糖尿病治療藥物的研究進(jìn)展

舒成　肖志霞

【摘 要】糖尿病是世界范圍最常見的流行病之一，已經(jīng)成為繼心血管、腫瘤之后的第三大嚴(yán)重威脅人類健康的非傳染病。糖尿病有多種治療方法，筆者對糖尿病的治療藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】糖尿??；藥物；進(jìn)展

糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）是世界范圍最常見的流行病之一，已經(jīng)成為繼心血管、腫瘤之后的第三大嚴(yán)重威脅人類健康的非傳染病。目前全球有1.5億糖尿病患者，預(yù)計到2025年將增加至3億[1]。其主要病因是胰島素絕對或相對不足或靶細(xì)胞對胰島素敏感性降低引起以糖代謝紊亂為主，繼發(fā)脂肪、蛋白質(zhì)、水、電解質(zhì)代謝障礙[2，3]，可分為胰島素依賴型糖尿?。↖DDM，又稱Ⅰ型）和非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM，又稱Ⅱ型）。本文對糖尿病治療藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 胰島素和胰島素類似物

1.1 胰島素

當(dāng)前糖尿病病人使用最廣、最有效的藥物之一，用于臨床的胰島素種類較多，大致可按材料、作用速度及純度進(jìn)行分類。速效產(chǎn)品方面的研究較多，其起效、達(dá)峰、作用持續(xù)時間均較常規(guī)人胰島素短，，適用于餐前使用[4]。而創(chuàng)新的“靈活的胰島素療法”則通過睡前皮下注射長效制品達(dá)到、維持低水平基礎(chǔ)胰島素。目前，研究人員在開發(fā)新型胰島素的領(lǐng)域中尋找更便捷的給藥系統(tǒng)，以改變胰島素傳統(tǒng)皮下注射的給藥方式，如植入式胰島素泵、吸入型胰島素、口服微囊等[5]。此外，還利用生物遺傳工程技術(shù)，通過DNA轉(zhuǎn)錄。制造具有葡萄糖感受能力以及胰島素分泌功能的細(xì)胞。

1.2 胰島素類似物

胰島素類似物可模擬正常胰島素的分泌，且結(jié)構(gòu)相似。20世紀(jì)90年代末，在對人胰島素結(jié)構(gòu)和成分的深入研究中發(fā)現(xiàn)，對肽鏈進(jìn)行修飾（①利用基因工程技術(shù)，改變胰島素肽鏈上某些部位的氨基酸組合；②改變等電點；③增加六聚體強(qiáng)度；④以鈷離子替代鋅離子；⑤在分子中增加脂肪酸鏈，加大如白蛋白的結(jié)合），均有可能改變其理化和生物學(xué)特征，從而研制出更適合人體生理需要的胰島素類似物。目前。臨床上常用的有兩種：一種賴脯胰島素，是用基因工程技術(shù)將人胰島素B28和B29位氨基酸互換；另一種是門冬氨酸（商品名：諾和靈），則是通過基因工程技術(shù)將人胰島素B28位的脯氨酸替換為門冬氨酸。

2 促胰島素分泌的藥物

2.1 磺酰脲類藥物

此類藥物的作用機(jī)制為作用與胰島β細(xì)胞膜上的磺脲受體，后者與ATP依賴鉀通道相連并與葡萄糖代謝產(chǎn)生的ATP起作用，促進(jìn)鉀通道關(guān)閉，抑制鉀離子內(nèi)流，從而促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素，但不增加胰島素的合成。因此，只適用于胰島β細(xì)胞功能尚未完全喪失的患者。臨床使用主要為第二代磺酰脲類包括格列本脲（優(yōu)降糖）、格列齊特（達(dá)美康）、格列吡嗪（美吡達(dá)）、格列喹酮（糖適平）、格列波平（克糖利）等，不僅以其更強(qiáng)的降糖作用，而且以各自特殊的優(yōu)越性占領(lǐng)市場。第三代產(chǎn)品格列美脲在促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素的同時，還能增加胰島素的敏感性。大部分磺酰脲類藥物都經(jīng)腎臟排泄，格列本脲和格列齊特近一半在肝臟中降解，且格列本脲的代謝產(chǎn)物具有降糖活性，故肝腎功能不全的糖尿病患者應(yīng)慎用格列本脲和格列齊特。格列喹酮大部分經(jīng)肝臟代謝，故適用于腎功能不全的患者?；酋ｋ孱愃幬镞m用于經(jīng)飲食和運動療法仍不能控制血糖的Ⅱ型糖尿病患者，開始治療時宜小劑量給藥，緩慢增加劑量，盡可能用有效而小劑量的維持量。在治療中有低血糖的高危險性[6]。因此，不能同時使用兩種以上磺酰脲類藥物。

2.2 非磺酰脲類胰島素促泌劑

此類藥物又稱餐時血糖調(diào)節(jié)劑（PGR）。本品與磺酰脲類藥物不同，但同為胰島素促泌劑[7]。PGR與β細(xì)胞膜上的較小分子量的受體結(jié)合，結(jié)合與解離快速靈活，促使依賴的鉀通道迅速去極化和復(fù)極化，因而胰島素釋放快速而短暫，有助于恢復(fù)β細(xì)胞的早期分泌功能。從而抑制餐后胰升血糖素的釋放及由此引起的內(nèi)源性的餐后高血糖，使餐時及整體血糖獲得更好的控制。同時減輕胰島β細(xì)胞負(fù)荷，避免慢性高胰島素血癥及其引起的不良反應(yīng)。本品與磺酰脲類藥物相比，具有下列優(yōu)點：能模擬人胰島素的生理分泌模式；抑制餐后FFA水平。有利于改善β細(xì)胞脂毒性；避免磺酰脲類藥物導(dǎo)致的持續(xù)性高胰島素癥及由此引起的低血糖、體重增加；依從性好（進(jìn)餐吃藥，不進(jìn)餐不吃藥）；基本無肝、腎毒性，使用安全。目前有苯甲酸類（瑞格列奈）、氨基酸類（那格列奈）、苯丙酸類（Mitiglinide）等[8，9]。

2.3 胰升血糖素樣肽1（Glucagon like peptide 1，GLP-1）

是一種腸促胰島素，主要由L細(xì)胞分泌，L細(xì)胞是一種神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，主要分布于空腸、回腸及盲腸。GLP-1在體內(nèi)迅速被二肽基酶IV（Dipeptidyl pepfidase IV，DDP-IV）降解。GLP-1具有促進(jìn)胰島素釋放、延緩胃排空、降低胰升血糖素和降低食欲等生理作用[10]，為Ⅱ型糖尿病的治療提供了一個非常好的前景。它在降低血糖的同時不會增加體重，且可能在促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖和改善胰島素敏感性方面發(fā)揮作用。常見的副作用為胃腸道癥狀（ 如惡心、嘔吐等），主要見于初始治療時，癥狀可隨治療時間延長逐漸減輕[11]。

3 胰島素增敏劑

3.1 雙胍類降糖藥物

該類藥物主要通過抑制腸壁細(xì)胞吸收葡萄糖，促進(jìn)外周組織無氧糖酵解，促進(jìn)胰島素與胰島素受體結(jié)合增加對葡萄糖的攝取和利用，降低血漿中胰高血糖素水平，并不通過刺激β細(xì)胞使胰島素分泌增加，故有利于緩解高胰島素血癥。二甲雙胍（Diformin，甲福明）是臨床應(yīng)用最廣的雙胍類藥物，降糖作用比磺酰脲類的格列本脲和格列吡嗪弱，但無低血糖反應(yīng)，對肥胖患者均有效，是2型糖尿病肥胖患者的首選藥，該類藥大劑量可引起消化道反應(yīng)，在肺、肝、腎有病變的患者易致乳酸性酸中毒，對于感染及妊娠患者應(yīng)忌用[12，13]。

3.2 噻唑烷二酮類藥物

20世紀(jì)80年代初，一些學(xué)者在研究降血脂藥物時發(fā)現(xiàn)，具有噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)的化合物能明顯增加靶組織對胰島素的敏感性，對胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)有特殊功效。噻唑烷二酮類衍生物通過激活過氧化物酶擴(kuò)增劑激活因子（PPAR），增加葡萄糖轉(zhuǎn)運載體GLUT的表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運，使胰島素刺激的葡萄糖吸收增加；也可抑制胰島素依賴的肝臟葡萄糖的輸出；此外，噻唑烷二酮類還能夠降低實驗動物的甘油三酯和游離脂肪酸水平，并可改善胰島素對葡萄糖代謝的抵抗作用。應(yīng)用該類藥物治療后2～3周，有些患者對胰島素的需求減少，有些甚至停用了胰島素。臨床研究證實，噻唑烷二酮可以為I型糖尿病合并心血管疾病的患者提供有效的保護(hù)作用，因為它可以改善脂肪代謝異常和降低血壓、降低糖化血紅蛋白（HbAlc）、減少胰島素的分泌，并有保護(hù)G細(xì)胞、改善免疫應(yīng)答的作用。目前已上市的胰島素增敏劑有日本武田公司的吡格列酮，美國史克公司的馬來酸羅格列酮（Rosiglitazone maleate）。

4 抑制葡萄糖吸收的藥物

α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（Acarbose）是20世紀(jì)70年代由細(xì)菌中提取出來的葡萄糖苷酶抑制物，主要作用是抑制小腸粘膜刷狀緣的m葡萄糖苷酶，從而延緩葡萄糖和果糖的吸收。降低餐后血糖高峰，降低對注射用胰島素的需求。此外，它們還可降低糖尿病和高脂血癥動物模型的膽固醇和游離脂肪酸，降低正常人及糖尿病患者的血膽固醇、甘油三酯水平，對脂肪、水、氨、鐵、鉻的代謝起促進(jìn)作用，但不影響鈣、鎂、磷、鋅或銅的代謝。臨床試驗結(jié)果顯示，阿卡波糖可以降低糖化血紅蛋白（HbAlc）的水平，是2型糖尿病合并腎功能受損患者的首選藥物[l4]。米格列醇（Miglitol）來源于1-脫氧吉瑞霉（1-deoxynojirimycin），在結(jié)構(gòu)上類似于葡萄糖，其藥理作用及副反應(yīng)與阿卡波糖相似，但吸收更完全。米格列醇能有效降低1型糖尿病患者的血糖。

5 糖異生抑制劑

糖異生增強(qiáng)是由于胰島素不足、胰升血糖素過多、底物供給充足、肝臟酶活性改變及長鏈脂肪酸氧化增強(qiáng)所致，是引起高血糖的一個主要因素。此類藥物主要是抑制長鏈脂肪酸的氧化，從而抑制糖異生，增強(qiáng)葡萄糖的氧化，具有明顯的降糖作用，并有一定程度降低血脂及抗酮血癥的作用。在糖尿病動物和患者中短期應(yīng)用，具有降低血糖和減輕酮血癥的作用[15]。

當(dāng)前，糖尿病患者不論選用何種抗糖尿病藥，飲食控制仍是治療糖尿病的基礎(chǔ)。糖尿病患者在選用藥物時，要結(jié)合患者病程，綜合考慮用藥的安全、有效、經(jīng)濟(jì)和依從性，達(dá)到糖尿病的個體化治療。隨著糖尿病發(fā)病機(jī)制的深入研究以及藥理學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，新的針對確切靶點的抗糖尿病藥不斷被研制出來，糖尿病的防治一定會有新的突破。

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