“一鍋法”合成四氫唑啉的工藝方法研究

曹洪　劉玉?！顫櫭纭●R卉

摘要：采用1-氰基四氫萘與乙二胺單對甲苯磺酸鹽為原料，采用“一鍋法”合成了四氫唑啉。整個反應(yīng)條件溫和，操作方便，總收率高達80.3%。采用紅外光譜，核磁氫譜，質(zhì)譜，高效液相色譜等技術(shù)對目標產(chǎn)物進行了結(jié)構(gòu)分析和含量分析。結(jié)果表明該方法是四氫唑啉的一種簡便的適合于工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。

關(guān)鍵詞：精細化工品；四氫唑啉；質(zhì)譜

中圖分類號：TQ460.4 文獻標識碼：A 文章編號：2095-7394（2016）02-0041-04

四氫唑啉（Tetryzoline）是一種重要的醫(yī)藥原料，用做擬交感神經(jīng)作用藥、血管收縮藥及解除鼻充血藥。其合成均以茚滿羧酸和乙二胺在有機溶劑和催化劑的條件下，先進行縮合，然后進行環(huán)合反應(yīng)得到。最后也可通入鹽酸成鹽來制備鹽酸四氫唑啉。鹽酸四氫唑啉是美國藥典（USP24）版中收載血管收縮藥，是一咪唑啉類衍生物，屬局部應(yīng)用的腎上腺素能類藥物，現(xiàn)已在美國、法國、日本、意大利等國上市。但是這種合成技術(shù)反應(yīng)條件苛刻，步驟煩瑣，而且生產(chǎn)成本比較高，產(chǎn)率低等。難以實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。國內(nèi)目前該產(chǎn)品主要依賴進口，也未見相關(guān)合成方法改進研究。因此，開發(fā)一種新的工藝來合成四氫唑啉是非常有意義的研究工作。

本項目的目的在于提出一種工藝簡單，產(chǎn)率高，易于規(guī)模化生產(chǎn)的高純度的四氫唑啉的合成方法。以1-氰基四氫萘與乙二胺單對甲苯磺酸鹽為原料，控制溫度，通過溫度來控制反應(yīng)程度，反應(yīng)一段時間后，進行后處理，合成了四氫唑啉。本方法工藝簡單，避免了中間產(chǎn)物的分離提純，通過溫度和時間的控制來控制反應(yīng)程度。整個工藝采用“一鍋法”，易于形成規(guī)?；a(chǎn)，具有廣泛的應(yīng)用前景。

1 實驗部分

1.1 原料

1-氰基四氫萘，上海齊奧化工科技有限公司；對甲苯磺酸，乙二胺，乙醇，乙醚上海國藥集團。其余試劑為分析純。

1.2 乙二胺單對甲苯磺酸鹽的制備

將24.5g對甲苯磺酸和38g乙醇加入反應(yīng)瓶中，攪拌直到全部溶解，反應(yīng)瓶接回流冷凝管。滴液漏斗緩慢加入乙二胺10g，隨著乙二胺的加入，固體溶解。乙二胺加畢后，升溫70度反應(yīng)，然后減壓濃縮至大量固體出現(xiàn)。加入20 g異丙醇，加熱回流攪拌，固體完全溶解，將溶液緩慢冷卻到0度，冷卻結(jié)晶得到大量晶體。過濾，真空干燥，得到28g產(chǎn)物。

1.3 四氫唑啉（Tetryzoline）的制備

在反應(yīng)瓶中加入乙二胺單對甲苯磺酸鹽和1-氰基四氫萘，反應(yīng)瓶接回流冷凝管。加熱到200℃，攪拌，保溫2小時。然后冷卻到50℃左右，有固體生成，加入5%的鹽酸，調(diào)體系pH為1左右，震蕩，使固體完全溶解，降溫到室溫20℃左右，用2×30ml乙醚萃取中性物質(zhì)，除去有機層。然后將水層冷卻到5℃左右，緩漫加入20%NaOH溶液，調(diào)溶液pH為12左右，有大量固體生成，過濾，濾餅用冷水洗滌，然后收集濾餅，干燥，得目標產(chǎn)物。（如圖1所示）

1.4 化合物的結(jié)構(gòu)表征

核磁氫譜（H NMR）：Bruker AV 400（BRUK-ER，德國）；質(zhì)譜（MS）：Thermo Scientific Q Exac-tive FTMS（Thermo Scientific，美國）；紅外光譜（FTIR）：Thermo Scientific Nicolet iS10（Nicolet，美國）；液相色譜儀：Agilent 1260 Infinity（Agilent，美國）；熔點儀：x-5顯微熔點測定儀，（鞏義予華，中國）。

2 結(jié)果與討論

2.1 紅外分析

將樣品磨粉后進行KBr壓片，置入樣品池進行測定，攝譜范圍為4000-400 cm^-1波數(shù)，測定樣品透光率得紅外曲線如圖2所示。經(jīng)吸收曲線可以得出，1 494 cm^-1附近的峰為C=C的伸縮振動（即苯環(huán)的骨架振動），在976 cm^-1出現(xiàn)的尖而強的峰為苯環(huán)一取代的特征M（CH）振動；744 cm^-1尖而強的峰為苯環(huán)上有4個相鄰氫的特征吸收峰；由圖2還可知，1 133cm^-1對應(yīng)的為CH-N的伸縮振動，1 618cm^-1對應(yīng)的為C=N的伸縮振動。在2 500-3 100cm^-1處的一系列吸收峰，可視為是不飽和C-H鍵的伸縮振動峰。

2.2 核磁分析

由四氫唑啉的核磁圖譜（圖3）可以看出，8=1.7-2.1（b，c）處的峰對應(yīng)分子上的亞甲基（-CH₂-）的氫，δ=7.1-7.2 （a）處的峰對應(yīng)苯環(huán)上的氫。δ=3.5和δ=3.6為四氫唑啉上與N相鄰的-CH₂-峰。其他具體峰的歸屬見圖3?？梢詮腎（a）：I（b）：I（c）：I（d）：I（e）：I（f）：I（g）=4：2：2：2：1：2：2的積分值計算得出目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)符合四氫唑啉的化合物結(jié)構(gòu)。說明已經(jīng)合成四氫唑啉的化合物。

2.3 質(zhì)譜分析

四氫唑啉的分子式為Ct3H16Nz，理論分子量為202.28。由四氫唑啉的質(zhì)譜圖譜（圖4）可以看出，與之對應(yīng)的質(zhì)譜離子峰及相應(yīng)強度數(shù)據(jù)歸屬為：[M-H]^-=201.13（16.4）；[M-2H]^-=200.13（99.36%）；[M-3H]^-=199.12（77.41%）；[M-CH₃]⁺=185.11（100%）；[M-C₂H₅]⁺=171.09（37.47%）。說明四氫唑啉目標產(chǎn)物已經(jīng)合成成功。

2.4 含量及熔點測定

四氫唑啉的液相色譜分析方法已經(jīng)有較多的文獻，我們參考文獻的方法進行了測定，結(jié)果顯示四氫唑啉的含量為99.23%，高于工業(yè)品98%的純度要求，因此完全符合商業(yè)品的要求，進一步表明該合成工藝能夠滿足產(chǎn)品的要求。采用顯微熔點儀進行了熔點的測定，M_d（melting point）為118℃-120℃，與標準品的熔點范圍一致，說明其四氫唑啉目標產(chǎn)物。

3 結(jié)論

本工藝是一種四氫唑啉（或者四氫唑啉鹽酸鹽）的合成方法，現(xiàn)有合成技術(shù)反應(yīng)條件苛刻，步驟煩瑣，難以實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。而本工藝采用1-氰基四氫萘與乙二胺單對甲苯磺酸鹽為原料，采用“一鍋法”合成了四氫唑啉。整個反應(yīng)條件溫和，操作方便，總收率高達80.3%。采用核磁共振，紅外光譜，質(zhì)譜，液相等綜合分析手段對目標產(chǎn)物進行了結(jié)構(gòu)分析，確定了目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。其含量高于商業(yè)品98%的含量。因此，該工藝是合成四氫唑啉的一種簡便的適合于工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。

責任編輯 祁秀春