白細(xì)胞介素-6作為結(jié)核生物標(biāo)記物可行性的Meta分析

唐　鵬

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白細(xì)胞介素-6作為結(jié)核生物標(biāo)記物可行性的Meta分析

唐鵬

【摘要】目的：初步評(píng)價(jià)白細(xì)胞介素-6(IL-6)作為結(jié)核生物標(biāo)記物的可行性。 方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)，收集國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于結(jié)核IL-6水平的研究性論文。檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2016-01，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，應(yīng)用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：該研究共納入24篇文獻(xiàn)(部分文獻(xiàn)同時(shí)含有血清和胸水?dāng)?shù)據(jù))，有17篇NOS評(píng)分≥7分。Meta分析結(jié)果顯示結(jié)核患者血清IL-6水平高于正常對(duì)照人群，均數(shù)差(MD)=7.09，95%CI 6.59-7.58(P<0.01)；結(jié)核性胸腔積液患者血清和胸水IL-6水平均高于惡性胸腔積液患者，其血清MD=37.99，95%CI 13.64-62.34(P<0.01)；胸水MD=108.42，95%CI 95.77-121.07(P<0.01)。各研究間異質(zhì)性較大，存在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。結(jié)論：血清IL-6水平升高或可為結(jié)核診斷提供參考，胸水IL-6水平升高或可為結(jié)核性胸腔積液與惡性胸腔積液的鑒別診斷提供參考。

【關(guān)鍵詞】白細(xì)胞介素-6；結(jié)核；血清；胸腔積液；Meta分析

結(jié)核(Tuberculosis)是威脅人類死亡的主要原因之一，在發(fā)展中國(guó)家仍然是一個(gè)嚴(yán)重危害公共健康因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有140萬(wàn)人死于結(jié)核，并有900萬(wàn)新發(fā)病例[1]；每三個(gè)人中會(huì)有一人感染結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium Tuberculosis，MTB)，其中十分之一發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核[2]。結(jié)核的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，有研究認(rèn)為與機(jī)體Th1細(xì)胞免疫功能和Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞在結(jié)核免疫反應(yīng)中產(chǎn)生的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等作用有關(guān)[3-6]。

IL-6是機(jī)體炎癥免疫反應(yīng)的生物標(biāo)記物，有前炎癥因子和抗炎因子兩種角色和功能，在機(jī)體免疫、炎癥反應(yīng)等過(guò)程中均起著重要調(diào)節(jié)作用[7,8]。研究表明IL-6作為促炎細(xì)胞因子，在結(jié)核患者血清中有不同程度升高，且可能與結(jié)核病嚴(yán)重程度及結(jié)核活動(dòng)有一定關(guān)系[9]，但也有部分研究認(rèn)為結(jié)核患者血清IL-6水平與正常人并無(wú)顯著性差異[5,10,11]。胸腔積液是感染或炎癥性疾病的特征性反應(yīng)，已有多項(xiàng)研究表明結(jié)核性胸水IL-6水平顯著高于其它類型積液[12]。但目前尚無(wú)研究者對(duì)結(jié)核與IL-6的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。本文通過(guò)篩選國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，Meta分析結(jié)核患者血清、胸水IL-6水平變化及與健康對(duì)照血清及惡性胸腔積液患者血清和胸水的比較結(jié)果，探討IL-6作為結(jié)核生物標(biāo)記物的可行性。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)，并輔以文獻(xiàn)追溯方法，收集國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于結(jié)核與血清IL-6水平的病例對(duì)照研究、結(jié)核性胸腔積液與惡性胸腔積液患者血清及胸水的對(duì)照研究。檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2016-01。使用“白細(xì)胞介素-6”及“結(jié)核”作為中文檢索詞進(jìn)行檢索；使用MeSH檢索出“Tuberculosis”和“IL-6”的同義詞，得到“Tuberculosis”和“IL-6”或“Interleukin-6”作為英文關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國(guó)內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)結(jié)核患者IL-6的獨(dú)立病例對(duì)照研究、結(jié)核性胸腔積液與惡性胸腔積液患者血清及胸水的對(duì)照研究；(2)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完整或根據(jù)報(bào)告結(jié)果可以推算分析所需數(shù)據(jù)的研究；(3)實(shí)驗(yàn)組研究對(duì)象均為結(jié)核患者、測(cè)定樣本為血清或胸水、測(cè)定方法為ELISA的研究；(4)對(duì)于重復(fù)發(fā)表的研究，選取樣本量較大或信息較詳細(xì)的研究。1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未設(shè)對(duì)照研究；(2)一般性重復(fù)報(bào)道，即不能提供疾病類型或檢測(cè)方法，或具體數(shù)據(jù)描述不清、無(wú)法提取數(shù)據(jù)的研究；(3)不含所納入樣本來(lái)源數(shù)據(jù)的研究；(4)病例報(bào)道、摘要、評(píng)論、綜述及Meta分析。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，提取資料包括作者姓名、發(fā)表年份、研究對(duì)象所在地域、結(jié)核類型(按發(fā)病部位分類)、樣本來(lái)源(血清或胸水)、IL-6水平(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)、實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組研究例數(shù)。研究篩選流程見(jiàn)圖1。

根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale (NOS)原則[13]對(duì)納入文獻(xiàn)從三個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估：(1)研究人群選擇：病例確定是否恰當(dāng)、病例的代表性和對(duì)照的選擇與確定；(2)組間可比性：設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮病例和對(duì)照的可比性；(3)暴露因素的測(cè)量：暴露因素的確定、組間是否用相同方法測(cè)定和無(wú)應(yīng)答率是否一致。滿分10分，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.2軟件，計(jì)算均數(shù)差(Mean Difference，MD)作為分析統(tǒng)計(jì)量，首先采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10。根據(jù)I2值和P值選擇固定或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并值：I2<50%且P>0.1，采用固定效應(yīng)模型；I2>50%或P<0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)采用z檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。采用Begg’s檢驗(yàn)評(píng)估合并后文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)，共納入24篇文獻(xiàn)(只有血清檢測(cè)數(shù)據(jù)文獻(xiàn)12篇，同時(shí)含血清及胸水檢測(cè)數(shù)據(jù)文獻(xiàn)6篇，只有胸水檢測(cè)數(shù)據(jù)文獻(xiàn)6篇)，15篇為結(jié)核患者與正常人血清IL-6數(shù)據(jù)結(jié)果(其中3篇同時(shí)含胸水?dāng)?shù)據(jù)結(jié)果)，6篇為檢測(cè)結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液患者血清IL-6數(shù)據(jù)結(jié)果，12篇為檢測(cè)結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液患者胸水IL-6數(shù)據(jù)結(jié)果。

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，納入研究文獻(xiàn)中，17篇NOS評(píng)分≥7分，4篇NOS評(píng)分為6分，2篇為5分，1篇為4分。各納入研究相關(guān)資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1-表3。

表1　結(jié)核患者與正常對(duì)照血清IL-6檢測(cè)資料

表2　結(jié)核性胸腔積液與惡性胸腔積液患者血清IL-6檢測(cè)資料

表3　結(jié)核性胸腔積液與惡性胸腔積液患者胸水IL-6檢測(cè)資料

2.2Meta分析結(jié)果

15篇結(jié)核患者與正常對(duì)照血清IL-6水平分析文獻(xiàn)中，結(jié)核病患者672例，正常對(duì)照566例，其異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=100%，P<0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果為結(jié)核患者血清IL-6水平明顯高于正常對(duì)照者(MD=7.09，95%CI 6.59-7.58，P<0.01)。見(jiàn)圖2。

6篇胸腔積液患者的血清IL-6水平分析文獻(xiàn)中，結(jié)核性胸腔積液患者278例，惡性胸腔積液患者279例，其異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=100%，P<0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果為結(jié)核性胸腔積液患者血清IL-6水平顯著高于惡性胸腔積液患者(MD=37.99，95%CI 13.64-62.34，P<0.01)。見(jiàn)圖3。

12篇胸腔積液患者的胸水IL-6水平分析文獻(xiàn)中，結(jié)核性胸腔積液480例，惡性胸腔積液423例，其異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=97%，P<0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示結(jié)核性胸水IL-6水平顯著高于惡性胸腔積液患者(MD=108.42，95%CI 95.77-121.07，P<0.01)。見(jiàn)圖4。

圖2　結(jié)核患者與正常對(duì)照血清IL-6水平Meta分析森林圖

圖3　結(jié)核性與惡性胸腔積液患者血清IL-6水平Meta分析森林圖

圖4　結(jié)核性與惡性胸腔積液患者胸水IL-6水平Meta分析森林圖

2.3發(fā)表偏倚分析

采用Begg’s檢驗(yàn)對(duì)合并后文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。結(jié)核患者與正常對(duì)照血清IL-6水平分析文獻(xiàn)(圖5-A)、結(jié)核性與惡性胸腔積液胸水IL-6水平分析文獻(xiàn)(圖5-B)中軸兩側(cè)分布不均(P<0.01)，存在明顯發(fā)表偏倚。

注：A，結(jié)核患者與正常對(duì)照血清IL-6水平；B，結(jié)核性與惡性胸水IL-6水平

3討論

本研究表明，結(jié)核患者血清IL-6水平明顯高于正常人群，可以作為結(jié)核血清標(biāo)記物，與之前其它研究結(jié)論[15,17-20,27]相一致。因此，對(duì)于臨床未確診結(jié)核，而該指標(biāo)明顯升高者，或可考慮結(jié)核可能性，但尚需針對(duì)性檢測(cè)或診斷性治療進(jìn)一步確診。本文結(jié)果還表明，結(jié)核性胸腔積液患者的血清和胸水IL-6水平明顯高于惡性胸腔積液患者的血清和胸水，提示結(jié)核作為一種感染性病變，對(duì)IL-6水平的影響大于惡性腫瘤；而且，結(jié)核性胸腔積液患者胸水IL-6水平MD三倍于血清IL-6水平，但95%CI小于血清IL-6，說(shuō)明胸水IL-6水平對(duì)鑒別結(jié)核性和惡性胸腔積液敏感性較高。

本文各類樣本研究的異質(zhì)性均較大，其來(lái)源至少可能有：(1)納入研究大部分為中文文獻(xiàn)，且時(shí)間跨度較大(1997-2015年)；(2)各地區(qū)IL-6檢測(cè)質(zhì)控情況不明，操作技術(shù)規(guī)范程度無(wú)從考證；(3)雖然儀器、試劑盒、測(cè)量方法一致，但各地區(qū)間受試者IL-6測(cè)值存在群體性差異。

本文存在的局限性：(1)納入文獻(xiàn)較少，影響了研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效率；(2)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)證據(jù)等級(jí)偏低，缺乏高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；(3)所采用檢索策略可能遺漏部分文獻(xiàn)，加大了發(fā)表偏倚；(4)各樣本研究異質(zhì)性較大；(5)文獻(xiàn)質(zhì)量NOS評(píng)分參差不齊。

總之，本研究對(duì)24篇關(guān)于結(jié)核與IL-6水平關(guān)系文獻(xiàn)的Meta分析初步表明血清IL-6水平升高或可為結(jié)核診斷提供參考，胸水IL-6水平升高或可為結(jié)核性與惡性胸腔積液的鑒別診斷提供參考。但本文存在異質(zhì)性較大，局限多等問(wèn)題，需要進(jìn)一步加大樣本量，提高文獻(xiàn)質(zhì)量和證據(jù)水平，深入探討IL-6對(duì)結(jié)核診斷和鑒別診斷的意義。

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唐鵬(1988-)，男，漢族，主要從事流式細(xì)胞術(shù)的檢測(cè)應(yīng)用

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The Feasibility Analysis of IL-6 as a Biomarker to Detect Tuberculosis: A Meta-analysis

TANG Peng

Department of Clinical Laboratory, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China

【Abstract】Objective: To preliminary evaluate the feasibility of interleukin-6(IL-6) as a biomarker for detection of tuberculosis. Method: A computer-based retrieval of PubMed, Cochrane library, EMBASE, CBM, VIP, Wanfang database and CNKI from their establishment to January, 2016 was performed for collecting the research studies investigating the IL-6 level in tuberculosis patient published in China and abroad. The literature was screened according to the inclusion and exclusion criteria and the quality of studies was evaluated. Then Meta-analysis was performed by using RevMan 5.2 software. Results: 24 eligible articles were included (some of them had both blood and pleural effusion datas). The NOS score of 17 articles was ≥7. The meta-analysis results were shown high serum IL-6 level in tuberculosis group compared with normal control group, with mean difference (MD) =7.09, 95%CI 6.59-7.58(P<0.01); it was also shown high serum and pleural effusion IL-6 level in tuberculosis group compared with malignant pleural effusion group, in serum, MD= 37.99, 95%CI 13.64-62.34(P<0.01), in pleural effusion, MD=108.42, 95%CI 95.77-121.07(P<0.01). Heterogeneity between studies was great. It existed publication bias literature.Conclusion: Serum IL-6 level may provide a reference for the diagnosis of tuberculosis. The pleural effusion IL-6 level may provide a reference for diagnosis and differential diagnosis of malignant pleural effusion and tuberculous pleural effusion.

【Key words】Interleukin-6; Tuberculosis; Serum; Pleural effusion; Meta-analysis

[中圖分類號(hào)]R446.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1005-1740(2016)02-0039-07

作者簡(jiǎn)介：本文

[作者單位]武漢大學(xué)中南醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢 430071

本文2016-01-11收到，2016-03-30修回