急性腎損傷進(jìn)展為慢性腎臟病的機(jī)制

楊 茜 綜述 謝紅浪 審校

·腎臟病臨床·

急性腎損傷進(jìn)展為慢性腎臟病的機(jī)制

楊 茜 綜述 謝紅浪 審校

腎臟具較強(qiáng)代償能力，但急性腎損傷(AKI)后即使血清肌酐恢復(fù)至損傷前的基線水平，腎臟結(jié)構(gòu)卻未得到完全修復(fù)。AKI會造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微血管床減少，持續(xù)性的組織缺血缺氧，最終導(dǎo)致纖維組織增生和腎纖維化，從而增加發(fā)生慢性腎臟病(CKD)和終末期腎病的風(fēng)險。此外，缺氧誘導(dǎo)因子、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β1等細(xì)胞因子的慢性調(diào)節(jié)異常和相互間的復(fù)雜作用亦可引起并加重腎纖維化，最終導(dǎo)致AKI患者發(fā)生CKD，甚至進(jìn)展至終末期腎病。

急性腎損傷 慢性腎臟病 病理生理 分子機(jī)制

急性腎損傷(AKI)發(fā)病率和死亡率較高，是臨床各科室的危重癥之一。既往認(rèn)為腎臟有較強(qiáng)的代償能力，AKI患者腎功能恢復(fù)較好。但近來的研究證實相當(dāng)一部分AKI患者的腎功能不能完全恢復(fù)甚至需要長時間的腎臟替代治療，最終進(jìn)展至慢性腎臟病(CKD)或終末期腎病(ESRD)。此外AKI亦加重CKD進(jìn)展的風(fēng)險，即使腎小球濾過率(GFR)恢復(fù)正常，AKI患者遠(yuǎn)期發(fā)生CKD的風(fēng)險仍然顯著高于非AKI患者[1]。AKI患者的腎功能轉(zhuǎn)歸可能有四種結(jié)局：(1)完全恢復(fù)；(2)不完全恢復(fù)進(jìn)展至CKD；(3)如果既往有CKD病史，則加速進(jìn)展到ESRD；(4)不能恢復(fù)直接導(dǎo)致ESRD[2]。AKI與隨之發(fā)生的CKD具有密切關(guān)系，且可能導(dǎo)致并加重CKD。本文就AKI進(jìn)展為CKD的研究現(xiàn)狀及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行概述。

AKI與CKD的潛在聯(lián)系

近年大數(shù)據(jù)研究顯示AKI與隨后CKD的發(fā)生發(fā)展有明顯的相關(guān)性。Lo等[3]對556 090例住院患者回顧性分析顯示需要透析支持的AKI患者進(jìn)展為CKD 4期或5期的發(fā)生率為47.9/100患者·年，較普通人群升高28倍，即使是住院期間無需透析支持的AKI患者遠(yuǎn)期預(yù)后也較差。Wald等[4]前瞻性觀察發(fā)生AKI與未發(fā)生AKI的住院患者發(fā)現(xiàn)前者進(jìn)入長期透析的發(fā)生率約2.63/100患者·年，后者僅為0.91/100患者·年。Ishani等[5]隨訪233 803例67歲以上的老年住院患者發(fā)現(xiàn)，4 730例AKI患者出院后2年內(nèi)發(fā)生CKD的比例約72.1%；在發(fā)生AKI后第180天進(jìn)入ESRD的比例為2.96%，第360天為4.08%，2年為6.96%，而未發(fā)生AKI的患者在上述各時間點進(jìn)入ESRD的概率分別為0.14%、0.25%和0.49%。根據(jù)AKI發(fā)病前是否有CKD進(jìn)行亞組分析顯示，與非腎臟病患者相比，CKD基礎(chǔ)上的AKI使患者ESRD發(fā)病風(fēng)險增加41倍，而在無CKD病史的患者中AKI使ESRD發(fā)病風(fēng)險增加13倍。Coca等[6]對1985年至2011年期間MEDLINE和EMBASE數(shù)據(jù)庫中AKI、CKD和ESRD患者的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行Meta分析顯示AKI患者中每年每100人中有25.8人發(fā)生CKD、8.6人發(fā)生ESRD，與非AKI患者相比進(jìn)展為CKD的發(fā)病風(fēng)險比為8.8倍、ESRD為3.1倍、死亡率為2倍。CKD和ESRD的發(fā)病風(fēng)險隨AKI的嚴(yán)重程度不斷增加，輕度、中度和重度AKI患者CKD的發(fā)病風(fēng)險比分別為2、3.3和28.2，而ESRD的發(fā)病風(fēng)險比分別為2.3、5和8。此外，Mammen等[7]針對兒童AKI的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，AKI1期、2期、3期的患兒3年隨訪期內(nèi)CKD的發(fā)病率分別為4.5%、10.6%和17.1%，其中46.8%的患兒出現(xiàn)高血壓、微量白蛋白尿或輕度GFR下降，該研究提示這部分患兒屬CKD的高危人群。由于兒童CKD和誘發(fā)CKD的并發(fā)癥(如高血壓、糖尿病、心血管疾病等)發(fā)病率不高，所以這項研究更說明AKI與隨后發(fā)生的CKD及ESRD具相關(guān)性，AKI是導(dǎo)致CKD及ESRD發(fā)病率增加的重要原因之一。

相關(guān)研究亦顯示既往存在的CKD、蛋白尿和腎外并發(fā)癥是AKI后發(fā)生CKD或ESRD的重要因素。一項大型動脈粥樣硬化風(fēng)險的前瞻性隊列研究[8]顯示尿白蛋白/肌酐值分別為11～29 mg/g，30～299 mg/g和≥300 mg/g，其發(fā)生AKI的相對危險度逐步升高，分別為1.9、2.2和4.8。加拿大研究中心的回顧性分析也證明AKI加重CKD和蛋白尿的風(fēng)險，且這種風(fēng)險增加ESRD或肌酐倍增的發(fā)生率[9]。Harel等[10]研究亦發(fā)現(xiàn)既往存在的CKD、高血壓和較高的Charlson并發(fā)癥(心臟病、充血性心力衰竭、周圍血管病變、癌癥等)指數(shù)評分是進(jìn)展為ESRD的高危因素。目前已有幾項前瞻性研究(如ASSESS-AKI研究、ARID研究)旨在進(jìn)一步闡明AKI與CKD之間的內(nèi)在聯(lián)系，其結(jié)果值得期待。

AKI進(jìn)展為CKD的病理生理機(jī)制

AKI會造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微血管床減少、新生血管被抑制、持續(xù)性的組織相對缺血缺氧，從而釋放促纖維因子，導(dǎo)致纖維組織增生和腎纖維化(圖1)[2,11]。腎纖維化典型的表現(xiàn)為腎小球硬化，腎小球內(nèi)固有細(xì)胞數(shù)量減少、細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積；腎小管間質(zhì)纖維化則表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞增生及毛細(xì)血管叢喪失。其可能病理生理機(jī)制包括：

腎小球高濾過 大多數(shù)AKI的動物模型已證實，腎單位的丟失會導(dǎo)致殘余正常腎小球代償性高濾過及腎小球肥大，高濾過狀態(tài)下局部氧耗增加，組織氧供不足，導(dǎo)致低氧信號通路激活，上皮細(xì)胞修復(fù)過程受損，同時高濾過狀態(tài)還導(dǎo)致腎小管肥大和重吸收負(fù)荷加重，誘發(fā)腎單位節(jié)段性纖維化及數(shù)目減少，最終引起腎小管間質(zhì)纖維化，后者是CKD發(fā)展中一個重要的組成部分[2]。高蛋白飲食和高鹽飲食會加重這一過程，降壓和腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑治療則可減少高灌注有助于延緩CKD進(jìn)展。

線粒體功能失調(diào) 線粒體是細(xì)胞能量代謝的中心，其通過氧化磷酸化合成ATP，亦可產(chǎn)生活性氧和調(diào)控細(xì)胞凋亡。生理狀態(tài)下線粒體分裂和融合處于動態(tài)平衡，分裂過度和(或)融合受阻可導(dǎo)致線粒體片段化。缺血及順鉑誘導(dǎo)的各項AKI研究[12-13]中顯示缺血30 min即可引起30%～40%腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)線粒體片段化，而順鉑干預(yù)4h后可引起超過25%小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)線粒體片段化，且此過程隨時間進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)提示細(xì)胞線粒體動態(tài)變化是影響AKI發(fā)生發(fā)展的重要因素。腎小管上皮細(xì)胞富含線粒體，當(dāng)受損或應(yīng)激時，線粒體從細(xì)長網(wǎng)格狀分裂成短棒或球狀，可通過細(xì)胞能量代謝障礙、活性氧的產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)Ca濃度增加、線粒體膜通透性改變、Bcl2家族和Caspase家族的激活等生化過程介導(dǎo)細(xì)胞死亡、促進(jìn)AKI的發(fā)生發(fā)展。線粒體嚴(yán)重?fù)p傷時，線粒體碎片直接通過改變線粒體膜的通透性參與腎小管上皮細(xì)胞死亡，而在中等程度損傷時，線粒體碎片則通過降低呼吸鏈的活性、減少ATP的產(chǎn)生及引起細(xì)胞和組織功能障礙從而誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞死亡。Funk和Schnellmann[14]研究則證實AKI發(fā)生后即使線粒體修復(fù)、GFR改善，線粒體的動態(tài)平衡仍持續(xù)被破壞、功能障礙仍持續(xù)存在，最終引起細(xì)胞和器官的慢性功能障礙、導(dǎo)致CKD的發(fā)生。

微血管損傷 相關(guān)研究認(rèn)為毛細(xì)血管內(nèi)皮可能是缺血或缺氧誘導(dǎo)信號異常轉(zhuǎn)導(dǎo)的位置，即纖維化區(qū)域的毛細(xì)血管稀薄可能會導(dǎo)致組織缺氧或加重先前存在的缺氧。各種AKI(缺血再灌注、葉酸、一氧化氮合酶抑制劑、輸尿管梗阻)的動物模型顯示腎臟損傷后毛細(xì)血管叢密度減少30%～50%，在腎小管間質(zhì)纖維化區(qū)域，毛細(xì)血管稀薄誘導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)從而促進(jìn)CKD進(jìn)展。這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)和其他途徑加重間質(zhì)炎癥和纖維化，使腎小管間質(zhì)的毛細(xì)血管稀薄、缺氧信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和各種低氧對象相互作用，最終導(dǎo)致ESRD[15]。

腎小管間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤 炎癥亦被證實是缺血和感染性AKI發(fā)生的關(guān)鍵過程。動物模型發(fā)現(xiàn)，急性腎小管壞死早期間質(zhì)即可出現(xiàn)顯著中性粒細(xì)胞浸潤，后期出現(xiàn)單核-淋巴細(xì)胞浸潤，單核細(xì)胞浸潤與疾病穩(wěn)定期、恢復(fù)期的病理密切關(guān)聯(lián)，且是修復(fù)、再生和組織重構(gòu)的主要因素。缺血后單核細(xì)胞在促進(jìn)纖維組織母細(xì)胞增殖和纖維化的同時加重腎臟損傷[16]。

AKI進(jìn)展為CKD的分子機(jī)制

腎單位丟失、血管數(shù)量減少及間質(zhì)炎癥、纖維化在AKI后CKD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。與此同時，細(xì)胞周期的紊亂、細(xì)胞應(yīng)答的異常、細(xì)胞凋亡的失調(diào)、細(xì)胞分化的衰退、促炎促纖維化信號的持續(xù)存在等因素亦是AKI后CKD發(fā)生的重要原因(圖2)。AKI即使腎功能恢復(fù)正常，也可能因為表觀遺傳因素(如染色質(zhì)重塑、DNA甲基化和組蛋白乙酰化/去乙?；?使促炎和促纖維化因子的分泌增加，從而導(dǎo)致腎纖維化持續(xù)存在。HIF、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等細(xì)胞因子已經(jīng)被證實是急性腎損傷的防護(hù)因素，但這些因素的慢性調(diào)節(jié)異常和復(fù)雜的相互作用亦可引起腎纖維化，最終導(dǎo)致CKD的發(fā)生。

轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β) TGF-β是目前研究最多的與纖維化密切相關(guān)的因子，炎癥反應(yīng)時巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生大量的TGF-β。TGF-β在纖維化的發(fā)生中具有雙重作用，正常表達(dá)時能抑制炎癥和細(xì)胞增生、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長分化和免疫，而過度表達(dá)則引起纖維化。TGF-β表達(dá)的上調(diào)在AKI恢復(fù)期持續(xù)存在，通過激活腎小管細(xì)胞凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，對AKI產(chǎn)生直接且有害的影響[17]。雙側(cè)腎臟缺血-再灌注的動物模型顯示雖然腎功能恢復(fù)正常，但40周時仍可見明顯的腎小管間質(zhì)纖維化及TGF-β高水平表達(dá)[18]。盡管TGF-β在AKI中起著重要的作用，但其預(yù)測AKI后發(fā)生CKD的風(fēng)險價值尚未明確。

內(nèi)皮素1(ET-1) ET-1不僅是強(qiáng)烈的縮血管多肽，也是強(qiáng)炎癥介質(zhì)，能刺激人腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)系膜細(xì)胞增生，產(chǎn)生炎性因子和細(xì)胞外基質(zhì)，且抑制系膜細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的合成和活化，降低細(xì)胞外基質(zhì)降解，促進(jìn)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生、腎血管纖維化。AKI時ET-1水平升高，ET受體基因表達(dá)增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、血管收縮增強(qiáng)。研究顯示ET-1基因的缺失或阻斷ET受體可減輕缺血、內(nèi)毒素血癥或橫紋肌溶解引起的AKI[19]。阿曲生坦是ET-A受體拮抗劑，Zager等[20]的動物實驗顯示未經(jīng)阿曲生坦治療的缺血再灌注AKI小鼠腎單位減少40%，而經(jīng)阿曲生坦治療的AKI小鼠其近端腎小管炎癥、壞死及管型形成等病理改變明顯減輕；該項研究認(rèn)為ET-A受體拮抗劑可改善微血管損傷和阻止腎單位丟失。然而也有多項研究認(rèn)為阻斷ET-1受體既沒有保護(hù)作用，也不加重缺血后AKI[21]。目前ET-1和ET受體阻滯的影響機(jī)制尚未闡明，ET改變腎血管張力的同時可能影響全身血流動力學(xué)改變及影響氧化應(yīng)激與促炎反應(yīng)過程，未來的研究可能會確定內(nèi)皮素A或B受體拮抗劑是單獨或是協(xié)同發(fā)揮作用。

圖2 急性腎損傷-慢性腎臟病的相互關(guān)系[11]AKI：急性腎損傷；CKD：慢性腎臟??；Galectin-3：半乳糖凝集素3；TGF-β：轉(zhuǎn)化生長因子β

Galectin-3 Galectin-3是β-半乳糖苷-結(jié)合凝集素，是炎癥和纖維化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Galectin-3與組織纖維化密切相關(guān)，其致病途徑包括巨噬細(xì)胞活化，TGF-β上調(diào)，成纖維細(xì)胞增殖及膠原沉積。Galectin-3基因敲除的小鼠可對抗肝臟和腎臟纖維化的發(fā)展[21]。臨床回顧性研究分析顯示血清Galectin-3水平的升高和eGFR的快速下降及CKD發(fā)生的風(fēng)險密切相關(guān)[22]。心力衰竭的相關(guān)研究亦顯示Galectin-3水平與eGFR負(fù)相關(guān)[23]。Galectin-3對AKI患者的影響尚不明確。國外一研究小組觀察到缺血及腎毒性兩種AKI大鼠模型中Galectin-3顯著上調(diào)，并可通過限制細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)基質(zhì)重塑和衰減纖維化來保護(hù)慢性腎小管損傷[24]。同時另一研究觀察到Galectin-3基因敲除的缺血-再灌注損傷小鼠可能由于低水平的白細(xì)胞介素6、活性氧的減少、少量的巨噬細(xì)胞浸潤及較低的尿素峰值濃度等原因，腎功能受到保護(hù)[25]。利用改良的柑橘果膠降低galectin-3在小鼠中的表達(dá)，可觀察到AKI的嚴(yán)重程度下降[26]。這些觀察使Galectin-3成為解釋AKI與CKD之間聯(lián)系的候選分子機(jī)制。此外，Galectin-3本身亦有促纖維化作用，期待在這方面有更多的研究結(jié)果。

缺氧誘導(dǎo)因子(HIF) HIF是缺氧情況下基因表達(dá)的主要調(diào)節(jié)因子[27]，HIF-1是一種異源二聚體轉(zhuǎn)錄因子，由120 kD的α亞基和91～94 kD的β亞基組成。HIF-1活性主要由α亞基控制，HIF-1α在非低氧細(xì)胞內(nèi)幾乎不表達(dá)，在低氧條件下，由于HIF-1α mRNA的連續(xù)合成使HIF-1α穩(wěn)定表達(dá)，與HIF-1β形成二聚體，在細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，并結(jié)合到不同基因的啟動子或增強(qiáng)子的缺氧反應(yīng)元件上，從而啟動靶基因的表達(dá)。HIF-1激活、啟動靶基因的表達(dá)通過三種主要途徑以適應(yīng)缺氧：(1)促進(jìn)紅細(xì)胞增殖以增加全身組織氧的輸送；(2)通過血管擴(kuò)張和新血管生成增加局部組織氧供；(3)增強(qiáng)細(xì)胞在低氧情況下的代謝適應(yīng)能力。腎臟對于缺血缺氧非常敏感，近端腎小管上皮細(xì)胞由于依賴氧化代謝、對缺氧高度敏感，而遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞能夠利用糖酵解、能更好地耐受缺氧[28]。在缺氧缺血狀態(tài)下可誘導(dǎo)HIF-1表達(dá)，HIF-1參與了缺氧細(xì)胞的能力代謝及氧利用障礙發(fā)生機(jī)制，對腎臟細(xì)胞有明確的保護(hù)效應(yīng)[29]。但目前亦也有研究顯示，HIF的過度激活可能誘導(dǎo)間質(zhì)纖維化和囊腫形成，這提示我們通過缺氧及HIF激活，AKI和CKD之間有著復(fù)雜的相互作用[30]。

小結(jié): AKI與CKD密切相關(guān)，AKI可能導(dǎo)致CKD；發(fā)生CKD的風(fēng)險取決于AKI的嚴(yán)重程度，大多數(shù)不良結(jié)局與兩者共同致病密切相關(guān)。AKI進(jìn)展為CKD的重要致病機(jī)制包括腎小球高濾過和肥大，線粒體功能失調(diào)，細(xì)胞浸潤和生物活性分子的分泌，腎組織毛細(xì)血管密度的降低和腎小管間質(zhì)纖維化。同時ET-1、TGF-β、血清Galectin-3和HIF等細(xì)胞因子在這些途徑中亦扮演著重要的角色，了解并進(jìn)一步研究這些可能的致病因子可能為未來治療干預(yù)提供有前景的目標(biāo)。

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(本文編輯 心 平 莫 非)

Chronic kidney disease after acute kidney injury

YANGXi,XIEHonglang

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniverisitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

The kidney has a strong compensatory ability, after acute kidney injury even if the serum creatinine returned to baseline, but the renal structure has not been fully restored. AKI can lead to tissue incomplete repair, resulting in the injury of vascular endothelial cells, microvascular reduce, ischemia and hypoxia leads to hyperplasia of fibrous tissue and renal fibrosis. AKI increase the risk of occurrence of CKD and ESRD. In addition, the chronic dysregulation of these factors (such as hypoxia inducible factor, vascular endothelial growth factor, transforming growth factor beta 1) over time and their net interactions are likely to determine the extent of fibrotic responses and organ function, eventually leading to the occurrence of chronic kidney disease

acute kidney injury chronic kidney disease pathophysiology molecular mechanism

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.03.015

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-02-27