淺談透析患者蛋白質(zhì)能量消耗的診治進(jìn)展

董 捷

淺談透析患者蛋白質(zhì)能量消耗的診治進(jìn)展

董 捷

慢性腎臟病 蛋白質(zhì)能量消耗 診斷 治療

蛋白質(zhì)能量消耗(PEW)是一種新陳代謝和營(yíng)養(yǎng)代謝紊亂狀態(tài)，在透析人群的發(fā)生率20%～50%。PEW與慢性腎臟病(CKD)患者尤其是維持透析患者的并發(fā)癥和高死亡率密切相關(guān)。重視PEW的診治和預(yù)防，對(duì)維持透析患者的治療指標(biāo)、生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存均有益。

肌肉蛋白質(zhì)水解過(guò)程及調(diào)控因素

人體的肌肉蛋白質(zhì)處于持續(xù)更新過(guò)程中，機(jī)體穩(wěn)態(tài)下其合成和分解速率平衡，此過(guò)程受年齡、性別及各種病生理因素所調(diào)控。正常人每天合成和分解的肌肉蛋白質(zhì)為3.5～4.5g，大部分為細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)。生理狀態(tài)下，成年人的蛋白質(zhì)降解是提供氨基酸轉(zhuǎn)換為葡萄糖的主要機(jī)制，但在導(dǎo)致分解代謝的疾病狀態(tài)下，骨骼肌加速分解導(dǎo)致“骨骼肌減少”或“骨骼肌衰老”。

所有細(xì)胞中的蛋白質(zhì)降解均靠依賴三磷酸腺苷(ATP)的泛素蛋白酶系統(tǒng)(UPS)，這個(gè)酶系統(tǒng)具有高度特異性，可選擇性地將泛素結(jié)合到底物蛋白質(zhì)上促使其被蛋白酶降解，從而徹底終止這種蛋白質(zhì)的功能，這一過(guò)程復(fù)雜而精確以確保機(jī)體發(fā)揮正常生理功能。其中，半胱氨酸蛋白酶3可裂解肌肉蛋白質(zhì)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，以便于為UPS提供底物蛋白質(zhì)。已知CKD及其合并癥(炎癥、代謝性酸中毒、血管緊張素Ⅱ及干擾胰島素/胰島素生長(zhǎng)因子1細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激素水平紊亂)發(fā)生時(shí)，UPS功能增強(qiáng)，半胱氨酸蛋白酶3被激活，促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)的降解，從而有利于糖異生和新的蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致CKD患者PEW。因而這一酶系統(tǒng)被看作為新的治療靶點(diǎn)。

瘦體重為評(píng)估PEW的關(guān)鍵

身體組分包括脂肪，肌肉、內(nèi)臟器官、骨骼，除去脂肪的其余部分統(tǒng)稱瘦體重。根據(jù)國(guó)際腎臟病及營(yíng)養(yǎng)代謝學(xué)會(huì)專(zhuān)家組建議，瘦體重在3個(gè)月內(nèi)下降5%或6月內(nèi)下降10%即可診斷PEW。研究表明，非透析的CKD 4～5期患者即開(kāi)始出現(xiàn)瘦體重明顯下降，且開(kāi)始透析時(shí)的低瘦體重直接預(yù)測(cè)腹膜透析患者的高死亡率。

合成代謝干預(yù)措施為治療PEW的核心

透析患者的合成代謝激素(睪丸激素)水平低，合成代謝激素(生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子1)的受體抵抗，同時(shí)一些分解代謝激素(皮質(zhì)醇)水平增加。這些單獨(dú)或合并發(fā)生的激素紊亂可導(dǎo)致PEW的發(fā)生及惡化。因此，合成代謝干預(yù)措施在改善透析患者PEW方面受到極大地關(guān)注。廣義的促合成代謝措施還應(yīng)包括飲食干預(yù)和口服營(yíng)養(yǎng)制劑，本文暫未涉及。

生長(zhǎng)激素 透析患者中存在生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子的生理軸異常。一些小規(guī)模短期的對(duì)照研究已顯示生長(zhǎng)激素可減少蛋白質(zhì)分解，并增加瘦體重、內(nèi)臟蛋白濃度(血漿白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白)，但這類(lèi)藥物引起的高血壓、高血糖和水鈉潴留等副作用，限制其廣泛應(yīng)用。

合成代謝激素(睪丸激素和癸酸南諾龍) 50%～70%的CKD 5期的男性患者，存在總睪丸激素和游離睪丸激素水平降低及不同程度的性功能減退，并隨著透析治療的開(kāi)始進(jìn)一步惡化。盡管睪丸激素在老年人、慢性阻塞性肺病和艾滋病感染患者中已被證實(shí)可增加肌肉含量和強(qiáng)度，但在CKD患者中尚無(wú)這方面的研究。癸酸南諾龍是一種睪丸激素的非17α烷基化改良男性激素類(lèi)似物，可增加透析患者的瘦體重和肌肉強(qiáng)度。但是，此類(lèi)藥物的毒副作用包括女性聲音改變和多毛癥，男性前列腺指標(biāo)、肝功能檢查和脂質(zhì)代謝等，都需要在今后的研究中加強(qiáng)觀察，最終為臨床合理化應(yīng)用提供依據(jù)。

胃饑餓素(ghrelin) Ghrelin是一種可激活下丘腦弓狀核神經(jīng)元的肽類(lèi)激素，此區(qū)域?qū)φ{(diào)節(jié)攝食發(fā)揮著重要作用。ghrelin同時(shí)也是生長(zhǎng)激素促分泌素的1a型感受器。在老年人中給予腸內(nèi)或口服類(lèi)生長(zhǎng)激素釋放激素的促分泌素可使生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子恢復(fù)到年輕成人水平。ghrelin還可通過(guò)刺激食欲和抗炎癥作用，對(duì)改善肌肉消耗狀態(tài)提供可能的益處。ghrelin和ghrelin類(lèi)似物的這些特性及在老年人中的研究數(shù)據(jù)使得它們可能成為治療CKD患者PEW的方案之一。在透析患者中已經(jīng)有關(guān)于皮下注射ghrelin的初步研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)皮下注射ghrelin的患者短期飲食攝入量有顯著性增加而無(wú)其他明顯副作用。當(dāng)然，我們尚需對(duì)這些患者進(jìn)行g(shù)hrelin或ghrelin類(lèi)似物有效性和可行性的大量研究。

抗炎癥措施 預(yù)防慢性炎癥狀態(tài)至關(guān)重要，包括防治急慢性感染，改善透析液和透析器的生物不相容性，解除容量負(fù)荷，減少中心靜脈置管的使用等。而一旦慢性炎癥發(fā)生，我們則可采用一些非特異性抗炎措施(如魚(yú)油、omega-脂肪酸、維生素E、大豆異黃酮、血管腎張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和他汀類(lèi)藥物)和特異性抗炎癥藥物[白細(xì)胞介素1(IL-1)抗體、可溶性腫瘤壞死因子(TNF)受體及TNF抗體等]。

近來(lái)，已有小樣本研究表明，在血液透析患者中使用IL-1抗體可降低血C反應(yīng)蛋白和IL-6水平；同樣在血液透析患者中使用乙酮可可堿，隨訪6月后觀察到血C反應(yīng)蛋白，IL-6和TNF水平的下降。

阻抗運(yùn)動(dòng) 終末期腎病患者的肌肉代謝和結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致攜氧能力下降，Ⅰ型肌纖維減少，肌肉運(yùn)動(dòng)耐受力隨之下降。已知有氧運(yùn)動(dòng)可增加肌肉攜氧能力，改善心肺功能，而阻抗運(yùn)動(dòng)則可能增加骨骼肌mRNA合成和肌肉胰島素樣生長(zhǎng)因子的蛋白質(zhì)合成，從而改善肌肉容積和肌力，被視為促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成代謝的措施。作者認(rèn)為，研究結(jié)果可能與評(píng)價(jià)瘦體重的方法或阻抗運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度和時(shí)間有關(guān)。

以上多種合成代謝干預(yù)措施均不同程度的糾正了透析患者的蛋白質(zhì)合成和分解代謝紊亂，最終獲得蛋白質(zhì)的凈合成率增加，促進(jìn)內(nèi)臟和肌肉蛋白質(zhì)儲(chǔ)存，但在其安全性和合理劑量方面尚需大量研究證據(jù)。

綜上所述，PEW作為透析患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，應(yīng)該引起足夠重視并盡快將最新研究證據(jù)應(yīng)用于臨床實(shí)踐。例如，基于最新揭示的PEW的發(fā)病機(jī)制，設(shè)計(jì)新的臨床觀察性和干預(yù)性研究，為深入探討這些機(jī)制提供依據(jù)；加強(qiáng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況的監(jiān)測(cè)，并以簡(jiǎn)便手段(如瘦體重預(yù)測(cè)公式)重復(fù)測(cè)量瘦體重，以便及時(shí)檢出PEW；采取積極的干預(yù)手段，特別是多種合成代謝干預(yù)措施，有望改善PEW，進(jìn)而提高維持透析患者生活質(zhì)量，降低發(fā)病率和死亡率。

(本文編輯 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.03.011

北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科 北京大學(xué)腎臟病研究所(北京，100034)(董 捷：主任醫(yī)師、教師，北京醫(yī)學(xué)會(huì)血液凈化分會(huì)副主任委員、北京醫(yī)學(xué)會(huì)臨床營(yíng)養(yǎng)分會(huì)常務(wù)委員、國(guó)際腹膜透析教育委員會(huì)委員、第15屆國(guó)際腹膜透析年會(huì)學(xué)術(shù)委員會(huì)顧問(wèn))

2016-03-14