編輯細胞，激活免疫，斬殺癌癥

秋水仙素

近日，英國研究者采用一種基因療法，成功治愈了一個患有耐藥性白血病的一歲女孩蕾拉·理查茲，成為利用“基因編輯細胞”治愈癌癥的全球首個案例。

斬殺癌癥的免疫細胞

那么，拯救小蕾拉的“基因編輯細胞”究竟是什么呢？它其實就是一種經(jīng)過改造的T細胞。這類T細胞常被稱為“殺手T細胞”，它們在人體內(nèi)的工作就是識別那些異常的（例如受感染或是癌變）細胞，并結(jié)束它們的生命。

大多時候，天然的“殺手T細胞”在人體內(nèi)處于待機狀態(tài)，只有在同時接觸了其他細胞表面所呈現(xiàn)出的特異抗原物質(zhì)，并且處于適當(dāng)?shù)募毎蜃哟碳顟B(tài)下，才能轉(zhuǎn)化成為有功能的免疫細胞。遺憾的是，這套天然的細胞監(jiān)控系統(tǒng)也有失手的時候：比如說，那些發(fā)生癌變的細胞可能并不會表現(xiàn)出特征性足夠強的抗原物質(zhì)，而這樣一來，識別和清除的過程就無法進行了。

為了利用T細胞的殺傷特性，同時彌補天然免疫過程的不足，研究者們動用基因編輯的手段，創(chuàng)造了CAR-T （嵌合抗原受體修飾T細胞）技術(shù)。這項技術(shù)改造了T細胞的基因組，使它們可以表達一種經(jīng)過人工整合的膜蛋白。這種蛋白在細胞膜外的部分是一個單鏈的抗體，它可以與腫瘤表面的抗原結(jié)合，而膜內(nèi)的部分又是兩個發(fā)放細胞免疫信號的蛋白結(jié)構(gòu)。這些細胞可以激活患者體內(nèi)的細胞免疫反應(yīng)，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的膜外部分識別了目標(biāo)細胞表面的抗原時，膜內(nèi)部分就開始發(fā)放“處決細胞”的指令，把腫瘤細胞送上西天。

利用異體細胞的第一次

CAR-T技術(shù)已經(jīng)有了幾十年的發(fā)展歷史，在此之外，用自體T細胞進行的臨床治療也有不少案例。而蕾拉的情況依然激動人心，因為在她身上，來自異體的CAR-T細胞移植治療首次獲得了成功。

“脫靶”的殺戮：CAR-T技術(shù)的另一面

蕾拉的故事激動人心，但醫(yī)生和研究者們同樣謹(jǐn)慎地提醒人們：現(xiàn)在就宣告勝利還為時過早。蕾拉的情況只是一個個例，而且現(xiàn)在還不能下結(jié)論說她已經(jīng)被完全治愈。

在安全性方面，這種療法依然存在不少問題。CAR-T細胞嗜殺成性，萬一它表面的抗體錯誤地結(jié)合到了健康細胞的表面，就會造成“濫殺無辜”的情況，這也被稱為“脫靶效應(yīng)”。在一些動物模型的實驗中，脫靶效應(yīng)幾乎和對癌細胞的殺傷一樣強。有的時候，腫瘤被完全“消化”之后，腫瘤周邊的組織也會受到“被扒下一層皮”一般的損傷。

要解決脫靶問題，就需要找到更有特異性的腫瘤抗原讓T細胞去識別，但這可不是件容易的事。目前，研究者還只能在部分癌細胞表面篩選到足夠特異的抗體。此外，CAR-T細胞發(fā)揮作用的同時，也會導(dǎo)致大量細胞因子的釋放，過度釋放的細胞因子可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的“暴走”，嚴(yán)重時甚至?xí)苯訉?dǎo)致患者死亡。

目前，研究者們已經(jīng)研發(fā)了一些控制風(fēng)險的方法（例如給這些T細胞加入一個可控的“自殺開關(guān)”），但在將CAR-T技術(shù)大規(guī)模推廣之前，它仍然需要經(jīng)過更多研究的檢驗。

（摘自《知識就是力量》2016年第2期）