng)估和指導(dǎo)，為實(shí)現(xiàn)臨床圍術(shù)期精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛提供新的研究方向和理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ng A,Swami A,Smith G,et al.The analgesic effects of intraperitoneal and incisional bupivacaine with epinephrine after total abdominal hysterectomy[J].Anesth Analg,2002,95(1):158.

[2]Minto CF,Schnider TW,Short TG,et al.Response surface model for anesthetic drug interactions[J].Anesthesiology,2000,92 (6):1603.

[3]Zhou X,Zhang C,Wang M,et al.Dezocine for Preventing Postoperative Pain:A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J].PLoS One,2015,10(8):e0136091.

[4]O'Brien JJ,Dezocine BP.A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties,and therapeutic efficacy[J].Drugs,1989,38(2):226.

[5]Ghaffari-Moghaddam M,Yekke-Ghasemi Z,Khajeh M,et al.Application of response surface methodology in enzymatic synthesis:a review[J].Bioorg Khim,2014,40(3):275.

[6]Bouillon TW.Hypnotic and opi’id anesthetic drug interactions on the CNS,focus on response surface modeling[J].Handb Exp Pharmacol,2008,182:471.

Response surface analysis for improving flurbiprofen in combination with Dezocine in surgery patients postoperative analgesia

LIUWen-tao,GUANLei.

(DepartmentofAnesthesiology，ShijitanHospital，Beijing100038,China)

Abstract:ObjectiveResponse surface analysis was applied to describe the pharmacodynamic interactions between dezocine and flurbiprofen in postoperative analgesia to get a better analgesic effect,and have less side-effects.Methods90 surgical patients,ASA I-II,aged 18 to 60,who undertook operation and postoperative analgesia,were randomly divided into experimental group,low-dose group and high-dose group.The low-dose group was given intravenous postoperative analgesia pump:dezocine 25 mg+flurbiprofen 150 mg dissolved to 250 ml 0.9%saline,the high-dose group was given intravenous postoperative analgesia pump:dezocine 50 mg+flurbiprofen 250 mg dissolved to 250ml 0.9% saline and the experimental group was given a ideal scheme which obtained through the response surface model of dezocine and flurbiprofen,then the analgesic effect and the incidence of side-effects were compared.ResultsCompared with conventional schemes,the experimental group has no statistical differences in analgesic effect,but has lower incidence of nausea,vomiting and dizziness than the high-dose group.ConclusionThe application of response surface analysis can analyze the interactions of drugs and reach an ideal scheme,which may obtain better analgesic effect and less adverse events.

Key words:Dezocine;Flurbiprofen;postoperative analgesia;response surface;side effects

文章編號(hào)：1007-4287(2016)05-0726-04

中圖分類號(hào)：R971

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

(收稿日期：2015-08-19)