特發(fā)性肺纖維化治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展

孟夏 楊曉艷

摘 要：特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種慢性、進(jìn)行性、不可逆轉(zhuǎn)的致命性肺疾病，在中老年人群中發(fā)病率較高。其病理特征表現(xiàn)為：彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化。臨床常見(jiàn)癥狀為咳嗽，呼吸困難，低氧血癥，消瘦，乏力，關(guān)節(jié)酸痛，末期因呼吸功能衰竭而導(dǎo)致死亡，病情進(jìn)展迅速、致死率高、預(yù)后較差。隨著對(duì)IPF發(fā)病機(jī)制的不斷研究，在治療上也有一些新的突破，本文圍繞目前IPF的治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：特發(fā)性肺纖維化；治療；現(xiàn)狀；進(jìn)展

一、抗炎類藥物治療

1.糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是一類傳統(tǒng)用于治療IPF的藥物。原因是IPF一度被認(rèn)為是由慢性炎癥引發(fā)的疾病。有理論認(rèn)為，炎癥過(guò)程在疾病發(fā)展中起重要作用。在臨床上為了達(dá)到更好的效果，多數(shù)情況下是將糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑環(huán)磷酰胺合用。此療法能夠降低死亡率，在改善臨床癥狀上比單獨(dú)用糖皮質(zhì)激素類藥物表現(xiàn)佳，但同時(shí)也會(huì)帶來(lái)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。從近年來(lái)進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果可看出，類固醇激素對(duì)IPF的療效有限。但對(duì)于細(xì)菌感染誘發(fā)的IPF急性加重患者，在開展抗感染治療的同時(shí)，仍建議用大劑量的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。

2.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在抗炎方面可用來(lái)減輕肺泡炎癥及纖維化。通過(guò)抑制細(xì)胞因子白細(xì)胞介素的分泌，調(diào)節(jié)Thl7/Treg在體內(nèi)的平衡，從而減輕IPF患者的免疫炎癥。例如，對(duì)經(jīng)博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型大鼠使用阿奇霉素，可觀察到大鼠的肺纖維化程度減輕，肺功能得以改善。

二、抗纖維化藥物治療

1.秋水仙堿

秋水仙堿是從百合科植物秋水仙中提取的一種生物堿，之前一直作為痛風(fēng)治療的首選藥物。近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)秋水仙堿具有較強(qiáng)的體內(nèi)抑制成纖維細(xì)胞增殖和合成膠原的功能。有實(shí)驗(yàn)顯示，將秋水仙堿用于經(jīng)博來(lái)霉素誘導(dǎo)肺纖維化的大鼠，與對(duì)照組比較顯示早期肺泡炎減輕，晚期肺纖維化程度減輕，膠原形成減少。但也有研究顯示，秋水仙堿對(duì)肺纖維化的預(yù)后不能改善，因此秋水仙堿用于IPF的治療還需要大量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.吡非尼酮（PFD）

吡啡尼酮是于1974年在美國(guó)被研發(fā)出的一種具有抗纖維化的作用的藥物，可用于治療輕至中度特發(fā)性肺纖維化。目前已在日本、印度和歐盟等地上市，是目前被證實(shí)最有臨床效果的抗纖維化藥物。其作用機(jī)制是通過(guò)抑制TGF-β的膠原合成，減少肺細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，阻斷血小板衍生因子的有絲分裂，從而產(chǎn)生抗纖維化的作用。

三、抗氧化劑治療

肺纖維化發(fā)生時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量的氧化性物質(zhì)，打破了肺內(nèi)氧化物與抗氧化物的平衡。此時(shí)，含量較高的氧化劑可損傷肺上皮細(xì)胞。因此，對(duì)特發(fā)性肺纖維化上皮損傷患者進(jìn)行抗氧化治療會(huì)取得一定的療效。

常用的抗氧化物質(zhì)主要有?；撬帷熕?、N-乙酰半胱氨酸和維生素C等。煙酸、?；撬峥梢哉{(diào)節(jié)肺部細(xì)胞因子表達(dá)，從而減少膠原沉積，抑制肺纖維化。N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）是谷胱甘肽（GSH）的前體物質(zhì)，它的出現(xiàn)可以增加肺組織中谷胱甘肽含量。谷胱甘肽通過(guò)與氧自由基結(jié)合發(fā)揮穩(wěn)定細(xì)胞膜內(nèi)外結(jié)構(gòu)的作用，從而發(fā)揮改善患者肺部功能的作用。所以，補(bǔ)充N-乙酰半胱氨酸可抑制纖維細(xì)胞增殖。有實(shí)驗(yàn)顯示，治療組長(zhǎng)期霧化吸入NAC后，F(xiàn)VC及一氧化碳彌散量的改善優(yōu)于對(duì)照組。同時(shí)NAC還是氧自由基的直接清除劑，此外它對(duì)TGF信號(hào)的抑制作用在肺纖維化的治療中也發(fā)揮了積極作用。

四、細(xì)胞因子的影響及其特異性抑制劑治療

1.細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）

大量研究顯示，TGF-β是一種關(guān)鍵的致纖維化因子，它在IPF的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。它能有效地促進(jìn)各種細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成和沉積，減少基質(zhì)內(nèi)的降解酶，促進(jìn)纖維化的形成。所以，干擾或阻斷TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究成為新的熱點(diǎn)。目前以TGF和Smads蛋白為靶分子的抗肺纖維化均有大量的實(shí)驗(yàn)研究。

2.腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗劑

TNF-α是機(jī)體在炎癥因子刺激下產(chǎn)生的一種極為重要的細(xì)胞免疫防御因子，通過(guò)誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的吸附，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，還可以調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，使膠原蛋白沉積，并促進(jìn)纖維細(xì)胞增殖，加速肺纖維化的進(jìn)程，在IPF的發(fā)生過(guò)程中起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，將以依那西普（Etanercept）為代表的TNF-α拮抗劑用于肺纖維化大鼠，通過(guò)治療，發(fā)現(xiàn)TNF-α在大鼠肺部的表達(dá)量明顯降低，減輕了大鼠肺纖維化程度。

3.白細(xì)胞介素家族

研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素家族在介導(dǎo)炎癥及其后的纖維化過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用。IL-1是一種前炎性細(xì)胞因子，能夠?qū)ζ渌仔约?xì)胞因子的合成起到誘導(dǎo)作用。在局部和全身炎性反應(yīng)中起著核心作用。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-1能直接或間接促進(jìn)纖維化的形成。IL-1RA是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的特異性天然拮抗劑分子，通過(guò)與IL-1受體結(jié)合，阻斷IL-1介導(dǎo)的生物學(xué)反應(yīng)，在炎性疾病中起關(guān)鍵作用。IL-13是一種主要由Th2細(xì)胞分泌的具有多效能的免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子。以高水平IL-13為代表的Th1/Th2失衡導(dǎo)致成纖維細(xì)胞活性改變，促進(jìn)了肺纖維化的發(fā)生發(fā)展。在IPF患者的支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)IL-13明顯升高。

4.血小板衍生因子（PDFG）抑制劑

PDGF是成纖維細(xì)胞增殖的獲能因子。在正常生理狀態(tài)下，PDGF通過(guò)自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮作用并儲(chǔ)存在血小板中。而當(dāng)處于病理狀態(tài)時(shí)，它可以使成纖維細(xì)胞的增殖加速，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，縮短纖維化進(jìn)程。使用PDGF抑制劑阻斷PDGF與酪氨酸激酶受體的結(jié)合，可以起到減弱PDGF促進(jìn)肺纖維化的作用。目前出現(xiàn)的PDGF抑制劑的代表藥物有尼羅替尼。

5.肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）

HGF是一種多功能多肽，在肺、胃腸道等組織中廣泛分布。它可以抑制成纖維胞的增生、膠原的合成以及成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)化，發(fā)揮器官保護(hù)作用，是少數(shù)能阻止纖維化的生長(zhǎng)因子之一。在用含有HGF基因的腺病毒載體轉(zhuǎn)基因治療由博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化的實(shí)驗(yàn)中，肺膠原的合成得到顯著地抑制。HGF小分子類似物作為肺纖維化治療藥物的研究已處于臨床I期階段。

6.干擾素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）

IFN-γ主要由Th1細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌，具有抗增殖作用、免疫抑制作用以及抗纖維化作用。在體外，IFN-γ能顯著抑制TGF-β誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞增殖、膠原沉積與合成，同時(shí)還可以發(fā)揮調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡的作用。用于治療IPF時(shí)，可明顯抑制肺纖維化病人的肺成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成。III期臨床研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ皮下注射能明顯提高肺纖維化患者的肺功能、改善呼吸困難等癥狀。

五、間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）治療

MSCs來(lái)源于發(fā)育早期的中胚層與外胚層，可以從骨髓、骨骼肌、牙髓、臍帶血和脂肪組織中分離。它具有自動(dòng)歸巢于損傷及炎癥區(qū)域的能力，可以通過(guò)釋放多種細(xì)胞因子來(lái)減輕炎癥的嚴(yán)重程度，因其分化能力和治療潛能，現(xiàn)已被廣泛用于治療肺損傷的實(shí)驗(yàn)研究。

早先研究認(rèn)為，MSCs到達(dá)損傷部位后，可進(jìn)行細(xì)胞替代或作用于靶細(xì)胞，抑制炎癥，改善局部或全身免疫微環(huán)境，促進(jìn)損傷細(xì)胞的修復(fù)和固有干細(xì)胞再生。但也有研究人員認(rèn)為到達(dá)病灶的間充質(zhì)干細(xì)胞不足以通過(guò)轉(zhuǎn)分化來(lái)治療肺纖維化。與此同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌作用也逐漸引起重視。

隨著環(huán)境的污染，空氣質(zhì)量的惡化，IPF的發(fā)病率顯示出逐年上升的趨勢(shì)，這對(duì)人類的健康造成了威脅。因此，深入研究可以更有效地為防治IPF提供新的思路和治療方法。

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