健脾益氣解毒方聯(lián)合化療治療晚期大腸癌臨床研究

朱方勇，王　斌，艾　巖，周　曉，邱文斌,周焱冰,陳鵬濤，黃起綢

(福建省福鼎市醫(yī)院，福建 福鼎 355200)

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臨床研究

健脾益氣解毒方聯(lián)合化療治療晚期大腸癌臨床研究

朱方勇，王斌，艾巖，周曉，邱文斌,周焱冰,陳鵬濤，黃起綢

(福建省福鼎市醫(yī)院，福建 福鼎 355200)

[摘要]目的觀察健脾益氣解毒方聯(lián)合mFOLFOX6方案治療晚期大腸癌的療效和不良反應(yīng)。方法將54例晚期大腸癌患者隨機(jī)分為2組，治療組27例采用健脾益氣解毒方聯(lián)合mFOLFOX6方案化療，對(duì)照組27例予單純mFOLFOX6方案化療。比較2組近期療效、毒副反應(yīng)、生活質(zhì)量、CEA變化情況及無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。結(jié)果近期療效中，治療組有效率及疾病控制率較對(duì)照組提高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療組白細(xì)胞降低、神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、肝功能損害等毒副反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。治療組治療后患者生活質(zhì)量及CEA改善程度較對(duì)照組更明顯(P均<0.05)。治療組中位PFS較對(duì)照組延長(zhǎng)，但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論健脾益氣解毒方聯(lián)合mFOLFOX6方案治療晚期大腸癌可增加近期療效，提高生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]晚期大腸癌；健脾益氣解毒方；化學(xué)治療

大腸癌是指原發(fā)于腸道黏膜上皮的惡性腫瘤，包括結(jié)腸癌和直腸癌，是常見的消化道惡性腫瘤，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，大多數(shù)患者就診時(shí)已屬中晚期[1]。大腸癌治療首選手術(shù)，但手術(shù)后仍有40%～50%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[2]。臨床上對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或確診時(shí)已達(dá)晚期的大腸癌患者，多采取多學(xué)科參與的綜合治療以改善及控制病情，化療是其中重要的治療手段。mFOLFOX6方案作為美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦的晚期大腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，已廣泛應(yīng)用于臨床，但由于毒性反應(yīng)等原因限制其進(jìn)一步應(yīng)用[2]。近年來(lái)，多項(xiàng)研究顯示中醫(yī)藥對(duì)腫瘤化療具有較好的增效減毒作用[3-5]。筆者采用健脾益氣解毒方聯(lián)合mFOLFOX6方案治療晚期大腸癌，近期療效有所提高，且能改善患者生活質(zhì)量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2012年6月—2014年6月在我院腫瘤內(nèi)科住院的晚期大腸癌患者54例，病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診；②預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；③KPS評(píng)分≥70分；④均有影像學(xué)檢查，同時(shí)根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶；⑤符合上述4個(gè)條件之外，需符合以下治療情況之一，a. 既往未接受化療；b. 術(shù)后輔助化療接受奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶類藥物方案化療的，間隔時(shí)間>12個(gè)月；c. 接受化療的晚期患者，奧沙利鉑間隔時(shí)間>3個(gè)月。所有患者按住院號(hào)先后順序隨機(jī)分成2組：治療組27例，其中男17例，女10例；年齡34～72歲，平均58歲；病變位于結(jié)腸15例，直腸12例；轉(zhuǎn)移部位數(shù)1個(gè)13例，2個(gè)8例，≥3個(gè)6例。對(duì)照組27例，其中男19例，女8例；年齡37～73歲，平均59歲；病變位于結(jié)腸17例，直腸10例；轉(zhuǎn)移部位數(shù)1個(gè)12例，2個(gè)10例，3個(gè)或≥3個(gè)5例?；颊呋熐把Ｒ?guī)，肝腎功能均正常，2組基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。

1.2治療方法2組均采用mFOLFOX6方案，奧沙利鉑(江蘇恒瑞公司生產(chǎn))85 mg/m2靜脈輸注2 h，第1天，亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈輸注2 h，第1天，5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注，第1天，然后1 200 mg/(m2·d)×2 d持續(xù)靜脈輸注(總量2 400 mg/m2，輸注46～48 h),每2周重復(fù)1次。2周為1個(gè)周期，2個(gè)周期為1個(gè)療程，至少完成2個(gè)療程治療的患者進(jìn)入統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。以上化療方案治療前均常規(guī)應(yīng)用5HT-3受體拮抗劑止吐及化療當(dāng)天避免冷刺激。治療組于化療第2—12天給予健脾益氣解毒方，組方：黃芪40 g、白術(shù)15 g、茯苓20 g、黨參15 g、山藥15 g、半枝蓮15 g、白花蛇舌草25 g、仙鶴草15 g、莪術(shù)8 g、山慈菇6 g等，惡心、嘔吐明顯者加半夏、柿蒂，腹脹不適、便秘者加砂仁、厚樸、大黃，食欲減退者加麥谷芽、甘松，乏力明顯者加當(dāng)歸、熟地、山茱萸、雞血藤。每天1劑，分2次服，連續(xù)服用4個(gè)周期以上。

1.3觀察項(xiàng)目①臨床療效評(píng)價(jià)按RECIST分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算有效率(RR),以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)包括從開始治療到出現(xiàn)疾病進(jìn)展的最早階段，在數(shù)據(jù)截止時(shí)尚未進(jìn)展或死亡的患者以其最后一次評(píng)價(jià)的日期計(jì)算。②不良反應(yīng)按《抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)(WHO標(biāo)準(zhǔn))》[6]進(jìn)行評(píng)估。③生活質(zhì)量參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]，根據(jù)治療前后卡氏評(píng)分變化進(jìn)行評(píng)定。提高：增加10分及以上；穩(wěn)定：增加或減少不足10分；降低：減少10分及以上。④記錄2組CEA變化情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS 19.0軟件包進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組近期療效比較對(duì)照組CR 0例，PR 11例，SD 5例，PD 11例,RR 41%,DCR 59%；治療組CR 0例，PR 16例，SD 6例，PD 5例,RR 59%,DCR 82%。2組RR(2=1.852，P>0.05)及DCR(2=3.197，P>0.05)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.22組毒副反應(yīng)比較2組血液學(xué)毒副反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制，主要是白細(xì)胞下降為主，以Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制多見，多發(fā)生在第3周期化療后；非血液學(xué)毒副反應(yīng)中，治療組惡心嘔吐、肝功能損害、末梢神經(jīng)炎等不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組毒副反應(yīng)比較　例

2.32組CEA水平變化情況比較2組治療后CEA水平下降例數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2組CEA水平下降程度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療后CEA水平變化情況比較　例

2.42組生活質(zhì)量比較治療組生活質(zhì)量提高16例，穩(wěn)定7例，下降4例；對(duì)照組提高7例，穩(wěn)定11例，下降9例。2組生活質(zhì)量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.555，P=0.011)。

2.52組PFS比較隨訪截止于2014年12月31日，全部患者無(wú)失訪。54例患者中已死亡18例，其中對(duì)照組13例，治療組5例。對(duì)照組和治療組中位PFS分別為6.7個(gè)月和7.9個(gè)月,2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

近年來(lái)，中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌的研究日漸增多，中醫(yī)藥的治療已介入到整個(gè)大腸癌治療的全過(guò)程當(dāng)中。國(guó)內(nèi)治療大腸癌的中醫(yī)辨證證型以脾虛證最多見，臨床用藥以健脾益氣為本[8]。筆者臨床上觀察到晚期大腸癌患者神疲乏力、納呆腹脹、舌淡等表現(xiàn)多見，亦表明大腸癌患者與脾虛關(guān)系尤為密切。本研究中健脾益氣解毒方是我院使用多年的經(jīng)驗(yàn)方，方中生黃芪、白術(shù)、黨參健脾益氣，茯苓健脾滲濕，山藥補(bǔ)脾養(yǎng)胃，半枝蓮、白花蛇舌草、山慈菇清熱解毒消腫，抗腫瘤，仙鶴草補(bǔ)虛，提高機(jī)體免疫力，抗腫瘤，莪術(shù)消積行氣止痛，抗腫瘤。諸藥合用，標(biāo)本兩治，虛實(shí)兼顧，共奏健脾益氣解毒之功效。本研究中，健脾益氣解毒方聯(lián)合化療組較單純化療組的近期有效率及疾病控制率明顯提高。

晚期腸癌患者常采取化療為主的多學(xué)科多程治療，而化療具有累積毒性效應(yīng)，化療次數(shù)越多，出現(xiàn)骨髓抑制等毒副作用的比例及程度越明顯，嚴(yán)重影響患者的化療順利進(jìn)行，也影響患者的生活質(zhì)量。本研究通過(guò)總結(jié)化療后骨髓抑制的臨床特點(diǎn)，并本著提高患者生活質(zhì)量、口服中藥的依從性等因素出發(fā)，制定了自化療第2—12天給予健脾益氣解毒方，與臨床連續(xù)服用中藥相比，更容易被患者接受，同時(shí)亦保證了增效減毒。本研究結(jié)果顯示，治療組毒副反應(yīng)明顯少于對(duì)照組，特別在減少白細(xì)胞下降、減輕外周神經(jīng)毒性、惡心嘔吐和肝功能損害等方面更具優(yōu)勢(shì)。從2組治療前后生活質(zhì)量來(lái)看，治療組患者的生活質(zhì)量顯著高于對(duì)照組，對(duì)改善體力狀況、促進(jìn)食欲等方面均有明顯幫助，這可能與大多數(shù)的腸癌患者與脾虛密切相關(guān)，給予健脾益氣解毒中藥能明顯改善脾虛證候。

癌胚抗原是大腸癌組織產(chǎn)生的一種糖蛋白，是一個(gè)廣譜性腫瘤標(biāo)志物，超過(guò)80%的大腸癌患者可伴有CEA水平的升高[9]。有研究證實(shí)CEA水平與原發(fā)腫瘤浸潤(rùn)深度、區(qū)域淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，即與腫瘤分期有關(guān)[10]。ASCO 2014年會(huì)上報(bào)道了FIRE-3試驗(yàn)，進(jìn)一步分析了腫瘤標(biāo)志物對(duì)晚期大腸癌生存期的影響，表明治療期間CEA較大幅度下降與生存期較長(zhǎng)相關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示治療組CEA治療后改善程度高于對(duì)照組，與之對(duì)比的是治療組的近期有效率、疾病控制率均高于對(duì)照組，同時(shí)治療組中位生存期7.9個(gè)月，較對(duì)照組中位生存期6.7個(gè)月延長(zhǎng)，提示CEA不僅可監(jiān)測(cè)病情，評(píng)價(jià)療效，同時(shí)可影響生存期，值得臨床重視。

總之，健脾益氣解毒方聯(lián)合mFOLFOX6方案能提高臨床療效，降低化療相關(guān)毒副作用發(fā)生率，提高患者化療耐受程度，同時(shí)改善患者的生活質(zhì)量，并在延長(zhǎng)生存期方面有一定優(yōu)勢(shì)。臨床上可開展多中心協(xié)作，在擴(kuò)大觀察病例樣本的基礎(chǔ)上進(jìn)行驗(yàn)證確認(rèn)。

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[基金項(xiàng)目]福建中醫(yī)藥大學(xué)校管科研課題(XB2012063)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.03.011

[中圖分類號(hào)]R735.34

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)03-0261-03

[收稿日期]2015-01-15