血磷水平與糖尿病腎病患者腎臟損傷及遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系

邱丹丹 蔣 松 潘 瑜 安 玉 徐 峰 葛永純 劉志紅

血磷水平與糖尿病腎病患者腎臟損傷及遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系

邱丹丹 蔣 松 潘 瑜 安 玉 徐 峰 葛永純 劉志紅

目的：觀察血磷水平與糖尿病腎病(DN)患者腎臟損傷和遠(yuǎn)期預(yù)后之間的關(guān)系。 方法：回顧性分析2004年1月至2015年7月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科597例2型糖尿病腎病(DN)患者，中位隨訪時間36個月，觀察高磷血癥的發(fā)生率，血磷水平與腎臟損傷程度的相關(guān)性，并評估高磷血癥對腎臟終點(diǎn)風(fēng)險的預(yù)測價值。 結(jié)果：基線估計的腎小球?yàn)V過率(eGFR)>90 ml/(min·1.73 m2)、60～90 ml/(min·1.73 m2)、<60 ml/(min·1.73 m2)的三組DN患者中，高磷血癥(血磷>1.45 mmol/L)的發(fā)生率分別為11.7%(25/214)、16.7%(25/150)和30.5%(71/233)。血磷水平與尿液中腎小管間質(zhì)性損傷標(biāo)志物表達(dá)正相關(guān)(P<0.01)，與腎小管間質(zhì)損傷病理評分(間質(zhì)纖維化和小管萎縮評分、間質(zhì)炎癥評分)存在相關(guān)性(P<0.05)。此外，隨著血磷水平增加，患者發(fā)生終末期腎病(ESRD)的風(fēng)險增加(對數(shù)秩檢驗(yàn)，P<0.01)。校正年齡、性別、血壓、血脂、體質(zhì)量指數(shù)、24h尿蛋白定量、血鈣和基線eGFR后，高磷血癥仍然是進(jìn)展至ESRD的高危因素(P<0.001)。 結(jié)論：在DN患者[尤其eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)]中，高磷血癥與患者腎小管間質(zhì)性損傷顯著相關(guān)，且是發(fā)生ESRD的獨(dú)立風(fēng)險因素。

糖尿病腎病 高磷血癥 腎臟損傷 遠(yuǎn)期預(yù)后

慢性腎臟病(CKD)，尤其是CKD 3～5期的患者，其血磷水平升高與腎功能下降、心血管事件的發(fā)生和全因死亡密切相關(guān)[1-4]。然而，在CKD 1～2期或早期糖尿病腎病(DN)患者中有關(guān)高磷血癥發(fā)生率的研究卻很少。

機(jī)體內(nèi)血磷水平主要受到腸道磷吸收、骨代謝以及腎臟磷排泄等因素的影響[3]。腎臟排磷能力與血磷、血鈣、尿量、甲狀旁腺素、1,25-二羥維生素D、血糖水平密切相關(guān)，且受到成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)和Klotho等分子的調(diào)控[5]。腎小球?yàn)V過的磷約80%～90%由近端小管NaPi-2a協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重吸收。因此，腎臟損傷可影響對磷的濾過和重吸收功能。DN早期即可出現(xiàn)腎小球和腎小管間質(zhì)損傷[6]，并與疾病進(jìn)展密切相關(guān)[7]。

因此，我們推測高磷血癥可能與腎臟損傷及腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后存在相關(guān)性。盡管部分腎切除的SD大鼠模型研究表明，高磷血癥與腎小管損傷之間存在相關(guān)性[8]，但目前仍然缺少相關(guān)的臨床研究來證實(shí)兩者之間的關(guān)系。基于以上背景，本文旨在評估各期DN患者高磷血癥的發(fā)生率，探索血磷水平與腎臟損傷以及腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。

對象和方法

研究對象 選取2004年1月至2015年7月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科2型糖尿病腎病(DN)患者597例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國糖尿病協(xié)會(ADA)2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)過腎活檢診斷為DN或臨床符合DN特點(diǎn)，持續(xù)尿白蛋白定量≥30 mg/24h和(或)估計的腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 ml/(min·1.73m2)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有其他腎臟疾病的患者(如IgA腎病、膜性腎病等)；(2)出現(xiàn)大量血尿或肉眼血尿、短期內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白尿或腎病綜合征、GFR快速降低、伴其他系統(tǒng)性疾病或低血壓等與糖尿病不符的臨床表現(xiàn)的患者；(3)多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等腫瘤病史、甲狀旁腺功能異常、軟骨病、處于骨骼愈合期及服用雄激素、合成類激素等可導(dǎo)致血磷異常的患者。其中有414例(69.3%)患者接受腎活檢，并被診斷為DN。

臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 收集腎活檢或入院前后1個月內(nèi)的臨床資料作為基線資料，包括年齡、性別、糖尿病病程、血壓、體重、身高、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清肌酐、24h尿蛋白定量、估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)、血清白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、血清鈣、血清磷、尿液中N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)及中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)等指標(biāo)。其中血清鈣和血清磷采用自動生化儀比色法進(jìn)行檢測。

腎臟組織病理改變評分 所有腎活檢標(biāo)本均進(jìn)行光鏡、免疫熒光、電鏡檢查，光鏡檢查包括HE、PAS、PASM-Masson 及Masson 三色染色。所有評分標(biāo)準(zhǔn)均在PAS 染色上進(jìn)行。評分標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照Tervaert 等[9]提出的病理分型標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。所有標(biāo)本均由一不知曉臨床結(jié)果的病理醫(yī)師進(jìn)行評分。為了評估評分的可靠性和重復(fù)性，由另一位病理醫(yī)師從中隨機(jī)選取100張病理切片進(jìn)行獨(dú)立評分。

腎臟結(jié)局 終末期腎病(ESRD)定義為eGFR<15 ml/(min·1.73m2)或開始接受維持性腎臟替代治療。對于未達(dá)到腎臟終點(diǎn)的患者，最后一次隨訪數(shù)據(jù)作為他們的最終數(shù)據(jù)。

統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata/SE software 12 (Stata Corp) 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。血磷水平采用四分位間距(Q25th=1.17 mmol/L,Q75th=1.45 mmol/L)進(jìn)行分類。連續(xù)性變量采用方差分析，分類資料采用卡方檢驗(yàn)。未校正的每1 000人/年的發(fā)生率(95%置信區(qū)間)用來計算ESRD的發(fā)生率。比較血磷水平與病理學(xué)特征之間的相關(guān)性，采用Fisher精確檢驗(yàn)。Kaplan-Meier曲線用于分析血磷水平與腎臟結(jié)局之間的關(guān)系。采用COX風(fēng)險模型及限制性樣條回歸模型預(yù)測腎臟終點(diǎn)的風(fēng)險，并對患者的年齡、性別、eGFR、FBG、HbA1c、血脂水平和白蛋白變量進(jìn)行校正，設(shè)定正常血磷水平1.17 mmol/L的風(fēng)險比(HR)為1。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

患者基線資料及高磷血癥發(fā)生率 597例DN患者的平均年齡為49.43±9.34歲，基線eGFR為73.17±0.63 ml/(min·1.73m2)。根據(jù)患者基線血磷水平四分位間距將其分為三組(表1)，血磷水平分別為<1.17 mmol/L，1.17～1.45 mmol/L和>1.45 mmol/L。與血磷<1.17 mmol/L和血磷1.17～1.45 mmol/L組相比，高磷血癥組(>1.45 mmol/L)患者年齡較低(P=0.094)、蛋白尿水平升高(P<0.001)、血清總膽固醇升高(P<0.001)、血鈣降低(P=0.001)、血清白蛋白降低(P<0.001)、基線eGFR較低 (P<0.001)?；€eGFR>90 ml/(min·1.73m2)、60～90 ml/(min·1.73m2)和<60 ml/(min·1.73m2)的DN患者的高磷血癥發(fā)生率分別為11.7%(25/214)、16.7%(25/150)、30.5%(71/233)。病理分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的DN患者的高磷血癥的發(fā)生率分別為12.7%(8/63)、11.7%(15/128)、31.5%(52/165)和23.2%(13/56)。

表1 根據(jù)血磷濃度四分位分組后患者的基線臨床資料

BMI:體質(zhì)量指數(shù)；HbA1c:糖化血紅蛋白;*:數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；?:數(shù)據(jù)用中位數(shù)(25th,75th)表示；:連續(xù)性變量用方差分析，分類變量采用卡方檢驗(yàn)

血磷水平與腎小管間質(zhì)損傷評分的相關(guān)性 我們觀察了患者基線血磷水平與尿液中腎小管間質(zhì)損傷標(biāo)志物NAG、RBP和NGAL水平的關(guān)系。結(jié)果顯示，當(dāng)患者血磷>1.45 mmol/L時，尿液NAG(P<0.01)，RPB(P<0.01)和NGAL(P<0.01)均明顯升高，提示高磷血癥同腎小管間質(zhì)損傷相關(guān)。為此我們進(jìn)一步評價了血磷水平同患者腎臟損傷評分[9]之間的關(guān)系。在eGFR>90 ml/(min·1.73m2)、60～90 ml/(min·1.73m2)、<60 ml/(min·1.73m2)三組DN患者中，血磷水平與間質(zhì)性纖維化和小管萎縮評分(IFTA)之間存在顯著相關(guān)性(P<0.01)。在eGFR 60～90 ml/(min·1.73m2)、<60 ml/(min·1.73m2)的兩組患者中，血磷水平與間質(zhì)炎癥評分之間也存在相關(guān)性(P<0.01)。但是，血磷水平與腎小球病理分型之間缺乏相關(guān)性(表2)。

在eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)的DN患者中，血磷水平與24h尿蛋白存在相關(guān)性(r2=0.1122,P<0.001)，而與基線eGFR無相關(guān)性(r2=0.009 6,P=0.062)。

高磷血癥對DN患者腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測 209例DN患者在隨訪過程中進(jìn)入ESRD。血磷<1.17 mmol/L、1.17～1.45 mmol/L、>1.45 mmol/L三組中，ESRD的發(fā)生率分別為每1 000人年31.70(95%CI 20.87～48.14)、121.39(95%CI 101.58～145.07)和165.86(95%CI 130.31～211.12)。Cox回歸模型顯示血磷1.17～1.45 mmol/L較血磷<1.17 mmol/L 組ESRD風(fēng)險增加，HR=3.94(95%CI 2.50～6.22)；而血磷>1.45 mmol/L 組較血磷<1.17 mmol/L 組ESRD風(fēng)險增加更為明顯，HR=5.41(95%CI 3.33～8.77)。即使在校正年齡、性別、血壓、血脂、BMI、蛋白尿、血鈣和基線eGFR等影響因子后，基線血磷水平升高仍然同ESRD發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)(P<0.001)(表3)。Kaplan-Meier生存曲線顯示，高血磷組患者的ESRD累積事件發(fā)生率增加(對數(shù)秩檢驗(yàn)，P<0.01)(圖1)。Spline回歸模型亦顯示，在校正年齡、性別、BMI、血壓、蛋白尿和基線eGFR等混雜因素后，隨著血磷水平升高，ESRD發(fā)生風(fēng)險升高(圖2)。

表2 血磷水平與腎臟病理損傷程度的相關(guān)性

IFTA,間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮;eGFR:估算的腎小球?yàn)V過率；采用Fisher精確檢驗(yàn)

表3 根據(jù)血磷濃度四分位分組后ESRD的風(fēng)險比(n=597)

?模型1：未校正；模型2：模型1+校正年齡和性別；模型3：模型2+校正糖尿病病程、血壓、血脂、體質(zhì)量指數(shù)和蛋白尿；模型4：模型3+校正血鈣；模型5：模型4+校正；EGFR：估算的腎小球?yàn)V過率；ESRD:終末期腎病

圖1 Kaplan-Meier曲線分析不同血磷濃度的腎臟存活率

進(jìn)一步觀察不同基線eGFR分層后，DN患者血磷水平同腎臟結(jié)局發(fā)生的關(guān)系。在基線eGFR>90 ml/(min·1.73m2)的患者中，校正年齡、性別、血壓、蛋白尿后，血磷>1.45 mmol/L將增加ESRD的風(fēng)險(HR=1.26,95%CI 1.00～1.58,P=0.004)，但是血磷水平在1.17～1.45 mmol/L時，出現(xiàn)ESRD的風(fēng)險不增高；在eGFR 60～90 ml/(min·1.73m2)的患者中，血磷>1.45 mmol/L時，ESRD的風(fēng)險率顯著升高(HR=1.60 95%CI 1.12～2.30,P<0.001)，并且血磷水平在1.17～1.45 mmol/L也可增加ESRD的風(fēng)險(HR=1.45,95%CI 1.19～1.77,P<0.001)。

圖2 血磷水平升高增加ESRD的風(fēng)險ESRD：終末期腎病;A：Spline回歸顯示血磷水平升高可增加ESRD的風(fēng)險,設(shè)定血磷水平1.17 mmol/L的HR=1；B：糖尿病腎病患者血磷水平分布圖

討 論

高磷血癥可增加CKD患者心血管事件的風(fēng)險已得到廣泛研究[10]。但在eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)的CKD早期患者中高磷血癥的發(fā)生率，及其同腎臟損傷程度和腎臟預(yù)后的關(guān)系尚未得到足夠重視。本研究發(fā)現(xiàn)，在eGFR>90 ml/(min·1.73m2)和eGFR 60～90 ml/(min·1.73m2)的2型DN患者中，高磷血癥(血磷>1.45 mmol/L)發(fā)生率分別為11.7%和16.7%，均高于之前在CKD人群中的報道[11-12]。同時，本文提示年輕、女性、蛋白尿量大、膽固醇水平高的患者傾向于血磷水平較高。與已有研究報道的CKD人群中血磷水平與年齡呈負(fù)相關(guān)，并且女性患者高于男性的結(jié)論一致[13]。de Seigneux等[14]證實(shí)蛋白尿可通過增加近端小管NaPi-2a的表達(dá)增加血磷濃度。高膽固醇可導(dǎo)致動脈粥樣硬化，而高磷血癥也可促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，增加心血管事件的風(fēng)險，兩者之間可能存在相關(guān)性。提示在臨床工作中需密切監(jiān)測大量蛋白尿、高膽固醇的年輕女性患者的血磷水平。

DN患者在腎功能正常時發(fā)生高磷血癥的機(jī)制仍不清楚。腎臟是重要的血磷調(diào)節(jié)器官。表達(dá)于近端小管的NaPi-2a 和 NaPi-2c型鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，具有重吸收磷的作用，腎小球?yàn)V過的磷80%～90%將被重吸收。FGF-23和膜結(jié)合型Klotho對NaPi-2a 和 NaPi-2c具有調(diào)節(jié)作用[15]。DN早期階段可出現(xiàn)高濾過狀態(tài)，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過的磷增加。因此我們推測DN早期高磷血癥的發(fā)生可能與腎小管對磷的重吸收增加有關(guān)。在腎臟疾病發(fā)生早期，即可出現(xiàn)腎內(nèi)Klotho表達(dá)下降。體內(nèi)研究表明，在eGFR≥60 ml/(min·1.73m2) 的CKD人群中，與IgA腎病和微小病變腎病的患者相比，DN患者腎臟Klotho的表達(dá)下降更加明顯[16]，提示DN患者早期即有可能出現(xiàn)FGF-23抵抗。本研究發(fā)現(xiàn)，eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)的DN患者，血磷水平與基線eGFR無關(guān)而與蛋白尿水平相關(guān)。臨床研究表明，蛋白尿可獨(dú)立于eGFR和其他混雜因素，與血磷濃度相關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，當(dāng)出現(xiàn)蛋白尿時，腎臟中Klotho表達(dá)下降，而NaPi轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)上升，導(dǎo)致腎臟對磷的重吸收增加，引起磷在體內(nèi)滯留[14]。上述因素均可能是DN早期即出現(xiàn)明顯高磷血癥的原因，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

DN患者腎小球?qū)α椎臑V過和腎小管對磷的重吸收增加，均可導(dǎo)致腎臟內(nèi)磷的蓄積。高磷可產(chǎn)生細(xì)胞毒性，導(dǎo)致間質(zhì)纖維化、小管萎縮和間質(zhì)炎癥[8]。因此高磷血癥可能和DN患者腎臟損傷程度存在相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，血磷水平與尿液中NAG、RBP和NGAL等腎小管間質(zhì)性損傷標(biāo)志物的表達(dá)正相關(guān)，并且腎臟組織病理評分顯示，高血磷組患者IFTA和間質(zhì)炎癥的程度更加嚴(yán)重。這均證實(shí)了磷負(fù)荷增加所帶來的腎臟毒性。

腎小管間質(zhì)損傷與DN患者腎臟預(yù)后不良顯著相關(guān)[7]。腎小管間質(zhì)性損傷可導(dǎo)致管球反饋失衡，進(jìn)一步加重腎小球的濾過壓[17]；腎小管上皮細(xì)胞受損可導(dǎo)致溶酶體吞噬降解白蛋白的功能障礙，增加尿白蛋白的排泄[18]。腎小管間質(zhì)損傷可使腎臟維持磷平衡受損，出現(xiàn)高磷血癥，導(dǎo)致腎單位的丟失。此外，腎小管間質(zhì)磷負(fù)荷增加可誘導(dǎo)腎臟局部的炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)不良和血管鈣化[19]，這些因素均可參與疾病的進(jìn)展和ESRD的發(fā)生。在本研究中，DN患者血磷升高可增加ESRD的風(fēng)險。在eGFR ≥60 ml/(min·1.73m2)的DN患者中，高磷血癥(>1.45 mmol/L)預(yù)示著不良的腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后，提示磷負(fù)荷增加可進(jìn)一步損傷腎臟。

綜上所述，在DN早期[eGFR≥60 ml/(min·1.73m2)]即有較高的高磷血癥發(fā)生率，高磷血癥同患者腎小管間質(zhì)性損傷顯著相關(guān)，并且是ESRD發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素。

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(本文編輯 凡 心 莫 非)

Hyperphosphatemia:a marker of kidney injury and outcome in patients with diabetic nephropathy

QIUDandan,JIANGSong,PANYu,ANYu,XUFeng,GEYongchun,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,ResearchInstituteofNephrology,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016,China

LiuZhihong(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

Objective：To investigate the association between hyperphosphatemia and renal injuries and long-term outcome in patients with type 2 diabetes and diabetic nephropathy (DN). Methodology：From January 2004 to July 2015 in National Clinical Research Center of Kidney Diseases, Jinling Hospital, a total of five hundred ninety seven patients with type 2 diabetes and DN were enrolled in this retrospective study. The median follow-up period was 36 months. The prevalence of hyperphosphatemia and the association between hyperphosphatemia and renal injuries and the risk of renal outcome were analyzed. Results：The prevalence of hyperphosphatemia (serum phosphate >1.45 mmol/L) in the enrolled DN patients with eGFR>90, between 60 and 90, and <60 ml/(min·1.73 m2) were 25/214 (11.7%), 25/150 (16.7%), and 71/233 (30.5%), respectively. Hyperphosphatemia was associated with enhanced tubulointerstitial injury markers (P<0.01) as well as a high rate of tubulointerstitial injury (interstitial fibrosis tubular atrophy scores and interstitial inflammation scores,P<0.05). Additionally, the patients with baseline serum phosphate levels in higher quartiles had a higher cumulative incidence of end-stage renal disease (ESRD) (log-rank,P<0.01). Risk persisted after adjusting for age, sex, blood pressure, lipid level, body mass index, proteinuria, plasma calcium and eGFR (P<0.001). Conclusion：These findings suggested that hyperphosphatemia is an independent risk factor of ESRD and significantly associated with tubulointerstitial injury in patients with DN, especially in patients with eGFR ≥60 ml/(min·1·73 m2).

diabetic nephropathy hyperphosphatemia renal injury long-term outcome

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.03.002

國家自然科學(xué)基金(81500548)，國家科技支撐計劃課題(2013BAI09B04，2015BAI12B05)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 碩士研究生(邱丹丹) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

劉志紅(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

2016-03-01

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