A型流感病毒非結(jié)構(gòu)蛋白NS1的研究進(jìn)展

潘朋歌

(保諾科技(北京)有限公司，北京 102200)

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A型流感病毒非結(jié)構(gòu)蛋白NS1的研究進(jìn)展

潘朋歌

(保諾科技(北京)有限公司，北京 102200)

摘要對(duì)NS1蛋白的進(jìn)化、結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)病毒的致病性等進(jìn)行了綜述，在此基礎(chǔ)上，對(duì)抗流感病毒藥物及其防控技術(shù)進(jìn)行了展望，以期為流感病毒的預(yù)防和治療提供更多的可能性。

關(guān)鍵詞A型流感病毒；非結(jié)構(gòu)蛋白NS1；致病性；功能；結(jié)構(gòu)

A型流感病毒屬正黏液病毒科RNA病毒屬，是一種嚴(yán)重危害人類及禽畜健康的病毒，感染人、禽、豬等20種以上的物種。其基因組為單股負(fù)鏈RNA，包含8個(gè)大小不同的RNA片段，其中第8條RNA編碼非結(jié)構(gòu)蛋白1，即NS1，全長(zhǎng)約230 aa，是A型流感病毒唯一的非結(jié)構(gòu)蛋白。它只在已感染病毒的細(xì)胞中存在，而單個(gè)病毒粒子無(wú)NS1，因此被稱為非結(jié)構(gòu)蛋白。NS1對(duì)流感病毒的致病性、毒力具有重要的調(diào)節(jié)作用，其功能位點(diǎn)氨基酸具有很強(qiáng)的遺傳保守性。而流感病毒的高度變異性，限制了流感疫苗的使用，常用的抗流感藥物也逐漸出現(xiàn)耐藥性，因此對(duì)NS1的深入研究，將為臨床診斷和預(yù)防A型流感病毒提供更多的可能性。筆者對(duì)NS1蛋白的進(jìn)化、結(jié)構(gòu)、功能等方面進(jìn)行了綜述，在此基礎(chǔ)上，對(duì)抗流感病毒藥物及其防控技術(shù)進(jìn)行了展望。

1NS1基因的分群及進(jìn)化分析

NS1蛋白由NS基因編碼。根據(jù)NS基因序列的同源性，可將NS基因劃分成2個(gè)等位基因群：A和B。群內(nèi)基因具有較高的同源性，高達(dá)90%；群和群之間的同源性則只有72%左右[1]。Ludwig等[2]研究發(fā)現(xiàn)，基因群A編碼所有的人、豬、馬的流感病毒和部分禽流感病毒的NS1蛋白，而基因群B則編碼其余的禽流感病毒NS1蛋白。Suarez等[3]選取106株來(lái)自不同地區(qū)的A型流感病毒株，對(duì)其NS基因進(jìn)行分析，結(jié)果表明，基因群A、B分別被細(xì)分為5個(gè)分支和2個(gè)分支。William等[4]選取40株流行于意大利北部(1999～2003年)的H7N1亞型禽流感病毒，對(duì)其NS1基因進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，編碼全長(zhǎng)(230 aa)的毒株數(shù)量共計(jì)16株，C-端缺失編碼(220 aa)的毒株數(shù)量共計(jì)6株，其余18株毒株間斷性缺失編碼(224 aa)，且C端間隔性缺失的均具有較強(qiáng)的致病性。流行初期，致病性偏低的毒株均具有完整的NS1基因序列，后逐漸開始缺失。

2NS1蛋白的結(jié)構(gòu)

NS1蛋白被分為RNA結(jié)合區(qū)和效應(yīng)區(qū)(即RBD和ED)2個(gè)重要的功能區(qū)。第1～73位aa為RNA結(jié)合區(qū)，其中第19～38位aa是核心區(qū)，能與異源RNA結(jié)合[5]。RNA結(jié)合區(qū)由3個(gè)α螺旋(分別是第1～30位aa，第30～50位aa，第50～73位aa)構(gòu)成，它們之間通過(guò)環(huán)相連，第二個(gè)螺旋中的R38位和K41位是NS1蛋白的功能性位點(diǎn)，對(duì)NS1蛋白和dsRNA結(jié)合具有重要作用[6-7]，第一個(gè)NS1全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)是將這2個(gè)功能性位點(diǎn)突變?yōu)楸彼岷蠼Y(jié)晶解析出來(lái)的。從第74位aa開始至羧基端為NS1的效應(yīng)區(qū)，效應(yīng)區(qū)的功能包括阻斷宿主mRNA的剪接、逐漸酸化多聚腺苷、抑制核轉(zhuǎn)運(yùn)等[8]。此外，第34～44位aa和第203～237位aa是2個(gè)核定位信號(hào)區(qū)(NLS)。第34～44位aa相對(duì)較為保守，序列為Asp-Arg-Leu-Arg-Arg，而后者僅發(fā)現(xiàn)在部分病毒株中。

2.1RNA結(jié)合域通過(guò)對(duì)PDB晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，找到了6條A型流感病毒NS1蛋白的RBD晶體結(jié)構(gòu)。對(duì)其PDB ID進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果為：1NS1、1AIL、2ZKO、2ZOA、3F5T、3M8A。采用DiscoveryStudio2.1軟件對(duì)上述RBD單體結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二級(jí)結(jié)構(gòu)均具有相同的折疊方式，僅loop區(qū)及少數(shù)氨基酸側(cè)鏈稍有差別。RBD單體結(jié)構(gòu)均由3個(gè)α-螺旋組成，分別為α1、α2、α3(分別是第1～30位aa，第30～50位aa，第50～73位aa)，螺旋之間由loop區(qū)連接[9]。RBD結(jié)構(gòu)見圖1[10]。通過(guò)結(jié)構(gòu)分析，RBD結(jié)構(gòu)域是一個(gè)對(duì)稱的同源二聚體，該二聚體結(jié)構(gòu)在不同毒株之間高度保守，6個(gè)螺旋的同源二聚體來(lái)識(shí)別dsRNA[10-11]，其中R38位和K41位是NS1蛋白的功能性位點(diǎn)，對(duì)RBD的RNA結(jié)合至關(guān)重要。RBD與dsRNA復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)(PDB ID：2ZKO)見圖2，二聚體和dsRNA結(jié)合比是1∶1，已經(jīng)解析出NS1 RBD與dsRNA的相互作用模式：RBD表面有一個(gè)較深的口袋，2個(gè)反向平行的a-螺旋a1、a1′形成口袋的底面，實(shí)現(xiàn)對(duì)dsRNA的結(jié)合，四壁由反向平行a-螺旋a2、a2′形成。

圖1　RBD的晶體結(jié)構(gòu)Fig.1　Crystal structure of RBD

圖2　RBD和RNA復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)Fig.2　Crystal structures of RBD and RNA compound

在NS1-RBD中，有關(guān)RNA結(jié)合功能尚未明確。較為一致的觀點(diǎn)是：RBD、dsRNA兩者間的結(jié)合能夠?qū)sRNA起到一定的隔離作用，這阻礙了dsRNA和其他細(xì)胞內(nèi)能夠激活I(lǐng)型干擾素蛋白的相互作用，最終使得宿主細(xì)胞不能產(chǎn)生β-干擾素，從而拮抗了宿主細(xì)胞的抗病毒反應(yīng)。NS1蛋白的功能依賴于其結(jié)合的RNA類型：與成熟細(xì)胞mRNA的3′-poly(A)結(jié)合時(shí)，可抑制其mRNA核輸出[12]；與雙鏈RNA(dsRNA)結(jié)合時(shí)，通過(guò)間接阻止α/β干擾素的生成來(lái)降低宿主細(xì)胞的抗病毒能力；與U6snRNA、U6atacsnRNA的結(jié)合，對(duì)前體mRNA的剪輯進(jìn)行抑制[13-14]；另外，NS1與病毒RNA結(jié)合后，再與結(jié)合ED的eIF4GI進(jìn)行聯(lián)合，極大地提高了病毒的翻譯水平。

2.2效應(yīng)區(qū)結(jié)構(gòu)通過(guò)對(duì)PDB晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，找到了9條A型流感病毒NS1蛋白的ED晶體結(jié)構(gòu)。對(duì)其PDB ID進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果為2KKZ；3EE8；3EE9；3D6R；2RHK；2GX9；3F5T；2RHK；3KWI。采用DiscoveryStudio2.1軟件對(duì)上述RBD單體結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除在loop區(qū)以及羧基端末尾處有所不同外，二級(jí)結(jié)構(gòu)幾乎相同[15-17]。晶體學(xué)研究顯示，效應(yīng)區(qū)都可以獨(dú)立地進(jìn)行二聚化，每個(gè)單體由7個(gè)β-鏈和3個(gè)α-螺旋組成。效應(yīng)區(qū)還包含多個(gè)蛋白結(jié)合位點(diǎn)，如延伸起始因子(簡(jiǎn)稱eIF4GI)，雙鏈RNA依賴的蛋白激酶(簡(jiǎn)稱PKR)，多聚腺苷酸結(jié)合蛋白II(簡(jiǎn)稱PAB II)，切割多聚腺苷酸的特異性因子30 kD亞基(簡(jiǎn)稱CPSF30)等，反映了NS1具有多功能蛋白的特性。目前只有NS1-CPSF30復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，NS1與其他蛋白的相互作用機(jī)制研究尚不明確。此外，ED對(duì)NS1二聚體的形成和穩(wěn)定有一定作用[16]。

2.3NS1蛋白全長(zhǎng)晶體結(jié)構(gòu)2008年Bornholdt等[15]報(bào)道了A型禽流感病毒株H5N1(A/Vietnam/1203/2004) NS1蛋白全長(zhǎng)的晶體結(jié)構(gòu)，其PDB IDW為3F5T，為NS1全長(zhǎng)晶體結(jié)構(gòu)的首次報(bào)道。該晶體結(jié)構(gòu)通過(guò)X-射線晶體衍射法測(cè)定(圖3)[15]。

圖3　H5N1非結(jié)構(gòu)蛋白NS1 X-衍射晶體結(jié)構(gòu)Fig.3　X-ray diffraction crystal structure of non-structural protein NS1

研究認(rèn)為，晶體中ED、RBD 2種單體的結(jié)構(gòu)，與已經(jīng)解析到的單體結(jié)構(gòu)大體相同。RBD的結(jié)構(gòu)與已報(bào)道的單個(gè)功能域的二聚體結(jié)構(gòu)無(wú)明顯區(qū)別，各個(gè)部分都參與二聚體相互作用。但ED結(jié)構(gòu)域中，由于3個(gè)β-折疊的整體平移，致使 ED的作用界面發(fā)生變化。研究發(fā)現(xiàn)，在全長(zhǎng)NS1蛋白晶體中，鎖鏈二聚體是一個(gè)NS1單體的RBD和ED分別與另一個(gè)單體的RBD和ED相互作用產(chǎn)生，而不是2個(gè)單體簡(jiǎn)單的聚集。基于此，研究者認(rèn)為，NS1蛋白分子形成長(zhǎng)鏈二聚體的方式是交互式結(jié)合，每3條NS1長(zhǎng)鏈二聚體又形成一個(gè)螺旋狀管狀寡聚。所有已知的效應(yīng)區(qū)配體結(jié)合位點(diǎn)全部暴露在寡聚體外表面，結(jié)合dsRNA的關(guān)鍵氨基酸位于中心通道的表面[12]。

3非結(jié)構(gòu)蛋白NS1的功能

作為典型的多功能蛋白，NS1具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)活性，能夠?qū)α鞲胁《镜闹虏⌒浴⒍玖Φ绕鸬较鄳?yīng)的調(diào)節(jié)作用。人體感染病毒初期，便可監(jiān)測(cè)到較多的NS1蛋白；該蛋白被磷酸化后，可調(diào)節(jié)病毒的復(fù)制過(guò)程，S42、T49、T215是主要的磷酸化位點(diǎn)。NS1蛋白的功能主要體現(xiàn)在2個(gè)方面：①?gòu)乃拗鞣矫骈g接進(jìn)行抗病毒反應(yīng)，如抑制宿主細(xì)胞的合成、下調(diào)細(xì)胞凋亡及阻礙干擾素的生成等；②通過(guò)促進(jìn)自身mRNA的翻譯，使病毒復(fù)制進(jìn)程不斷加快，直接提升流感病毒的致病力[18]。

3.1抑制宿主蛋白的合成在真核細(xì)胞的基因表達(dá)過(guò)程中，RNA的轉(zhuǎn)錄后修飾和其于細(xì)胞質(zhì)核中的轉(zhuǎn)運(yùn)這2個(gè)環(huán)節(jié)極其重要，因此，當(dāng)病毒作用于細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄后加工過(guò)程時(shí)，細(xì)胞功能會(huì)受到嚴(yán)重干擾。在宿主蛋白相應(yīng)的合成過(guò)程中，NS1蛋白通過(guò)以下途徑達(dá)到抑制目的：①對(duì)宿主細(xì)胞mRNA的核輸出起到抑制作用；通過(guò)結(jié)合小核RNA，對(duì)前mRNA的剪接進(jìn)程進(jìn)行阻斷[19-20]，最終對(duì)細(xì)胞蛋白合成起到阻礙作用[21]。②NS1蛋白可以和宿主體內(nèi)的其他受體蛋白發(fā)生作用，對(duì)基因轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后的加工、翻譯等過(guò)程進(jìn)行干擾，從而干擾宿主蛋白的表達(dá)，影響細(xì)胞的正常生理功能。研究表明，NS1蛋白能夠分別與Poly(A)結(jié)合蛋白Ⅱ、NS1結(jié)合蛋白發(fā)生作用，影響宿主蛋白pre-mRNA 3′端的剪切、多聚腺苷酸化和mRNA的核轉(zhuǎn)運(yùn)等過(guò)程，最終對(duì)宿主蛋白的正常合成起到抑制作用[22-24]。

3.2下調(diào)細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡(Apoptosis)，即為使人體內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的、有序的死亡，它不是一個(gè)病理過(guò)程，而是生物體為實(shí)現(xiàn)自身的穩(wěn)定、平衡或防御外部影響等作出的選擇。根據(jù)細(xì)胞的凋亡機(jī)制，生物體將不需要的細(xì)胞予以清除，而不會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，NS1蛋白可能是通過(guò)抑制PKR-IFN途徑和PI3K激活途徑來(lái)下調(diào)細(xì)胞凋亡。Zhirnov等[25]抽取2種不同類型的毒株(一種為野生型：流感病毒株；一種為突變型：NS1基因缺失)對(duì)其在細(xì)胞凋亡階段所起到的誘導(dǎo)作用進(jìn)行比較，結(jié)果表明，突變型毒株可以對(duì)合成干擾素(簡(jiǎn)稱IFN)的細(xì)胞凋亡起到促進(jìn)作用，但對(duì)于不能合成IFN的細(xì)胞，2種類型的毒株無(wú)顯著差異?；诖耍芯空哒J(rèn)為流感病毒中的NS1蛋白有依賴于IFN的抗細(xì)胞凋亡作用。同時(shí)研究顯示，NS1蛋白能夠上調(diào)細(xì)胞凋亡閾值，使被感染細(xì)胞的凋亡推遲。另外，通過(guò)PI3K激活途徑NS1蛋白也可調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡。Ehrhard等[26]認(rèn)為，NS1蛋白能夠與PI3K結(jié)合并將其激活。通過(guò)諸多的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)感染細(xì)胞的凋亡過(guò)程進(jìn)行抑制，病毒自身得以有效復(fù)制。

3.3拮抗干擾素的產(chǎn)生病毒感染細(xì)胞后可抑制干擾素的合成。機(jī)體產(chǎn)生2種類型的干擾素：INF-α/β、INF-γ。干擾素-α/β(IFN-α/β)在機(jī)體抗病毒過(guò)程中發(fā)揮重要功能，是宿主進(jìn)行抗病毒感染的第一道防線。NS1蛋白能夠利用不同的機(jī)制對(duì)IFN-α/β的產(chǎn)生和釋放產(chǎn)生抑制作用。該類機(jī)制包括對(duì)抗病毒活性的PKR、2′-5′合成酶(2′-5′oligoadenylate synthetase)的激活和干擾素調(diào)節(jié)因子激活等過(guò)程進(jìn)行抑制；阻止dsRNA活化的抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等[27-28]。這些都與NS1蛋白的RNA結(jié)合區(qū)有很大關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，在能產(chǎn)生干擾素的細(xì)胞內(nèi)，NS1基因缺失的病毒無(wú)法進(jìn)行有效復(fù)制；而在不能產(chǎn)生干擾素的細(xì)胞內(nèi)，病毒可以有效增殖。由此可知，在流感病毒的復(fù)制過(guò)程中，NS1蛋白拮抗宿主細(xì)胞干擾素的產(chǎn)生[29]。

3.4NS1蛋白與宿主蛋白相互作用NS1蛋白在細(xì)胞內(nèi)與宿主蛋白相互作用，通過(guò)增強(qiáng)病毒自身蛋白的表達(dá)、重新分布宿主蛋白等，增強(qiáng)病毒的毒力和致病性。宿主蛋白主要包括Staufen蛋白、NS1結(jié)合因子、Poly(A)結(jié)合蛋白等[17]。Falcon等[30]研究表明，NS1蛋白和Staufen蛋白的特異性結(jié)合，促進(jìn)了病毒mRNA的定位，加快了病毒蛋白的有效合成。Wolff等[31]研究表明，NS1蛋白可以和NS1結(jié)合因子相互作用，加快病毒的復(fù)制過(guò)程，拮抗機(jī)體的抗病毒反應(yīng)。

4展望

20世紀(jì)以來(lái)，流感病毒在全球廣泛流行，不僅嚴(yán)重影響經(jīng)濟(jì)、社會(huì)的發(fā)展，而且對(duì)人類健康與生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。目前，美國(guó)FDA認(rèn)可和獲批了4種抗流感病毒藥物。按照各自的作用機(jī)制，可將其分成兩大類：M2離子通道蛋白抑制劑、NA抑制劑。M2蛋白產(chǎn)生的耐藥株具有致病性和傳染性，且只有A型流感病毒才有M2離子通道蛋白，因此，M2離子通道蛋白抑制劑在臨床上未被廣泛使用。NA抑制劑奧司他韋被認(rèn)為是目前所發(fā)現(xiàn)的特異性最高的藥物，但由于流感病毒抗原的高度變異性，NA作為抗原之一，根據(jù)其結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的抗病毒藥物對(duì)于新型流感病毒的防治具有局限性。NS1作為流感病毒唯一的非結(jié)構(gòu)蛋白，其功能位點(diǎn)氨基酸的遺傳保守性很強(qiáng)，可將該類功能位點(diǎn)作為靶標(biāo)，更深入地研究抗流感病毒藥物及其防控技術(shù)。對(duì)NS1蛋白的結(jié)構(gòu)、功能進(jìn)行深入研究，將為流感病毒的預(yù)防及治療提供更多的可能性。

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Research Progress of Non-structural Protein NS1 of Influenza A Virus

PAN Peng-ge

(Bioduro (Beijing) Co.，Ltd.，Beijing 102200)

AbstractWe reviewed the evolution，structure and pathogenicity of NS1 protein.Based on this，anti-influenza drugs and their control technologies were forecasted，aiming at providing more possibility for the control and cure of influenza virus.

Key wordsInfluenza A virus; Non-structural protein NS1; Pathogenicity; Function; Structure

作者簡(jiǎn)介潘朋歌(1987- )，女，河南洛陽(yáng)人，碩士，從事分子生物學(xué)研究。

收稿日期2016-03-16

中圖分類號(hào)R 393

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

文章編號(hào)0517-6611(2016)10-154-03