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    青藤堿結(jié)構(gòu)修飾研究進(jìn)展

    2016-06-05 14:21:23趙子劍
    懷化學(xué)院學(xué)報(bào) 2016年11期
    關(guān)鍵詞:青藤衍生物抗炎

    趙子劍

    (懷化學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院,湖南懷化418008)

    青藤堿結(jié)構(gòu)修飾研究進(jìn)展

    趙子劍

    (懷化學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院,湖南懷化418008)

    青藤堿屬于異喹啉類生物堿,具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制等多種生物活性.主要對青藤堿近年來的結(jié)構(gòu)修飾及其衍生物生物活性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,其中一些青藤堿衍生物具有優(yōu)良的活性.

    青藤堿;結(jié)構(gòu)修飾;生物活性

    青藤堿(Sinomenine)的化學(xué)名為(9α,13α,14α)-7,8-二脫氫-4-羥基-3,7-二甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-酮,其分子式為C19H23NO4,分子量為329.38(結(jié)構(gòu)式如下).

    從化學(xué)結(jié)構(gòu)分析可知,青藤堿母核結(jié)構(gòu)的四個(gè)環(huán)是由部分飽和的菲核和乙胺橋構(gòu)成的,屬于嗎啡烷類生物堿.純凈的青藤堿為長絲狀晶體,熔點(diǎn)為161℃,在氯仿、丙酮、乙醇和稀堿液中可溶,在水、乙醚和苯中微溶.青藤堿的旋光度為:[α]20D-710,(c=2.1,乙醇),最大吸收波長為UVmaxEtOH=263 nm(1ogε=3.79).青藤堿的鹽酸鹽則為針狀晶體,熔點(diǎn)為233℃,易溶于水.青藤堿是一個(gè)具有嗎啡烷結(jié)構(gòu)特征的選擇性COX-2抑制劑,是一個(gè)具有確切臨床療效的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物.過去的數(shù)十年的研究表明:青藤堿具有抗炎、鎮(zhèn)痛[1,2],免疫抑制[3,4]和抗癌[5,6]等多種生理功能,但青藤堿也存在半衰期短,用藥量大,口服和注射給藥均具有導(dǎo)致白細(xì)胞減少,促進(jìn)組胺釋放致皮疹、過敏性休克及胃腸道反應(yīng)等副作用,而且其外用透皮吸收性能很差.因此,青藤堿的結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化越來越引人關(guān)注.下面就近年來國內(nèi)外學(xué)者對其的結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化及修飾物的生物活性研究現(xiàn)狀作一綜述.

    1 A環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾與生物活性

    對青藤堿A環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾多集中在1、4位.1、4位各有14種修飾物報(bào)道;2位修飾僅見一未成功修飾報(bào)道,3位甲醚有3種修飾報(bào)道.

    羅烈將青藤堿A環(huán)4位的酚羥基定向設(shè)計(jì)成一些極性較小的基團(tuán),合成得到了多個(gè)青藤堿衍生物1a-1g.通過醋酸誘導(dǎo)的小鼠扭體反應(yīng)和角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足拓腫實(shí)驗(yàn)分別考察了這些衍生物的鎮(zhèn)痛和抗炎作用,并用logti法計(jì)算了它們的半數(shù)有效量,結(jié)果證實(shí)1a-1g都具有一定的鎮(zhèn)痛和抗炎活性,其中以取代基極性最小的1g活性(鎮(zhèn)痛和抗炎)最強(qiáng),從而得出了在青藤堿4位酚羥基上引入極性較小的基團(tuán),有利于增強(qiáng)鎮(zhèn)痛和抗炎活性[7]的結(jié)論.

    吳飛馳、馮孝章、吳克美等于2006年在專利公開號(hào)為CN 1876634 A[8]中公開了一種將青藤堿A環(huán)改造的方法,合成了多個(gè)青藤堿衍生物2~5.

    通過對合成的青藤堿衍生物進(jìn)行小鼠耳部巴豆油炎癥抑制實(shí)驗(yàn)、大鼠角叉菜膠足拓腫實(shí)驗(yàn)和醋酸誘導(dǎo)小鼠扭體實(shí)驗(yàn),分別考察了所合成衍生物的抗炎和鎮(zhèn)痛活性,實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明:1,5二溴代的青藤堿衍生物物4及1位醛基取代的青藤堿衍生物2具有較好的鎮(zhèn)痛抗炎活性,衍生物3及衍生物5的活性則不及青藤堿.

    李建新、鄧張雙[9]通過化學(xué)和生物的方式合成了三個(gè)具有光學(xué)異構(gòu)的雙青藤堿6、7、8,衍生物6為(R)-雙青藤堿,衍生物7為(S)-雙青藤堿,兩個(gè)青藤堿的連接位置為A環(huán)1位.

    通過對所合成的青藤堿衍生物進(jìn)行炎癥因子1L-1β和肺腫瘤細(xì)胞BGC、肝腫瘤細(xì)胞7721抑制率實(shí)驗(yàn)證實(shí):合成的化合物6、7、8具有比青藤堿更好的炎癥因子和腫瘤細(xì)胞抑制作用.

    羅娟等[10]基于Mannich堿化合物大多具有良好的生物活性的事實(shí),以青藤堿、甲醛及胺為原料,在超聲波輻射條件下合成了2個(gè)1-位取代的胺甲基化合物11(產(chǎn)率為85.5%~90.3%)和12(產(chǎn)率為80.6%~85.7%).再由11與芳胺及嗎啉的胺交換反應(yīng)合成了13(產(chǎn)率為50.6%~60.7%)及8個(gè)取代胺甲基化合物14 a~14 g(產(chǎn)率為29.5%~50.3%).他們用小鼠耳部二甲苯炎癥抑制實(shí)驗(yàn)對這些衍生物進(jìn)行了抗炎活性測試,結(jié)果證實(shí):大部分衍生物具有一定程度的抗炎藥效,并且衍生物14 a和14 b在較小的給藥劑量(60 mg/kg)情況下還表現(xiàn)出比青藤堿較大的給藥劑量(80 mg/kg)相當(dāng)或更強(qiáng)的藥效.

    鄭興良等[11]在文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上認(rèn)為,青藤堿A環(huán)4-位酚羥基可能是其引起過敏反應(yīng)的因素之一,且游離酚羥基易氧化,人服用后容易被代謝氧化分解,從而會(huì)增大用藥量,而大劑量用藥又會(huì)引發(fā)較多或更重的副作用.為達(dá)到降低青藤堿的過敏反應(yīng)發(fā)生率和減少用藥劑量的目的,他們以青藤堿和芳香醇(或脂肪醇)為原料,在三苯基磷(PPh3)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)的催化促進(jìn)下,以溫和地反應(yīng)條件,對A環(huán)4-位上的酚羥基進(jìn)行了醚化,高效地合成了7個(gè)青藤堿衍生物15 a~15 g(收率78%~94%),他們報(bào)道的這種合成方法簡單且溫和、選擇性好,能夠廣泛地應(yīng)用于多官能團(tuán)天然產(chǎn)物的成醚修飾.遺憾的是,他們并沒有報(bào)道這些衍生物的藥理活性測試結(jié)果.

    林紅衛(wèi)等[12]以青藤堿和對甲苯胺為原料,依次通過芳胺重氮化和偶合反應(yīng)以較高的產(chǎn)率制得了1個(gè)青藤堿衍生物16(青藤堿偶氮甲苯,純度96%),并考察了反應(yīng)溫度、原料配比、反應(yīng)時(shí)間和pH對產(chǎn)物收率的影響.遺憾的是,他們僅考察了合成工藝,但未對這種衍生物進(jìn)行相關(guān)的藥理活性考察.

    Zhang[13]等在進(jìn)行熒光探針設(shè)計(jì)與合成的研究過程中,得到了3個(gè)青藤堿A環(huán)衍生物17~19.化合物19具有熒光效應(yīng),在生物醫(yī)學(xué)上具有作為分子探針的潛在應(yīng)用前景.他們開發(fā)的合成路線具有操作簡單、選擇性好和原料廉價(jià),產(chǎn)率高(如從青藤堿反應(yīng)生成17的產(chǎn)率高達(dá)85%,從17反應(yīng)生成18的產(chǎn)率可達(dá)到81%,而從18反應(yīng)生成19的產(chǎn)率也可達(dá)到64%)的特點(diǎn),但未對衍生物17~19進(jìn)行藥理活性考察.

    2 B環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾

    對青藤堿B環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾大多集中在青藤堿骨架10-位上,且與A環(huán)的修飾同時(shí)進(jìn)行.目前已知的10-位修飾衍生物有20余種.

    姚祝軍等利用青藤堿結(jié)構(gòu)中存在易被氧化的酚羥基,通過氧化、氧化去芳香化、共軛加成芳構(gòu)化引入C-10取代基等方法對B環(huán)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾,獲得了一系列結(jié)構(gòu)多樣的青藤堿衍生物(產(chǎn)率10%~100%)[14~16].通過體外TNF-α抑制試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)其中一些衍生物表現(xiàn)出一定程度的抗炎活性,特別是化合物20(抑制率32%)、21(抑制率48%)、22(抑制率30%)、28(抑制率31%)、36(抑制率30%)表現(xiàn)出了明顯的抑制TNF-α基因表達(dá)的效果.而化合物29(抑制率-10%)、30(抑制率-12%)、31(抑制率-15%)表現(xiàn)出有促進(jìn)TNF-α基因表達(dá)的作用,抗炎活性較青藤堿差.

    3 C環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾

    對青藤堿C環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾多集中在6-位、7-位及7,8-位雙健上.目前有30余種修飾物的報(bào)道.另外,在C環(huán)的5-位也有數(shù)種修飾物報(bào)道.

    上海有機(jī)所的姚祝軍等對C環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾體現(xiàn)在7,8-位雙健和6-位羰基碳上.例如:他們首先將青藤堿轉(zhuǎn)化為具有(+)嗎啡結(jié)構(gòu)的化合物41,并進(jìn)一步將其衍生出帶有取代基或不帶取代基的吡嗪環(huán)、咪唑環(huán)或咪唑啉(硫)酮環(huán)化合物,獲得了一系列結(jié)構(gòu)新穎的青藤堿衍生物(產(chǎn)率46%~85%)[14-16].該方法反應(yīng)條件溫和,適用于工業(yè)生產(chǎn).他們還通過T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)青藤堿C環(huán)鏈接有吡嗪環(huán)的衍生物具有比青藤堿更強(qiáng)的免疫抑制活性,它們對T淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)的抑制百分比可由-40%提高到-87%,對B淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)的抑制百分比可由-18%提高到-89%,這些衍生物可用于制備免疫調(diào)節(jié)方面的藥物.

    吳飛馳等根據(jù)青藤堿結(jié)構(gòu)中的6-位羰基、7-位烯甲醚和7,8-位雙鍵等官能團(tuán)較活潑的特性對青藤堿C環(huán)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾,他們分別通過烯醚水解、羰基還原(NaBH4)以及碳碳雙鍵的催化加氫等方法,獲得了多種青藤堿衍生物[17],并進(jìn)一步用抗炎實(shí)驗(yàn)(巴豆油致小鼠耳腫脹法、角叉菜膠致大鼠足跖腫法)和鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)(小鼠醋酸扭體法)對這些衍生物進(jìn)行藥理活性考察.結(jié)果顯示,與青藤堿相比,化合物50,51的抗炎藥效基本保持,化合物52的抗炎藥效略高于青藤堿.化合物51的鎮(zhèn)痛作用較青藤堿好.

    對青藤堿C環(huán)進(jìn)行改造和修飾研究中的另一亮點(diǎn),就是可將C環(huán)上羰基可轉(zhuǎn)化為具有C=N結(jié)構(gòu)的腙或希夫堿.此外,C環(huán)還可以通過酸性條件下的水解轉(zhuǎn)化為鄰二酮結(jié)構(gòu),從而可進(jìn)一步的進(jìn)行修飾.例如,唐強(qiáng)等[18]分別通過這一策略對青藤堿C環(huán)的5-、6-、7-和8-位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,合成了多種衍生物61~66(如將青藤堿水解衍生物與伯胺、肼的反應(yīng)獲得了青藤堿腙或希夫堿衍生物61~63;利用鄰二酮將C環(huán)6-和7-改造成相應(yīng)的縮酮結(jié)構(gòu)的衍生物64;利用己酮稀醇化的特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)了羰基位置改變的衍生物65,66).小鼠耳腫脹抗炎實(shí)驗(yàn)顯示,大多數(shù)衍生物具有一定的抗炎活性,某些衍生物的抗炎活性與青藤堿相當(dāng),而化合物65a、65c和66b具有較青藤堿好的抗炎鎮(zhèn)痛作用.

    特別值得提及的是,一些研究者還開展了一些同時(shí)改造(或修飾)C環(huán)與其它環(huán)的工作.例如,日本化學(xué)家Itokawa等[19]運(yùn)用有機(jī)硒亞砜催化下的羰基換位反應(yīng)及稀醇鉀催化的氧化反應(yīng),同時(shí)對青藤堿C環(huán)和D環(huán)17-位上的N取代基進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,高產(chǎn)率的合成了4個(gè)青藤堿衍生物67~70(產(chǎn)率:67為95%,68為90%,69為89%,70為98%).他們通過P-388小鼠淋巴細(xì)胞白血病實(shí)驗(yàn)對這些衍生物的抗癌活性進(jìn)行了觀察,結(jié)果表明,具有(6S,7S)乙二醇結(jié)構(gòu)的衍生物67有顯著的抗腫瘤活性(T/C=166%),其他差向異構(gòu)體68~70則沒有顯現(xiàn)出抗腫瘤細(xì)胞的活性(T/C=105%,101%,108%).

    王菲等[20]也以青藤堿為先導(dǎo)化合物,對其結(jié)構(gòu)中的A環(huán)和C環(huán)進(jìn)行了一系列的結(jié)構(gòu)改造的嘗試,其中通過鹵素取代和格氏反應(yīng)等方法,成功獲得了一個(gè)未見報(bào)道的青藤堿衍生物71.雖然他們沒有對其生物活性作進(jìn)一步的觀察,但他們發(fā)現(xiàn)青藤堿4-位酚羥基具有化學(xué)惰性,從而推測其可能不會(huì)與病灶處的靶細(xì)胞產(chǎn)生穩(wěn)定的共價(jià)結(jié)合,進(jìn)而認(rèn)為4-位酚羥基不是青藤堿治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物活性點(diǎn).

    秦國偉等[21]以青藤堿為先導(dǎo)化合物,對其A、C、D環(huán)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造,設(shè)計(jì)合成了一類青藤堿衍生物72(注R3:OH或OR,R4和R5:H或共同雙鍵,或氧代,或N-ORs(Rs為H或R);R7:OH,RO,RCOO;R4和R6:形成雙鍵或氧代,或者為N-OR或N-NRR;R9和R10:相同或相異的烷基,Z-為鹵素離子;X為鹵原子),經(jīng)過小鼠Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)證實(shí),該系列中某些化合物具有抵制東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶損傷作用;大鼠認(rèn)知和物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)也顯示,該系列青藤堿衍生物中部分化合物具有極大的增強(qiáng)大鼠記憶力的能力.通過NaNO2誘導(dǎo)的小鼠缺氧實(shí)驗(yàn)證實(shí),該系列中一些化合物在小鼠抗缺氧實(shí)驗(yàn)中具有明顯的抗缺氧和神經(jīng)保護(hù)作用.

    李玉峰等使用Mitsunobu甲基化反應(yīng)首先對青藤堿A環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,得到了4-位O-甲基青藤堿中間體73,73經(jīng)過酸水解得到C環(huán)二酮衍生物74、74經(jīng)硼氫化反應(yīng)制得75,最后經(jīng)高碘酸鈉氧化開環(huán)后得到了O-甲基青藤堿二醛衍生物76,在哌啶存在下二醛76發(fā)生羥醛縮合反應(yīng),合成了具有(+)-C-normorphinan骨架的青藤堿衍生物77和78,最后通過對78進(jìn)行衍生化,合成了一系列青藤堿衍生物79~83(產(chǎn)率66%~95%),相關(guān)藥理活性測試結(jié)果表明該類化合物具有一定的抗炎、鎮(zhèn)痛活性[22].

    4 D環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾

    一般而言,對青藤堿D環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾通常是指對D環(huán)19-位上的N的修飾.例如,吳飛馳等[8]合成了多個(gè)青藤堿衍生物84~86.他們通過小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)、小鼠耳部巴豆油炎癥抑制實(shí)驗(yàn)、大鼠角叉菜膠足拓腫脹實(shí)驗(yàn)、大鼠腹腔肥大細(xì)胞脫顆粒作用實(shí)驗(yàn)、致敏大鼠腹腔肥大細(xì)胞釋放組胺的影響實(shí)驗(yàn)以及大鼠脾細(xì)胞釋放IL-2實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步觀察了這些衍生物的抗炎、鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)活性.結(jié)果發(fā)現(xiàn):大部分化合物具有一定的鎮(zhèn)痛抗炎活性,其中化合物86a和86b具有比青藤堿及青藤堿鹽酸鹽有更好的免疫抑制活性.

    潘毅等先用芐氧芐基保護(hù)酚羥基,將青藤堿17-(N)進(jìn)行去甲基化后再鏈接不同烴基、?;突酋;?,然后用三氟乙酸在室溫條件下脫去芐氧芐基的方法合成了系列青藤堿D環(huán)17-位N原子上鏈接不同官能團(tuán)的17-烴基青藤堿、17-酰基青藤堿衍生物87和17-磺?;嗵賶A衍生物88[23~25].他們開發(fā)的合成方法具有副反應(yīng)少,條件溫和(室溫反應(yīng)),反應(yīng)速度快(2~10 min),產(chǎn)率高(產(chǎn)率均在90%以上),與芐基保護(hù)方法相比不產(chǎn)生雙鍵氫化現(xiàn)象的優(yōu)點(diǎn).遺憾的是,相關(guān)文獻(xiàn)并未對衍生物進(jìn)行藥理活性測試.

    5 前景與展望

    青藤堿具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤等多種生物活性,在臨床上用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,取得了較好的藥效,具有巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值.通過結(jié)構(gòu)修飾提高其活性越來越受到藥學(xué)研究者的重視,其結(jié)構(gòu)修飾主要在A環(huán)1、4位,B環(huán)10位,C環(huán)6、7、8位和D環(huán)N原子,通過結(jié)構(gòu)修飾獲得了數(shù)個(gè)活性優(yōu)良的化合物,得出了一定的構(gòu)效關(guān)系,為設(shè)計(jì)出活性更佳的衍生物提供了思路.風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎缺乏特殊有效的根治方法,在風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期間,患者需服藥緩解癥狀,由于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可反復(fù)發(fā)作及老年人口數(shù)目的增加,抗風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥有十分廣闊的市場需求.因此,青藤堿的結(jié)構(gòu)修飾成為抗風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥學(xué)研究的熱點(diǎn),通過對青藤堿結(jié)構(gòu)修飾的探索來尋找活性高效低毒的衍生物是一項(xiàng)非常有價(jià)值、有前景的研究工作.

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    Advances in the Study of Structural Modification of Sinomenine

    ZHAO Zi-jian
    (College of Chemical and Material Engineering,Huaihua University,Huaihua,Hunan 418008)

    Sinomenine is a kind of isoquinoline type alkaloid and has various biological activities.In this paper,the author explores the progress made in structural modification of sinomenine and anti-inflammation,analgesia,immunodepression in recent years are reviewed,and some derivatives with excellent biological activity are obtained.

    sinomenine;structural modification;biological activity

    O69

    A

    1671-9743(2016)11-0044-12

    2016-06-16

    民族藥用植物資源研究與利用湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室資助項(xiàng)目(YYZW2015-7).

    趙子劍,1972年生,男,湖南南縣人,教授,博士,研究方向:藥學(xué).

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