復(fù)發(fā)性肝癌再切除手術(shù)

王文靜 趙龍 馮賢松 陳慶

·論 著·(臨床實(shí)踐)

復(fù)發(fā)性肝癌再切除手術(shù)

王文靜 趙龍 馮賢松 陳慶

目的 探討肝內(nèi)復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌(肝癌)的治療方法和再手術(shù)切除的療效。方法 對(duì)1995年1月至2010年6月收治的124例肝癌術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)病例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 1、3、5年生存率再手術(shù)組分別為73.3%、33.6%、18.3%，局部治療組分別為44.1%、11.6%、7.0%，保守治療組僅5例存活超過(guò)1年。早期復(fù)發(fā)病例1、3、5年生存率分別為46.3%、14.7%、7.4%，晚期復(fù)發(fā)病例1、3、5年生存率分別為69.0%、37.9%、24.1%。結(jié)論 肝癌術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)應(yīng)采取積極的治療，再手術(shù)切除是最有效的治療方法；對(duì)不能再手術(shù)的病例，介入為主的綜合治療可提高生存率。

肝細(xì)胞癌；復(fù)發(fā)；再手術(shù)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，以下簡(jiǎn)稱肝癌)是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，手術(shù)切除是最有效的治療方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是限制其遠(yuǎn)期療效最重要的原因[1-2]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道肝癌術(shù)后5年復(fù)發(fā)率可高達(dá)77%或以上[3]。楊甲梅等[4]研究發(fā)現(xiàn)近期(2年內(nèi))復(fù)發(fā)率高達(dá)68.3%，遠(yuǎn)期(2年以上)復(fù)發(fā)率為29.4%。對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌的治療手段包括手術(shù)治療、經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞化療、局部治療(射頻或微波等)、放化療等，目前認(rèn)為再手術(shù)切除仍是復(fù)發(fā)性肝癌最有效的治療方法之一，其5年生存率為19%～56%[5-8]。本文就我院1995年1月至2010年6月收治的124例肝癌術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)病人的臨床和隨訪資料進(jìn)行回顧性分析，探討肝內(nèi)復(fù)發(fā)性肝癌的治療方法和再手術(shù)切除的療效。

資料與方法

一、一般資料

所有124例病人均為初次肝癌根治手術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)，排除肝外轉(zhuǎn)移。肝癌根治性切除術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[9]：術(shù)后病理為肝細(xì)胞癌，術(shù)中腫瘤全部切除，切緣無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留，術(shù)后1個(gè)月復(fù)查未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。其中男性104例、女性20例；年齡29～83歲，平均54.2歲；合并肝炎肝硬化93例(75.0%)，甲胎蛋白(AFP)陽(yáng)性75例(60.50%)。肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)91例(占73.39%)，B級(jí)25例(占20.16%)，C級(jí)8例(占6.45%)。

二、復(fù)發(fā)類型

根據(jù)肝內(nèi)復(fù)發(fā)病灶數(shù)目分型[10],將病灶在4個(gè)以內(nèi)的稱為局限復(fù)發(fā)型，4個(gè)及4個(gè)以上病灶的稱為彌漫復(fù)發(fā)型。 根據(jù)肝內(nèi)復(fù)發(fā)時(shí)間分型[11]，以距初次手術(shù)2年為界限劃分，2年內(nèi)復(fù)發(fā)為早期復(fù)發(fā)，2年后為晚期復(fù)發(fā)。術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間最短2個(gè)月，最長(zhǎng)108個(gè)月，早期復(fù)發(fā)95例(占76.61%)，其中局限復(fù)發(fā)型54例，彌漫復(fù)發(fā)型41例，分別占56.84%、43.16%；29例晚期復(fù)發(fā)(占23.39%)中局限復(fù)發(fā)型25例，彌漫復(fù)發(fā)型4例，分別占86.20%、13.80%。

三、治療方式

采用肝內(nèi)腫瘤局部切除或者肝部分切除病例為再手術(shù)組，共60例，其中45例行單個(gè)肝段切除，9例病人切除2個(gè)或2個(gè)以上肝段，其余6例病人行腫瘤局部切除；采用經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)或射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation,RFA)治療病例為局部治療組，共43例；其余因各種原因未接受上述特殊治療的21例為保守治療組。

四、隨訪情況

多數(shù)病例采用門(mén)診復(fù)查隨訪，少數(shù)病例采用電話和信件方式隨訪觀察。術(shù)后半年內(nèi)每月復(fù)查一次，半年至2年內(nèi)每2個(gè)月復(fù)查1次，2年后每3個(gè)月復(fù)查1次，復(fù)查項(xiàng)目包括AFP、生化指標(biāo)、影像學(xué)檢查(B超、胸片、CT或MRI)。

結(jié) 果

再手術(shù)組和局部治療組無(wú)圍手術(shù)期死亡或二次手術(shù)病例。再手術(shù)組有3例術(shù)后腹腔出血，經(jīng)輸血等保守治療好轉(zhuǎn)；9例術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性黃疸，經(jīng)護(hù)肝等支持治療好轉(zhuǎn)出院；5例出現(xiàn)肺部感染，經(jīng)抗感染治療治愈；15例病人出現(xiàn)不同程度的右側(cè)胸腔積液，其中5例需要在B超引導(dǎo)下穿刺引流，其余病例均自行吸收。局部治療組有6例出現(xiàn)右側(cè)胸腔積液，均自行吸收。

本研究隨訪截至2015年6月，124例病人中失訪5例，平均隨訪時(shí)間(42.0±4.2)月(9～94個(gè)月)。各組病人1、3、5年生存率見(jiàn)表1，各組Kaplan-Meier生存曲線見(jiàn)圖1、圖2。1、3、5年生存率再手術(shù)組與局部治療組分別為73.3%、33.6%、18.3%與44.1%、11.6%、7.0%，中位生存時(shí)間分別為40.3個(gè)月與21.4個(gè)月。保守治療組僅5例存活超過(guò)1年，中位生存時(shí)間為4.3個(gè)月?？傮w1、3、5年生存率早期復(fù)發(fā)病例組與晚期復(fù)發(fā)病例組分別為46.3%、14.7%、7.4%與69.0%、37.9%、24.1%，中位生存時(shí)間分別為19.4個(gè)月與30.4個(gè)月。

表1 各組1、3、5年生存率和中位生存時(shí)間

圖1 再手術(shù)組、局部治療組與保守治療組的生存曲線

圖2 早期復(fù)發(fā)組與晚期復(fù)發(fā)組的生存曲線

討 論

一、肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防及監(jiān)測(cè)

近年來(lái)外科技術(shù)的發(fā)展使得肝癌的治療效果有了顯著的提高，但其遠(yuǎn)期療效仍不理想，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍是導(dǎo)致病人死亡的主要原因，且多數(shù)復(fù)發(fā)出現(xiàn)在根治性手術(shù)后2年內(nèi)，目前尚無(wú)有效的方法來(lái)預(yù)防[3,12-13]。有作者報(bào)道術(shù)中預(yù)置肝動(dòng)脈或門(mén)靜脈泵，術(shù)后定期行區(qū)域化療或者術(shù)后TACE可降低復(fù)發(fā)率[14], 但這些措施是真的降低了復(fù)發(fā)率抑或僅僅推遲了復(fù)發(fā)時(shí)間尚有待更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)觀察，術(shù)前TACE也不能延長(zhǎng)可切除肝癌病人的生存期[15]。

密切的術(shù)后隨訪至關(guān)重要，早發(fā)現(xiàn)、早治療是提高亞臨床復(fù)發(fā)性肝癌療效的關(guān)鍵[16-17]。我們一般建議病人術(shù)后半年內(nèi)每月復(fù)查一次，半年至2年內(nèi)每2個(gè)月復(fù)查一次，以后逐步延長(zhǎng)，至少持續(xù)5年，復(fù)查項(xiàng)目包括B超、肝功能、胸片、AFP。肝炎病人需行肝炎病毒滴度檢測(cè)。對(duì)于可疑復(fù)發(fā)病人行CT、MRI、數(shù)字減影血管造影(DSA)或者超聲造影等檢查。本組124例病人隨訪過(guò)程中，術(shù)后復(fù)發(fā)的表現(xiàn)為：AFP首次術(shù)后下降后再度升高65例、B超發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊98例、CT顯示肝占位病變120例，有4例AFP升高，B超、CT及MRI均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，最后經(jīng)DSA確診復(fù)發(fā)。對(duì)于AFP陽(yáng)性的病人，肝癌根治手術(shù)后4～8周AFP明顯降低，甚至轉(zhuǎn)陰，其動(dòng)態(tài)變化有助于了解腫瘤是否治愈、殘留或復(fù)發(fā)，有較高的敏感性和特異性。對(duì)于亞臨床復(fù)發(fā)病例，?？稍诓∪宋闯霈F(xiàn)明顯癥狀甚至影像學(xué)可見(jiàn)的復(fù)發(fā)前即可檢測(cè)出AFP升高[18]。

二、肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)類型對(duì)預(yù)后的影響

一般認(rèn)為，從機(jī)制上分析將肝癌術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)分為兩種類型[19-21]：肝內(nèi)播散和非同步多中心癌變，前者與門(mén)靜脈微癌栓或術(shù)中擠壓導(dǎo)致門(mén)靜脈播散有關(guān)，后者是指在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)展的一個(gè)新病灶，成為多中心起源的復(fù)發(fā)。術(shù)前可以從多個(gè)方面來(lái)區(qū)分判斷復(fù)發(fā)來(lái)源：包括肝病背景、腫瘤的大體形態(tài)、大小、部位、組織病理學(xué)特征、復(fù)發(fā)的時(shí)間、遺傳學(xué)標(biāo)志物等[22]，但是并非所有病例都能在術(shù)前做出準(zhǔn)確的判斷。

大量研究發(fā)現(xiàn)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的時(shí)間是影響再切除術(shù)后預(yù)后的重要因素，鑒于術(shù)后2年內(nèi)為復(fù)發(fā)高峰期，多數(shù)作者從時(shí)間上劃分，將術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)稱為早期復(fù)發(fā)，2年后的復(fù)發(fā)稱為晚期復(fù)發(fā)。單中心復(fù)發(fā)癌的平均復(fù)發(fā)時(shí)間遠(yuǎn)短于多中心復(fù)發(fā)癌，推測(cè)早期復(fù)發(fā)者可能與肝內(nèi)播散有關(guān)，而晚期復(fù)發(fā)則多為腫瘤多中心生長(zhǎng)所致[23]。本研究中早期復(fù)發(fā)95例，占76.61%，其總體1、3、5年生存率明顯低于晚期復(fù)發(fā)病例，2年后復(fù)發(fā)肝癌病人的預(yù)后明顯優(yōu)于2年內(nèi)復(fù)發(fā)者。

從病理類型分析，肝內(nèi)復(fù)發(fā)可分為局限型、多發(fā)型及彌漫型，其中多發(fā)型及彌漫型病人多在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，而局限型復(fù)發(fā)病例在2年內(nèi)與2年后的復(fù)發(fā)率上無(wú)顯著差別。本研究中早期復(fù)發(fā)病人彌漫型所占比例(占43.16%)高于晚期復(fù)發(fā)者(占13.80%)，致使再手術(shù)切除率低，預(yù)后不佳，而晚期復(fù)發(fā)局限型相對(duì)較多(占86.20%)，多可接受比較有效的治療，總體預(yù)后相對(duì)較好。

三、再手術(shù)的適應(yīng)證及手術(shù)方法

再手術(shù)的適應(yīng)證應(yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)的部位、時(shí)間、腫瘤大小、肝硬化程度以及病人全身情況決定[23-24]。一般來(lái)說(shuō)復(fù)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)、單個(gè)、位于肝表面復(fù)發(fā)灶及肝硬化程度輕者再手術(shù)效果好，反之效果較差。再手術(shù)的指征和初次手術(shù)基本相同：①全身情況好，心肺腎功能及出凝血時(shí)間無(wú)明顯異常；②肝功能Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)；③腫瘤局限，殘肝內(nèi)復(fù)發(fā)灶在4個(gè)以下，無(wú)肝內(nèi)外廣泛轉(zhuǎn)移，無(wú)門(mén)靜脈癌栓，術(shù)前影像學(xué)評(píng)估能完整切除且有足夠的殘肝代償；④復(fù)發(fā)時(shí)間距首次術(shù)后1年以上為佳。前次手術(shù)為極量肝切除或者發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈一、二級(jí)分支有癌栓者應(yīng)視為禁忌證[25]。

由于肝硬化背景和殘肝量的限制，再次手術(shù)通常不采用大范圍肝葉切除，而多采用限量的肝段、亞肝段、肝局部切除或腫瘤剜除術(shù)，以免造成術(shù)后肝衰竭，同時(shí)為日后可能的再次手術(shù)留有余地。再手術(shù)時(shí)因肝周廣泛粘連、術(shù)后多次肝動(dòng)脈或門(mén)靜脈栓塞化療等造成的大量肝周側(cè)支循環(huán)形成、肝硬化導(dǎo)致的凝血功能障礙等因素，致使手術(shù)難點(diǎn)明顯增大，風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究的60例再手術(shù)病例中，有45例行單個(gè)肝段切除，僅9例病人切除2個(gè)或2個(gè)以上肝段，其余6例病人行腫瘤局部切除，無(wú)圍手術(shù)期死亡或二次手術(shù)病例。我們總結(jié)經(jīng)驗(yàn)如下：①術(shù)前應(yīng)全面評(píng)估病人的全身情況和肝臟的局部情況，根據(jù)影像學(xué)和吲哚氰綠15 min清除率決定切肝量；②術(shù)中盡量不阻斷肝門(mén)或采用半肝阻斷法，以保護(hù)殘肝功能；③先解剖第一肝門(mén)，預(yù)置肝門(mén)阻斷，斷肝前充分游離肝臟和顯露病灶，以免斷肝時(shí)延長(zhǎng)肝門(mén)阻斷時(shí)間，同時(shí)可以隨時(shí)解除阻斷采用壓迫或縫合等方法止血；④粘連是造成再手術(shù)術(shù)中、術(shù)后出血和副損傷的主要原因，因此從開(kāi)腹時(shí)就應(yīng)精細(xì)分離并仔細(xì)止血，以免累積大量的創(chuàng)面導(dǎo)致術(shù)中術(shù)后出血；⑤初次手術(shù)后殘肝再生可致肝內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，必要時(shí)可采用術(shù)中B超明確腫瘤位置、與肝內(nèi)血管、膽管的關(guān)系，做到精準(zhǔn)手術(shù)；⑥對(duì)于切緣小于1 cm的斷面，加用微波固化或者射頻消融可提高手術(shù)的療效。如果術(shù)中探查無(wú)法切除 肝動(dòng)脈插管術(shù)、門(mén)靜脈插管術(shù)、微波固化或者射頻消融等方法，亦能達(dá)到延長(zhǎng)生存期的目的。

四、再手術(shù)的療效分析

國(guó)內(nèi)外大量研究表明復(fù)發(fā)性肝癌再手術(shù)切除的療效是肯定的，5年生存率為19.4%～56%，且再切除療效明顯優(yōu)于介入等治療[5-8,26]。本研究中再手術(shù)組1、3、5年的總體生存率分別為73.3%、33.6%、18.3%，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道相仿[5]，但明顯低于國(guó)外報(bào)道[2-3]，這可能與國(guó)外復(fù)發(fā)肝癌多無(wú)肝硬化，規(guī)則性肝切除比率較高、切緣相對(duì)較寬有關(guān)。本文中再手術(shù)組的療效明顯優(yōu)于其他治療方法，我們認(rèn)為再手術(shù)切除是復(fù)發(fā)性肝癌最有效的治療方法。

影響復(fù)發(fā)性肝癌再手術(shù)預(yù)后的因素[27-28]：①病理學(xué)因素：腫瘤大小、數(shù)目、分化程度、血管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等；②肝臟情況：肝功能狀況、肝硬化程度、肝炎活動(dòng)度等；③病人的全身狀況：病人的性別、年齡、免疫及營(yíng)養(yǎng)狀況等。一般認(rèn)為復(fù)發(fā)時(shí)間短(≤2年)、腫瘤直徑>5 cm、TNM分期晚等是再手術(shù)預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素；而首次手術(shù)和復(fù)發(fā)再切除時(shí)均為單個(gè)腫瘤，無(wú)血管侵犯，復(fù)發(fā)時(shí)間大于2年的病例再切除的預(yù)后良好，對(duì)于這類病人應(yīng)積極再手術(shù)治療，可望獲得長(zhǎng)期生存。

五、其他治療方法的選擇

本文研究中TACE和RFA等局部治療較再手術(shù)切除的療效差，但遠(yuǎn)優(yōu)于保守治療組。這些治療方法具有操作簡(jiǎn)便、可反復(fù)進(jìn)行、對(duì)肝功能影響小、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，擴(kuò)大了復(fù)發(fā)性肝癌治療的適應(yīng)證并減少了再手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[29]。對(duì)于復(fù)雜性多發(fā)癌、大肝癌、無(wú)法手術(shù)治療的病人，TACE雖不能完全控制腫瘤，仍可適當(dāng)緩解病情，延長(zhǎng)生存期[30]。RFA對(duì)于單發(fā)復(fù)發(fā)小肝癌(<5 cm)的療效與手術(shù)切除相似， 但對(duì)于腫瘤直徑大于5 cm的病人療效較差[31]。

六、補(bǔ)救性肝移植術(shù)

由于復(fù)發(fā)性肝癌病人多伴有肝硬化，或有多個(gè)肝內(nèi)復(fù)發(fā)病灶，再次手術(shù)極易出現(xiàn)殘肝功能代償不全而無(wú)法實(shí)施，肝移植不失為一種有效的治療方法[32-33]。有別于未經(jīng)肝切除即采取的肝移植，此類肝移植稱為補(bǔ)救性肝移植(salvage liver transplantation,SLT)，目前被廣泛接受的定義是指對(duì)肝功能代償良好的可切除肝癌首先采取肝切除治療，術(shù)后出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)或者肝衰竭時(shí)再行肝移植的治療策略，同時(shí)要求初發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤符合以下標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤直徑≤5 cm；多個(gè)腫瘤數(shù)目≤3個(gè)、單個(gè)腫瘤直徑≤3 cm。SLT最初用于治療復(fù)發(fā)性肝癌存在較大的爭(zhēng)議，近年來(lái)隨著肝移植手術(shù)的推廣、國(guó)內(nèi)外研究的深入以及對(duì)肝癌治療的進(jìn)一步探索，SLT被越來(lái)越多的人所接受。但供肝的短缺、等待時(shí)間長(zhǎng)、高昂的費(fèi)用等因素極大地限制了其發(fā)展，使得肝移植治療復(fù)發(fā)性肝癌在我國(guó)尚未得到普遍應(yīng)用，術(shù)后如何預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和肝炎的活動(dòng)仍是目前的難題之一，對(duì)于其遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià)尚需在更長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行多中心的研究[33]。

再手術(shù)治療復(fù)發(fā)性肝癌是安全的，其療效已得到公認(rèn)，對(duì)于肝功能代償較好、可切除的肝內(nèi)復(fù)發(fā)性肝癌，再手術(shù)切除是最有效的方法。對(duì)不能再切除的病例，可施行以介入為主的綜合治療。嚴(yán)格的長(zhǎng)期隨訪、早發(fā)現(xiàn)、早治療是提高復(fù)發(fā)性肝癌療效的關(guān)鍵，合理的手術(shù)指征、充分的術(shù)前評(píng)估、限量的肝切除、個(gè)體化綜合治療可提高再手術(shù)的療效。

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Analysis of re-resection for recurrent hepatocellular carcinoma

WangWenjing,ZhaoLong,FengXiansong,ChenQing.

DepartmentofHepatobiliarySurgery,UnionHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China

ChenQing,Email:chenqinga@126.com

Objective To investigate techniques and efficacy of re-resection for intrahepatic recurrent hepatocellular carcinoma (HCC).Methods From Jan. 1995 to June 2010, the clinical and follow-up data of 124 patients with intrahepatic recurrent HCC were analyzed retrospectively.Results The overall 1-, 3-, and 5-year survival rate in re-resection group was 73.3%, 33.6%, and 18.3% respectively, and 44.1%, 11.6%, and 7.0% respectively in local treatment group. Only 5 cases survived over one year in conservative treatment group. The overall 1-, 3-, and 5-year survival rate in early recurrent group was 46.3%, 14.7%, and 7.4% respectively, and 69.0%, 37.9%, and 24.1% respectively in later recurrenct group.Conclusions For patients with intrahepatic recurrent HCC, active treatment should be adopted, and re-resection is the most effective treatment. For unresectable cases, comprehensive treatment based on interventional therapy could improve survival rate.

Hepatocellular carcinoma; Recurrence; Re-resection

430022 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院肝膽外科

陳慶，Email：chenqinga@126.com

R657.3

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2016.03.014

2015-12-12)