連續(xù)性腎臟替代治療1型心腎綜合征患者的預后及影響因素

嚴文艷 鄔步云 李 杏 孔祥清 俞香寶 朱亞梅 邢昌贏 毛慧娟

連續(xù)性腎臟替代治療1型心腎綜合征患者的預后及影響因素

嚴文艷1*鄔步云1*李 杏2孔祥清2俞香寶1朱亞梅1邢昌贏1毛慧娟1

目的：對常規(guī)治療無效的心腎綜合征(CRS)可用連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT),通過回顧性觀察性研究,描述接受CRRT治療的1型CRS患者的起始特征、終止特征及預后。 方法：本研究納入2009年5月至2015年4月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院住院并行CRRT治療的1型CRS患者。按患者90d是否死亡或是否擺脫透析分為擺脫透析組、透析依賴組和死亡組。記錄3組患者一般情況、心腎功能、合并癥、CRRT前用藥、CRRT起始特征(血清肌酐、血清尿素氮、尿量、出入量平衡)、終止特征和預后，并使用單因素和多因素COX回歸分析患者死亡的危險因素。 結(jié)果：研究納入52例患者，男性27例、女性25例，平均年齡70.7±16.1歲。平均APACHE Ⅱ評分為14.4±4.2，平均SOFA評分為8.7±4.7。52例患者死亡率為65.4%。擺脫透析患者開始CRRT前中位尿量及出入量平衡(入量-出量)與透析依賴組、死亡組有明顯差異。擺脫透析患者終止CRRT時中位尿量、出入量平衡顯著大于透析依賴組(P<0.05)。多因素COX回歸分析顯示低左室射血分數(shù)、低血清白蛋白、高APACHE Ⅱ評分和出入量正平衡是死亡的獨立危險因素。 結(jié)論：需行CRRT的1型CRS患者預后差，死亡的獨立危險因素包括營養(yǎng)狀況、心功能、疾病嚴重程度和容量平衡，死亡組相比存活組在治療前液體正平衡更明顯。尿量至少達到1 000 ml/24h、容量達負平衡時可考慮終止CRRT。

心腎綜合征 連續(xù)性腎臟替代治療 預后

心腎綜合征(CRS)是指心臟和腎臟中，一個器官的急性或慢性受損導致另一個器官急性或慢性的功能不全[1]。CRS死亡率高，尤其是需行連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)的CRS患者，文獻報道，其死亡率為11.12%～62%[2-4]，并延長住院時間、增加醫(yī)療費用[5-6]。

CRS分為5型，其中1型CRS[7]是指急性心功能衰竭導致急性腎損傷(AKI)。1型CRS的常規(guī)治療[8-9]包括利尿劑、血管活性藥物、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻滯劑等，當常規(guī)治療措施失效時，CRRT是最后的挽救手段[10]。CRRT治療CRS目前尚無可遵循的規(guī)范，如起始時機、終止時機、治療劑量、超濾速度等，而這些技術(shù)規(guī)范很可能影響CRRT治療患者的預后[11]。本研究擬通過回顧性觀察性研究，描述接受CRRT治療的1型CRS患者的起始特征、終止特征及預后。

對象和方法

研究人群 選取2009年5月至2015年4月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(江蘇省人民醫(yī)院)內(nèi)科住院并行CRRT的1型CRS患者。入選標準：(1)年齡≥18歲；(2)診斷符合1型CRS[7]；(3)接受CRRT治療。排除標準包括：(1)孕婦；(2)對體外循環(huán)通路及材料過敏者。

CRRT 采用右側(cè)頸內(nèi)靜脈或股靜脈置管建立血管通路，血流量150～200 ml/min，采用濾過或透析濾過模式，治療劑量為2～4 L/h，每次治療時間為6～24h，抗凝劑劑量、超濾速度由心內(nèi)科醫(yī)生和腎內(nèi)科醫(yī)生聯(lián)合決定。

相關(guān)定義 擺脫透析：住院期間或出院后停止透析≥90d。透析依賴：住院期間或出院后持續(xù)性的透析≥90d。利尿劑抵抗[12-13]：本研究定義為24h內(nèi)呋塞米或等效藥物累計超過80 mg仍有全身充血癥狀。高鉀血癥：血清鉀濃度≥6.5 mmol/L；氮質(zhì)血癥：血清尿素氮(BUN)≥28 mmol/L；少尿：24h尿量≤400 ml；嚴重代謝性酸中毒：動脈血pH<7.25或碳酸氫根濃度<15 mmol/L；基礎(chǔ)腎功能：本研究定義當患者入院未發(fā)生1型CRS，以入院血清肌酐(SCr)為基礎(chǔ)腎功能；當入院已發(fā)生1型CRS時，按照年齡和性別估計基礎(chǔ)eGFR，按CKD-EPI肌酐公式倒推患者基礎(chǔ)SCr[14]。

數(shù)據(jù)收集 記錄患者基礎(chǔ)心臟疾病、基礎(chǔ)腎功能、并發(fā)癥、疾病嚴重程度評分(APACHE Ⅱ評分、SOFA評分)、心臟超聲、患者首次CRRT時的SCr、BUN、電解質(zhì)、血壓、心率、前24h內(nèi)的尿量、出入量平衡(入量-出量)、用藥情況，患者CRRT相關(guān)數(shù)據(jù)及患者預后。若患者透析依賴，則收集患者出院前末次透析前的臨床指標。

統(tǒng)計分析 采用SAS 9.2軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用studentt檢驗或Kruskal-Wallis檢驗。分類資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗。采用單因素和多因素COX回歸分析死亡的危險因素。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P<0.01為統(tǒng)計學差異顯著。

結(jié) 果

一般情況 本研究納入52例患者，其中男性27例、女性25例，平均年齡70.7±16.1歲。根據(jù)患者的90d存活情況及是否擺脫透析分為死亡組(34例，65.4%)、存活組(18例,34.6%)包括透析依賴組(9例)和擺脫透析組(9例)。與存活組患者相比，死亡組有慢性腎臟病史的比例較低。心臟基礎(chǔ)病包括冠心病(50%)、瓣膜病(11.5%)、高血壓性心臟病(13.5%)、肺心病(3.9%)、心肌病(15.4%)和心肌炎(5.8%)等，三組患者心臟原發(fā)病構(gòu)成無顯著差異?；颊咂骄鵄PACHE Ⅱ評分為14.4±4.2，平均SOFA評分為8.7±4.7。30d、90d死亡率分別為59.6%，65.4%。

實驗室檢查 與死亡組相比，存活組的谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、SOFA評分、血紅蛋白顯著低于死亡組，而血清白蛋白、基礎(chǔ)SCr顯著高于死亡組(表1)，且CRRT前24h內(nèi)較少使用升壓藥(P=0.014)，而在心力衰竭NYHA分級、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、氨基末端-B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)、擴血管藥物、強心藥物及利尿劑使用方面無統(tǒng)計學差異。三組患者在在合并肺部感染、心房顫動、糖尿病、肝功能衰竭方面均無統(tǒng)計學差異。

心臟超聲 擺脫透析、透析依賴、死亡三組患者左房前后徑有統(tǒng)計學差異(分別為31.6±15.1、49.0±4.5、44.4±8.5mm，P=0.009)，左心室射血分數(shù)(分別為52.4±10.9、51.0±15.8、47.9±17.3%，P=0.824)及其他心臟超聲指標無顯著差異。

表1 所有患者臨床及實驗室檢查結(jié)果

APACHE Ⅱ:急性生理與慢性健康評分；SOFA評分：序貫器官估計評分；NT-proBNP：氨基末端-B型腦鈉肽前體

CRRT 三組患者在CRRT總超濾量、CRRT持續(xù)時間、治療時間、治療劑量及超濾速度方面無顯著統(tǒng)計學差異(表2)。

起始CRRT的特征 CRRT治療指征上，三組患者在嚴重高鉀血癥、代謝性酸中毒、氮質(zhì)血癥、利尿劑抵抗、少尿均無顯著差異。起始CRRT時，三組患者在血壓、心率、SCr、BUN、BUN/SCr、eGFR無統(tǒng)計學差異(表3)。三組患者從明確1型CRS發(fā)生與起始CRRT間隔時長有顯著差異。同時擺脫透析組起始CRRT前24h的中位尿量、出入量平衡分別為800 ml、167 ml，與死亡組(345 ml，1 270 ml)有顯著統(tǒng)計學差異。

CRRT終止特征 擺脫透析患者終止CRRT后2d內(nèi)中位尿量和出入量平衡分別為1 350 ml、-460 ml(表4)。與透析依賴組住院期間末次CRRT治療前指標相比，兩組之間血壓、心率、SCr、BUN無統(tǒng)計學差異，僅有尿量和出入量平衡有顯著統(tǒng)計學差異。

表2 連續(xù)性腎臟替代治療相關(guān)參數(shù)

表3 患者起始CRRT時的臨床情況

CRRT：連續(xù)性腎臟替代治療；CRS：心腎綜合征；eGFR：估計的腎小球濾過率，使用CKD-EPI肌酐公式計算；出入量平衡(ml/24h)=入量-出量

表4 擺脫透析患者終止CRRT時的情況與透析依賴患者住院末次透析的情況比較

CRRT：連續(xù)性腎臟替代治療

預后的危險因素分析 單因素COX回歸分析提示APACHE II評分(HR=1.091，P=0.049)、SOFA評分(HR=1.113，P=0.004)、使用升壓藥(HR=2.949，P=0.002)及抗心律失常藥(HR=2.785，P=0.008)、血紅蛋白(HR=1.018，P=0.006)、總膽紅素(HR=1.015，P=0.005)、出入量平衡(HR=1.043，P=0.008)可能為其死亡的危險因素，血清白蛋白(HR=0.926，P=0.020)、尿量(HR=0.895，P=0.023)、既往腎臟病病史(HR=0.308，P=0.003)、基礎(chǔ)SCr(HR=0.995，P=0.023)可能為其保護性因素。左室射血分數(shù)高(HR=0.974，P=0.086)可能為保護因素，但未達到統(tǒng)計學意義。逐步向后多因素COX回歸分析顯示高APACHE II評分、低血清白蛋白、低左室射血分數(shù)和容量正平衡是死亡的獨立危險因素。在校正性別、年齡、基礎(chǔ)SCr后，模型仍然成立(表5)。

表5 90d預后的多因素COX回歸分析

模型1：逐步向后多因素COX回歸，納入APACHE II評分、SOFA評分、合并肺部感染、總膽紅素、血紅蛋白、血小板、血清白蛋白、左室射血分數(shù)、治療前尿量、起始RRT前的出入量平衡、升壓藥物使用、抗心律失常藥物使用、慢性腎臟病史、基礎(chǔ)血肌酐14個變量，入選標準和剔除標準均為0.10；模型2：校正性別、年齡；模型3：校正性別、年齡、基礎(chǔ)血清肌酐

討 論

需行CRRT治療的1型CRS患者的預后差。本研究顯示1型CRS患者90d死亡率為65.4%，透析依賴率為17.3%。與Patarroyo等[15]研究(住院死亡率43.2%，透析依賴率24.3%)和Prins等[3]研究(住院死亡率62%)基本相當。2012年CARESS-HF研究[4]在排除SCr>310 μmol/L、低血壓、靜脈使用升壓藥或強心藥的患者后，行超濾治療的CRS的患者死亡率為17%，但顯然入組患者在心腎功能和血流動力學方面明顯優(yōu)于本研究人群。本研究提示營養(yǎng)狀況、心功能、疾病嚴重程度和液體平衡與死亡密切相關(guān)。

對于1型CRS患者，早期開展CRRT優(yōu)勢在于較好控制溶質(zhì)和電解質(zhì)，還可改善液體管理、預防容量負荷過重、清除尿毒癥毒素，為CRS病因治療爭取時間[16]。但是部分AKI患者在糾正病因后可以自愈，早期開展CRRT使部分AKI患者接受不必要的CRRT治療，增加了CRRT并發(fā)癥及醫(yī)療資源的浪費[17]。目前對于CRRT治療CRS時機仍無定論[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，擺脫透析、透析依賴與死亡組起始CRRT時BUN及SCr無統(tǒng)計學差異，但三組初次CRRT治療前24h的尿量依次減少，而出入量平衡逐漸偏向正平衡，再次驗證容量負荷與患者死亡相關(guān)[19]。同時研究發(fā)現(xiàn)存活組在診斷CRS至行CRRT間隔時間短，而死亡組間隔時間長，提示在發(fā)生1型CRS并出現(xiàn)液體正平衡時，盡早采取CRRT干預可能改善預后。CRRT干預不能僅依據(jù)血清學腎功能指標，根據(jù)尿量和容量平衡來決定CRRT時機更為重要。

同樣，1型CRS患者何時終止CRRT治療也是困擾臨床醫(yī)生的一項重大難題，與之相關(guān)的研究甚少。Gibney等[20]指出何時終止CRRT需考慮眾多因素，包括患者的血流動力學穩(wěn)定性、尿量和容量負荷等及治療費用、透析管路是否發(fā)生凝血等外界因素，因此對 CRRT 的終止時機需要進行全面的評估。2008年一項研究在分析成功擺脫組(擺脫透析>30d)和擺脫失敗組(擺脫透析<30d)停止CRRT后第二天的各項指標發(fā)現(xiàn)[21]，成功擺脫透析患者停止CRRT后第二天的平均尿量為1 435 ml，與本研究基本相當。BEST研究的事后分析[22]也表明對于AKI患者來說，尿量是評估是否終止CRRT的最準確指標，在未使用利尿劑的情況下，若患者的尿量> 400 ml/24h則成功脫離CRRT的可能性為 78.6%。本研究也顯示，擺脫透析組及透析依賴組尿量存在顯著性差異，但是出入量平衡可能是更好的預測CRS患者擺脫透析的指標。本研究提示，在使用利尿劑情況下，當患者尿量至少達到1 000 ml/24h、出入量平衡為負平衡時可考慮終止CRRT。

本研究的意義在于：(1)發(fā)現(xiàn)需要CRRT治療的1型CRS患者預后極差，死亡的危險因素包括心功能(左室射血分數(shù))、營養(yǎng)狀況(血清白蛋白)、疾病嚴重程度評分和出入量平衡。(2)本研究描述了單中心接受CRRT治療的1型CRS患者的起始特征，提示在容量正平衡早期開始CRRT可能改善預后，為以后1型CRS接受CRRT治療時機的研究提供參考。(3)本研究提示CRS患者尿量至少達到1 000 ml/24h，出入量平衡為負平衡時可考慮終止CRRT。本研究的不足在于其為小樣本的單中心、回顧性觀察研究，不能代表所有CRS患者的普遍特點，仍然需要大樣本、前瞻性研究來證實。

小結(jié)：本研究顯示需要CRRT治療的1型CRS患者預后差，死亡的危險因素是低左心室收縮功能、差的營養(yǎng)狀況、疾病嚴重程度評分高和液體正平衡。死亡組相比存活組在治療前液體正平衡更大，而尿量至少達到1 000 ml/24h、容量達負平衡可考慮終止CRRT。

1 Bongartz LG,Cramer MJ,Doevendans PA,et al.The severe cardiorenal syndrome:‘Guyton revisited’.Eur Heart J,2005,26(1):11-17.

2 Jia F,Rong P,Li D,et al.The effect of continuous blood purification on the prognosis of cardiorenal syndrome patients.Cell Biochem Biophys,2015,71(2):957-961.

3 Prins KW,Wille KM,Tallaj JA,et al.Assessing continuous renal replacement therapy as a rescue strategy in cardiorenal syndrome 1.Clin Kidney J,2015,8(1):87-92.

4 Bart BA,Goldsmith SR,Lee KL,et al.Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome.N Engl J Med,2012,367(24):2296-2304.

5 Damman K,Valente MA,Voors AA,et al.Renal impairment,worsening renal function,and outcome in patients with heart failure:an updated meta-analysis.Eur Heart J,2014,35(7):455-469.

6 Ronco C,House AA,Haapio M.Cardiorenal syndrome:refining the definition of a complex symbiosis gone wrong.Intensive Care Med,2008,34(5):957-962.

7 Ronco C,McCullough P,Anker SD, et al.Cardiorenal syndromes:report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative.Eur Heart J,2010,31(6):703-711.

9 王慶文.心腎綜合征的臨床表現(xiàn)及其治療.腎臟病與透析腎移植雜志,2011,20(1):45-46.

10 Jentzer JC,Chawla LS.A clinical approach to the acute cardiorenal syndrome.Crit Care Clin,2015,31(4):685-703.

11 Ronco C,Ricci Z,De Backer D,et al.Renal replacement therapy in acute kidney injury:controversy and consensus.Crit Care,2015,19:146.

12 Ronco C,Ricci Z,De Backer D,et al.Diuretic response in acute heart failure:clinical characteristics and prognostic significance.Eur Heart J,2014,35(19):1284-1293.

13 Leto L,Aspromonte N,Feola M.Efficacy and safety of loop diuretic therapy in acute decompensated heart failure:a clinical review.Heart Fail Rev,2014,19(2):237-246.

14 Bernardi MH,Schmidlin D,Ristl R,et al.Serum Creatinine Back-Estimation in Cardiac Surgery Patients:Misclassification of AKI Using Existing Formulae and a Data-Driven Model.Clin J Am Soc Nephrol ,2016,11(3):395-404.

15 Patarroyo M,Wehbe E,Hanna M,et al.Cardiorenal outcomes after slow continuous ultrafiltration therapy in refractory patients with advanced decompensated heart failure.J Am Coll Cardiol,2012,60(19):1906-1912.

16 程慶礫.心腎綜合征患者的血液凈化治療.中國血液凈化,2016,15(2):110-113.

17 Wald R,Adhikari NK,Smith OM,et al.Comparison of standard and accelerated initiation of renal replacement therapy in acute kidney injury.Kidney Int,2015,88(4):897-904.

18 劉文虎.危重患者連續(xù)性腎臟替代治療開始及停止治療的時機.中華腎病研究電子雜志,2013,2(2):25-29.

19 Chen H,Wu B,Gong D,et al.Fluid overload at start of continuous renal replacement therapy is associated with poorer clinical condition and outcome:a prospective observational study on the combined use of bioimpedance vector analysis and serum N-terminal pro-B-type natriuretic peptide measurement.Crit Care,2015,19:135.

20 Gibney N,Hoste E,Burdmann EA,et al.Timing of initiation and discontinuation of renal replacement therapy in AKI:unanswered key questions.Clin J Am Soc Nephrol,2008,3(3):876-880.

21 Wu VC,Ko WJ,Chang HW,et al.Risk factors of early redialysis after weaning from postoperative acute renal replacement therapy.Intensive Care Med,2008,34(1):101-108.

22 Uchino S,Bellomo R,Morimatsu H,et al.Discontinuation of continuous renal replacement therapy:a post hoc analysis of a prospective multicenter observational study.Crit Care Med,2009,37(9):2576-2582.

(本文編輯 律 舟 莫 非)

Prognosis and influence factors of patients with type 1 cardiorenal syndrome requring continuous renal replacement

YANWenyan1*,WUBuyun1*,LIXin2,KONGXiangqing2,YUXiangbao1,ZHUYamei1,XINGChangying1,MAOHuijuan1

1DepartmentofNephrology,JiangsuProvinceHospital,TheFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China2DepartmentofCardiology,JiangsuProvinceHospital,TheFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China*YANWenyanandWUBuyunareconsideredtobefirstauthors

MAOHuijuan(E-mail：huijuanmao@126.com)

Objective：To explore initiating and ending clinical feature, as well as the prognosis of continuous renal replacement therapy (CRRT) in patients with type 1 cardio-renal syndrome (CRS). Methodology：Fifty-two patients who were admitted for type 1 CRS from May 2009 to April 2015 and carried out CRRT in the Jiangsu Province Hospital were enrolled into this retrospective study. They were divided into three groups according to the prognosis- renal replacement therapy (RRT) independence, RRT dependence and death. The three groups were compared in the baseline index, diagnosis, complication, drugs before CRRT, CRRT initiating indications and the prognosis. Results：They were 27 males and 25 females with the mean ages of 70.7±16.1 years old. The mean APACHE II scores and SOFA scores were 14.4±4.2 and 8.7±4.7, respectively. Mortality rate was 65.4%. The mean urine output of RRT independence group was 800 ml/24h, much greater than that of RRT dependence group (650 ml) and death group (345 ml) before the initiation of CRRT. Additionally, the fluid balance were obviously different among the three group (167 ml、250 ml、1 270 ml, respectively). At the ending of CRRT, the mean urine output and fluid balance were remarkably different between RRT independence and RRT dependence group (1 350 mlvs265ml, -460 mlvs760 ml). A multivariate Cox regression approach showed that the risk factors for death were low left ventricular ejection fraction, low serum albumin, high APACHE II scores and positive fluid balance. Conclusion：Refractory type 1 CRS using CRRT for rescue therapy was associated with high mortality. The risk factors for death were low left ventricular ejection fraction, low serum albumin, high APACHE II scores and positive fluid balance. The mean fluid balance of survivors (RRT dependence and RRT independence)were remarkably less than the death group at the initiating time of CRRT. Meanwhile, when the urine output of patients reached to 1 000 ml/24h and the volume balance was negative, terminating CRRT could be considered.

cardiorenal syndrome continous renal replacement therapy prognosis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.03.003

“十二五”國家科技支撐計劃課題(2011BAI10B08)；江蘇省青年自然科學基金(BK20151022)

1南京醫(yī)科大學碩士研究生(嚴文艷) 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(江蘇省人民醫(yī)院)腎內(nèi)科(南京,210029),2心內(nèi)科;*嚴文艷和鄔步云為共同第一作者

毛慧娟(E-mail：huijuanmao@126.com)

2016-04-28

? 2016年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有