直腸癌新輔助放化療完全病理緩解五例報(bào)告

肖俊峰 王昌青 王貴和

·論 著·(直腸癌專題)

直腸癌新輔助放化療完全病理緩解五例報(bào)告

肖俊峰 王昌青 王貴和

目的 初步探討直腸癌新輔助放化療療效的評(píng)估方式、時(shí)間及完全臨床緩解的治療方式。方法 回顧2012年3月至2015年9月間5例行新輔助同步放化療術(shù)后完全病理緩解的直腸腺癌資料。3例男性，2例女性，年齡58～75歲，術(shù)前均腸鏡活檢證實(shí)為腺癌，術(shù)前直腸增強(qiáng)MRI分期符合新輔助治療標(biāo)準(zhǔn)，且胸腹部CT未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。采用同步放化療，5例新輔助治療后均采取腹腔鏡輔助根治性手術(shù)。術(shù)后繼續(xù)輔以化療，與術(shù)前化療周期數(shù)之和為8，術(shù)后1～3年每3～6個(gè)月復(fù)查1次，3～5年每6個(gè)月復(fù)查1次，5年以后每1年復(fù)查1次。結(jié)果 5例病人便血和(或)里急后重感均有明顯好轉(zhuǎn)。直腸增強(qiáng)MRI提示病灶明顯縮小。5例病人術(shù)后病理均未見癌組織，隨訪至今未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。結(jié)論 直腸癌新輔助放化療療效明顯，可以降低分期，但目前對(duì)于療效評(píng)估方式、時(shí)間及完全臨床緩解的治療方式仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

直腸癌； 完全病理緩解； 新輔助同步放化療

目前中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范明確規(guī)定對(duì)于距肛門小于12 cm T3和/或N+可切除的直腸癌病人推薦術(shù)前新輔助放化療，T4或局部晚期不可切除的直腸癌病人，必須行新輔助放化療。而對(duì)于新輔助放化療療效評(píng)估方式、評(píng)估時(shí)間及完全臨床緩解的下一步治療，目前無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，也未提及。本文報(bào)告5例新輔助放化療后完全病理緩解的資料，希望能夠給同行提供微小的幫助。

資料與方法

一、一般資料

回顧我院2012年3月至2015年9月期間5例行新輔助同步放化療術(shù)后完全病理緩解的直腸腺癌資料。3例男性，2例女性，年齡58～75歲，身高160～175 cm，體重55～70 kg，術(shù)前均腸鏡活檢證實(shí)為腺癌，術(shù)前直腸增強(qiáng)MRI分期符合新輔助治療標(biāo)準(zhǔn)，且胸腹部CT未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

二、治療及評(píng)估方法

采用同步放化療，放療采用常規(guī)分割方式：1～2 Gy/d，治療25～30次(西門子公司Primus-H,直線加速器，適形放療)?；煼桨笧椋簥W沙利鉑+卡培他濱，3周一個(gè)周期。每個(gè)化療周期結(jié)束時(shí)均采用包括病人主觀癥狀、直腸指檢、腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA199、CA125及AFP)、胸腹部CT以及直腸增強(qiáng)MRI評(píng)估療效，5例新輔助治療后均采取腹腔鏡輔助根治性手術(shù)。術(shù)后繼續(xù)輔以化療，與術(shù)前化療周期數(shù)之和為8，術(shù)后1～3年每3～6個(gè)月復(fù)查1次，3～5年每6個(gè)月復(fù)查1次，5年以后每1年復(fù)查1次。

結(jié) 果

新輔助同步放化療期間均未見局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病人便血和(或)里急后重感均有明顯好轉(zhuǎn)。2例可直腸指檢觸及的病人，病灶明顯縮小，直腸增強(qiáng)MRI提示病灶明顯縮小。3例病人直腸增強(qiáng)MRI病灶范圍較治療前明顯縮小。5例病人術(shù)后病理均未見癌組織。隨訪至今未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。資料見表1。

討 論

一、直腸癌新輔助治療何時(shí)評(píng)估療效以及如何評(píng)估

直腸癌新輔助治療可以提高手術(shù)切除率，提高保肛率，延長(zhǎng)病人無(wú)病生存期；但直腸癌新輔助治療過(guò)程中可以發(fā)生局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會(huì)的病例，出現(xiàn)進(jìn)展約5%[1]。所以在直腸癌新輔助治療過(guò)程中及時(shí)的評(píng)估以及采取有效的評(píng)估方式至關(guān)重要。本文報(bào)道的5例病人均為每3周評(píng)估一次；包括病人主觀癥狀、直腸指檢、腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA199、CA125及AFP)、胸腹部CT以及直腸增強(qiáng)MRI多方面評(píng)估；以期在新輔助治療過(guò)程及時(shí)發(fā)現(xiàn)進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例；及時(shí)進(jìn)行手術(shù)干預(yù)或化療方案更改；目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，2015中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范上也未提及評(píng)估時(shí)間以及如何評(píng)估。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟、多階段、多基因的復(fù)雜過(guò)程；包括從腫瘤的原發(fā)部位脫離,進(jìn)入周圍的基質(zhì)，進(jìn)入循環(huán)或淋巴系統(tǒng)，黏附在內(nèi)皮細(xì)胞壁并向血管外遷移及在遠(yuǎn)處浸潤(rùn)、血管增生,形成新的轉(zhuǎn)移灶，目前結(jié)直癌轉(zhuǎn)移機(jī)制尚未研究清楚[2]。由于不論是放化療對(duì)直腸腫瘤細(xì)胞直接損傷和間接損傷的機(jī)制；還是腫瘤細(xì)胞修復(fù)再?gòu)?fù)制的機(jī)制和時(shí)間或是正常細(xì)胞受損修復(fù)時(shí)間均未明確[3]。我們無(wú)從得知直腸癌形成轉(zhuǎn)移灶或局部進(jìn)展的具體時(shí)間；也無(wú)從用某個(gè)或某些即時(shí)、高效的指標(biāo)去評(píng)估；加之新輔助治療的相關(guān)副反應(yīng)，以及既往我科約100例直腸癌新輔助治療病人的資料，可考慮為3周評(píng)估1次新輔助治療的效果?，F(xiàn)認(rèn)為4～6周評(píng)估一次[4-6]。過(guò)頻的評(píng)估可能會(huì)造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，加重病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。過(guò)遲的評(píng)估可能會(huì)延誤手術(shù)時(shí)機(jī)。目前對(duì)于評(píng)估的客觀方法，包括CT、PET-CT、MRI以及直腸超聲。超聲內(nèi)鏡及CT對(duì)T分期不如增強(qiáng)MRI準(zhǔn)確[7]。但超聲內(nèi)鏡對(duì)T1和T2分期優(yōu)于MRI[8]，對(duì)于N分期，MRI仍優(yōu)于前二者，目前識(shí)別轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)仍有較大困難，提高N分期準(zhǔn)確性有待解決，對(duì)于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)也需提高[9]，由于新輔助放化療導(dǎo)致腫瘤變性、壞死及纖維化的形成等病理改變，會(huì)干擾CT、MRI及直腸超聲對(duì)T及N分期，導(dǎo)致分期準(zhǔn)確性下降[10]。鑒于PET-CT高昂的檢查費(fèi)用以及普及程度偏低，目前尚未常規(guī)用于直腸癌新輔助放化療療效評(píng)估。能譜CT及MRI具有較好的研究前景,然而仍沒有有效的影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)完全病理緩解病理，也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

表1 病例資料及結(jié)果

注：a方案為：奧沙利鉑130 mg/m2+卡培他濱1250 mg/m2；b放療方式：常規(guī)分割照射；c術(shù)式：腹腔鏡輔助(全直腸系膜切除術(shù))

圖1 新輔助治療前其中1例直腸增強(qiáng)MRI分期 圖2 2個(gè)周期化療+48Gy治療后直腸增強(qiáng)MRI分期對(duì)比,新輔助治療后病灶明顯縮小,漿膜面光滑 圖3 腸鏡活檢病理,術(shù)前可見腺癌(HE染色,×100) 圖4 術(shù)后病理,未見癌組織(HE染色,×100)。

二、直腸癌新輔助治療后完全臨床緩解的治療選擇

直腸癌新輔助治療完全臨床緩解目前無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。可理解為經(jīng)腸鏡多次活檢未見腫瘤細(xì)胞，未見明顯腫塊，影像學(xué)可見腫塊完全消失。由于臨床完全緩解與病理完全緩解并非完全一致，臨床完全緩解僅10%～30%為病理完全緩解[11-13]。這給臨床治療帶來(lái)了巨大的難題。由此造成對(duì)臨床完全緩解的處理方式產(chǎn)生眾多爭(zhēng)議。主要集中在以下二方面：①完全臨床緩解后是采取全直腸系膜切除術(shù)還是局部切除；②繼續(xù)放化療還是等待觀察。對(duì)于完全臨床緩解的病例，局部切除與根治性手術(shù)療效相同[14]，一篇Meta[15]分析提示：行非手術(shù)觀察的局部復(fù)發(fā)率、總復(fù)發(fā)率高于根治性手術(shù)，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、長(zhǎng)期生存與根治性手術(shù)相比無(wú)顯著差異。局部切除術(shù)局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率與根治性手術(shù)相比無(wú)顯著差異。行局部切除者術(shù)長(zhǎng)期生存甚至優(yōu)于根治性手術(shù)。但不得不提的最具代表性研究莫過(guò)為Habr-Gama 等[16]的研究。他們對(duì)256例行新輔助治療的直腸癌病人進(jìn)行了觀察隨訪，發(fā)現(xiàn)行根治性手術(shù)且未完全臨床緩解的病人與完全臨床緩解進(jìn)行觀察的病人相比，5 年生存率和無(wú)瘤生存率分別為88% 比100%、83% 比92%。有5 例完全臨床緩解后復(fù)發(fā)，其中1例行經(jīng)肛局部切除，1例行補(bǔ)救性短程放療，3例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移經(jīng)化療，5例病人均獲得較好的遠(yuǎn)期生存率。完全臨床緩解是否行補(bǔ)充性放化療存在巨大的爭(zhēng)議。鑒于目前無(wú)有效的檢測(cè)手段，完全臨床緩解并不是完全病理緩解，以及缺乏多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)于完全臨床緩解病人多數(shù)醫(yī)療單位還是采取根治性手術(shù)治療，除非病人有強(qiáng)烈的保肛門要求或拒絕手術(shù)治療。

三、術(shù)后完全病理緩解是否需要輔助化療

直腸癌的術(shù)后化療適應(yīng)證取決于病理分期，對(duì)于Ⅲ、Ⅳ期結(jié)腸癌是輔助化療的主要適應(yīng)證和絕對(duì)適應(yīng)證，對(duì)于Ⅱ期中的高危因素者[T4病灶、分化差、伴有穿孔或梗阻、神經(jīng)血管浸潤(rùn)或淋巴結(jié)清除(送檢)<12枚]應(yīng)當(dāng)輔助化療，目前NCCN推薦新輔助治療病人，術(shù)后均應(yīng)行輔助化療，其是否能使病人受益，仍缺乏相關(guān)研究，術(shù)后完全病理緩解可能不必要[17-19]，目前一些回顧性研究提示完全病理緩解術(shù)后輔助化療并未提高療效，Govindarajan的研究提示ypT0-2N0，是否給予輔助化療，5年無(wú)病生存率相似[20-21]。由于接受新輔助治療的直腸癌病人，一般會(huì)導(dǎo)致術(shù)后病理分期降低，加之術(shù)前分期也存在不準(zhǔn)確性，對(duì)于如何指導(dǎo)術(shù)后完全病理緩解輔助化療，一些回顧性研究提示術(shù)后病理分期更能反映預(yù)后，也有研究提示以未治療前的分期為基礎(chǔ)，術(shù)后病理作為參考[22-23]，本文的5例完全病理緩解病人均接受輔助化療，隨訪至今仍未有復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象，筆者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)結(jié)合病人的自身情況綜合評(píng)估是否需要術(shù)后輔助化療。

直腸癌新輔助放化療已成為規(guī)范化治療的一部分，至于療效的評(píng)估方式及評(píng)估時(shí)間目前仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，而臨床完全緩解僅一部分為完全病理緩解，且術(shù)前難以證實(shí)，對(duì)于這部分病人的處理方式仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于完全病理緩解的術(shù)后輔助化療療效缺乏相關(guān)研究，應(yīng)當(dāng)結(jié)合病人的自身情況綜合評(píng)估是否需要術(shù)后輔助化療。

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A report of 5 rectal cancer cases about pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy

XiaoJunfeng,WANGChangqing,WANGGuihe.

DepartmentofGastrointestinalSurgery,TonglingPeople’sHospital,Tongling244000,China

XiaoJunfeng,Email:546353987@qq.com

Objective To study the evaluation of curative effectiveness and the treatment of clinical complete response following neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer.Methods The clinical data of 5 cases of rectal cancer achieving pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy from Mar. 2012 to Sep. 2015 were retrospectively analyzed.Results Hematochezia or tenesmus was improved significantly in all enrolled patients. Enhanced MRI showed the lesions were significantly reduced. No cancerous tissues were observed postoperatively pathologically in 5 cases. There was no recurrence or distant metastases.Conclusions The neoadjuvant chemoradiotherapy is a good treatment for rectal cancer, but there is no standard in assessment of curative effect, evaluation of time and the treatment of clinical complete response.

Rectal carcinoma; Complete pathologic response; Neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy

244000 安徽銅陵，銅陵市人民醫(yī)院胃腸外科

肖俊峰，Email:546353987@qq.com

R657.1

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2016.04.006

2016-05-02)