高齡女性生育力評(píng)估及助孕策略

王興玲

通常情況下，無(wú)論準(zhǔn)備懷孕或已經(jīng)懷孕的孕婦，都將35歲作為“高齡”分界嶺。年齡過(guò)了30歲，受孕機(jī)會(huì)已開(kāi)始下降，但在35歲前只是緩慢下降。過(guò)了35歲，生殖能力的下降趨勢(shì)開(kāi)始加速。

“高齡”生育危害大

生育力下降 正常的夫婦每個(gè)排卵周期受孕機(jī)會(huì)為20%～25%，不避孕1年的受孕機(jī)會(huì)為85%，2年為93%；據(jù)英國(guó)人類(lèi)生殖與胚胎管理局公布的《不孕癥指南》指出，35歲女性生育能力僅為25歲時(shí)的50%，到40歲時(shí)下降到35歲的50%。

后代遺傳病風(fēng)險(xiǎn)增加 唐氏綜合征和其他遺傳缺陷風(fēng)險(xiǎn)增加，唐氏綜合征寶寶的風(fēng)險(xiǎn)為1/910，35歲后風(fēng)險(xiǎn)會(huì)上升到1/380。

孕期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加 流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)從30～34歲時(shí)的12%，上升到35～39歲時(shí)的18%。35歲以上的初產(chǎn)婦有40%流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，孕期妊娠高血壓綜合征、貧血、妊娠糖尿病、宮縮乏力、產(chǎn)后出血及胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)增加。

“高齡”助孕存在的問(wèn)題

年過(guò)35歲的婦女，如果有生育計(jì)劃，應(yīng)到醫(yī)院進(jìn)行生育力評(píng)估，包括體格檢查、性激素檢查、甲狀腺功能、陰道B超、男方精液檢查等。盡早B超監(jiān)測(cè)指導(dǎo)妊娠，一旦懷孕，建議進(jìn)行優(yōu)生咨詢(xún)和產(chǎn)前診斷，可根據(jù)情況選擇唐篩、羊水穿刺、絨毛膜取樣或無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷等；如果半年仍不懷孕，并伴有卵巢功能貯備低下，應(yīng)盡快進(jìn)行助孕。

因部分不孕癥患者存在卵巢功能低下的問(wèn)題，卵子數(shù)量和質(zhì)量均明顯下降，且卵巢對(duì)促排卵藥物敏感性低下，極易發(fā)生卵巢低反應(yīng)，導(dǎo)致促排或取卵失敗、無(wú)可利用胚胎可移植等情況發(fā)生。

2011年之前，國(guó)際上沒(méi)有關(guān)于卵巢低反應(yīng)（POR）的標(biāo)準(zhǔn)；2011 年歐洲人類(lèi)生殖和胚胎學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)（ESHRE）和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（ASRM）制定了博洛尼亞共識(shí)，具體內(nèi)容包括以下幾個(gè)方面。

1.高齡（≥40歲）或存在卵巢反應(yīng)不良的其他危險(xiǎn)因素。

2.前次試管嬰兒（IVF）周期卵巢低反應(yīng)（POR），常規(guī)方案獲卵數(shù)≤ 3個(gè)。

3.卵巢儲(chǔ)備下降，竇卵泡數(shù)（AFC）<5～7 個(gè)或抗苗勒管激素（AMH）<0.5～1.1微克/升。

滿足以上3條中的2條即可診斷為卵巢低反應(yīng)。如果年齡小于40歲或卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)正常，患者連續(xù)2 個(gè)周期應(yīng)用最大化的卵巢刺激方案仍出現(xiàn)POR，也可診斷。

根據(jù)我院生殖中心近年來(lái)不同年齡段進(jìn)行IVF/ICSI（體外受精與胚胎移植）助孕臨床成功結(jié)果顯示，小于35歲者臨床妊娠率在57%以上，35～40歲者為49%左右，40～45歲者為28%左右，超過(guò)45歲婦女因臨床妊娠明顯低下，且流產(chǎn)率及孕期并發(fā)癥發(fā)生率極高，故不建議再?lài)L試試管助孕。但近年來(lái)應(yīng)一些失獨(dú)或高齡婦女強(qiáng)烈要求，我們對(duì)45歲以上的120例婦女進(jìn)行了237周期的促排卵周期治療，移植周期139個(gè)，僅有18例臨床妊娠，臨床妊娠率為12.95%，但其中11例發(fā)生流產(chǎn)，流產(chǎn)率高達(dá)61.11%（11/18），另外7例中3例活產(chǎn)，4例繼續(xù)妊娠中。

對(duì)高齡婦女助孕的指導(dǎo)意見(jiàn)

1.35～40歲有一定的生育能力，如果計(jì)劃懷孕，應(yīng)抓緊時(shí)間進(jìn)行生育力評(píng)估，盡早試孕或助孕。如果進(jìn)行試管助孕，仍有約49%的懷孕率。

2.40～45歲生育力已經(jīng)明顯下降，試管助孕妊娠率僅為28%左右。

3.超過(guò)45歲，試管助孕臨床妊娠率僅13%，且有很高的流產(chǎn)率，每移植周期活產(chǎn)率5%左右。

高齡及卵巢功能喪失接受卵子捐贈(zèng)助孕的相關(guān)規(guī)定指出：對(duì)于已經(jīng)喪失卵巢功能但卻有強(qiáng)烈生育要求的不孕患者，子宮情況良好者，可考慮接受卵子捐贈(zèng)進(jìn)行助孕。我國(guó)《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)規(guī)范》對(duì)卵子贈(zèng)送及受卵助孕有明確的規(guī)定。

1.接受卵子贈(zèng)送適應(yīng)癥：?jiǎn)适Мa(chǎn)生卵子的能力；女方是嚴(yán)重的遺傳性疾病攜帶者或患者；具有明顯的影響卵子數(shù)量和質(zhì)量的因素。

2.贈(zèng)卵的基本條件及供卵者適應(yīng)證：贈(zèng)卵是一種人道主義行為，禁止任何組織和個(gè)人以任何形式募集供卵者進(jìn)行商業(yè)化的供卵行為（供者與受者嚴(yán)格雙盲）；贈(zèng)卵只限于人類(lèi)輔助生殖治療周期中剩余的卵子。為保障贈(zèng)卵者切身利益，臨床選擇的供卵者一般為年輕且卵巢貯備良好，需要進(jìn)行試管助孕的不孕癥患者，取卵數(shù)目超過(guò)20個(gè)，保留足夠自身需求的15枚以上卵子的基礎(chǔ)上，自愿供出數(shù)枚卵子；對(duì)贈(zèng)卵者必須進(jìn)行相關(guān)的健康檢查，卵子供出后可直接行受卵者丈夫精液進(jìn)行體外受精，將形成的胚胎進(jìn)行冷凍，半年后對(duì)供卵者進(jìn)行艾滋病抗體和其他相關(guān)疾病檢查，確定正常結(jié)果后方可解凍胚胎進(jìn)行移植；贈(zèng)卵者對(duì)所贈(zèng)卵子的用途、權(quán)利和義務(wù)應(yīng)完全知情并簽定知情同意書(shū)；每位贈(zèng)卵者最多只能使5名婦女妊娠； 贈(zèng)卵的臨床隨訪率必須達(dá)100%。

供卵源的稀缺原因

女性卵巢中卵子是不可再生的稀缺資源，女性一生中各個(gè)階段都有大批卵泡走向凋亡。女胎在母體子宮內(nèi)孕16～20周的高峰期有600～700萬(wàn)個(gè)卵母細(xì)胞，出生時(shí)約剩200萬(wàn)個(gè)，兒童期多數(shù)退化，至青春期只剩30萬(wàn)。然后每個(gè)月經(jīng)周期都有一批卵泡經(jīng)歷募集、選擇，其中只有一個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育成熟并排卵。如此周而復(fù)始，卵巢功能逐漸走向衰退，一生大概只有400～500個(gè)卵子發(fā)育成熟并排卵。

依照我國(guó)衛(wèi)生部2003年發(fā)布的《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)規(guī)范》及2006年發(fā)布的《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)校驗(yàn)實(shí)施細(xì)則的通知》規(guī)定，供卵者必須是同樣患有不孕而需助孕治療的不孕癥患者。在自身能否懷孕“前途”未卜時(shí)，即使符合供卵條件，大部分患者仍不愿意供出“多余”的卵子。而且，即使個(gè)別患者愿意實(shí)施人道主義行為，同意供出寶貴的卵子，但這些卵子質(zhì)量如何？能否正常受精？是否能夠形成可利用胚胎？全是未知數(shù)。如此造成了因卵巢功能衰退而期望接受贈(zèng)卵的患者排起長(zhǎng)隊(duì)等候，而符合供卵條件又同意供卵者卻少之又少現(xiàn)象。

接受贈(zèng)卵試管助孕臨床妊娠成功率

比較樂(lè)觀的是，一旦等來(lái)的供卵，尤其是獲得一定數(shù)量的胚胎，進(jìn)行體外受精-胚胎移植后臨床妊娠率還是比較高的。一項(xiàng)發(fā)表于《Fertil Steril》雜志的配對(duì)（MATE）結(jié)果分析，對(duì)1998～2010年15 792個(gè)贈(zèng)卵周期的生育狀況分析結(jié)論：達(dá)到至少一個(gè)活產(chǎn)嬰兒（累積活產(chǎn)率）與贈(zèng)卵所形成胚胎的數(shù)量呈明顯正相關(guān)，與受卵者年齡、不孕病因無(wú)明顯相關(guān)性。1～5個(gè)胚胎時(shí)累積活產(chǎn)率快速增長(zhǎng)（0～64.8%）；5～15個(gè)胚胎時(shí)緩慢增長(zhǎng)并達(dá)到高值（92.4%）；15～25個(gè)胚胎時(shí)維持峰值（96.8%）。

自2012年以來(lái)，我中心共對(duì)36例患者完成了46周期的贈(zèng)卵胚胎移植，妊娠26例，妊娠率56.52%（26/46），累積妊娠率72.22%（26/36）。其中≥45歲的15例受卵患者移植周期數(shù)18次，臨床妊娠周期數(shù)12，周期臨床妊娠率66.67%（12/18），流產(chǎn)率8.33%（1/12），累積活產(chǎn)率73.33%（11/15）。