嗜酸性肉芽腫性多血管炎合并壞疽一例并文獻復習

莫穎倩　林建子　李紅　鄭東輝　戴冽

510120 廣州，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院風濕免疫科(莫穎倩，林建子，鄭東輝，戴冽)，呼吸科(李紅)

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嗜酸性肉芽腫性多血管炎合并壞疽一例并文獻復習

莫穎倩林建子李紅鄭東輝戴冽

510120 廣州，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院風濕免疫科(莫穎倩，林建子，鄭東輝，戴冽)，呼吸科(李紅)

【摘要】目的探討嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)合并壞疽的診治要點。方法報道1例EGPA合并指端壞疽患者，以“EGPA”或“Churg-Strauss綜合征”或“變應性肉芽腫(性)血管炎”以及“壞疽”或“缺血”為檢索詞，對以下數(shù)據(jù)庫的相關論文進行檢索：生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(MEDLINE)、美國國家生物技術信息中心(NCBI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)及萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺等，篩選出EGPA合并壞疽患者的臨床資料進行總結。結果該例為48歲男性患者，于2年內出現(xiàn)反復發(fā)熱、皮疹、游走性肺浸潤伴肺出血、上頜竇黏膜下囊腫、下肢深靜脈血栓形成、右手食指指端壞疽、右手臂閃電樣疼痛，外周血嗜酸性粒細胞顯著升高、血小板減少，診斷為EGPA合并指端壞疽，繼發(fā)性抗磷脂抗體綜合征(APS)，給予大劑量激素加環(huán)磷酰胺以及抗凝等治療，治療7周后右手食指指尖破潰處基本愈合，其余表現(xiàn)均好轉。檢索文獻，收集4例有詳細臨床資料的確診為EGPA合并壞疽的國外患者，其中2例為單發(fā)指端壞疽、1例為多發(fā)指端壞疽、1例為足壞疽，2例接受激素、免疫抑制劑、抗凝等治療后好轉，1例行指端截肢手術后好轉，1例因足壞疽進展而死亡。結論EGPA合并壞疽較罕見，診斷時需注意排除遺傳性易栓癥及APS等獲得性易栓癥。EGPA合并壞疽需及早治療，否則預后欠佳。

【關鍵詞】嗜酸性肉芽腫性多血管炎；壞疽；血栓

1951年，美國病理學家Jacob Churg和Lotte Strauss首先報道了Churg-Strauss綜合征。1994年，Chapel Hill會議將其定義為一種累及呼吸道的大量嗜酸性粒細胞(Eos)浸潤的肉芽腫性炎癥和累及中等大小血管的壞死性血管炎，伴有哮喘和高Eos血癥，故又名變應性肉芽腫性血管炎[1]。2012年，Chapel Hill會議依據(jù)上述病理特征將其更名為嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)[2]。EGPA屬少見病，合并壞疽則更罕見。筆者檢索了相關文獻，僅發(fā)現(xiàn)國外報道的18例EGPA合并壞疽患者[3-7]。我院于2015年5月收治了1例EGPA合并指端壞疽的患者，現(xiàn)將其報告如下，并結合文獻進行分析。

對象與方法

一、我院EGPA合并壞疽患者臨床資料的收集

我科于2015年5月診治1例EGPA合并指端壞疽患者，其EGPA診斷符合1990年美國風濕病協(xié)會(ACR)制定的分類標準及2012年Chapel Hill會議的標準，收集其病史、體格檢查、實驗室及輔助檢查、治療、隨訪等資料。

二、文獻檢索

以“EGPA”或“Churg-Strauss綜合征”或“變應性肉芽腫(性)血管炎”以及“壞疽”或“缺血” 為檢索詞，對以下數(shù)據(jù)庫的相關論文進行檢索：生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(MEDLINE)、美國國家生物技術信息中心(NCBI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺，篩選出EGPA合并壞疽患者的臨床資料進行總結。

結果

一、我院EGPA合并指端壞疽患者的臨床資料

1. 入院主訴及病史

患者男，48歲，因“間斷發(fā)熱2年，右手食指指端壞疽1周”于2015年5月21日入住我院風濕免疫科。患者于2013年6月無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.2℃，伴畏寒，于外院A急診查血常規(guī)示白細胞10.1×109/L，中性粒細胞0.71，分類未顯示Eos，血小板89×109/L。服用阿莫西林及加合百服寧后熱退，但其后仍反復發(fā)熱約38℃，每次持續(xù)4～6 h，發(fā)熱時伴胸悶、氣促、呼吸不暢，偶有咳嗽，無痰，雙手掌及足掌水腫性紅斑，壓之褪色，伴瘙癢，輕微疼痛。2013年6月28日至7月5日于外院B住院，查白細胞正常，Eos 0.13×109/L，Eos比例0.19，血小板58×109/L，ESR 20 mm/h，CRP 53 mg/L，肺部CT未見異常，先后予多西環(huán)素、頭孢美唑及左氧氟沙星抗感染及抗過敏等治療，患者仍反復發(fā)熱及出現(xiàn)皮疹，偶有咳嗽，且出現(xiàn)左下肢腫脹，復查白細胞11.6×109/L，Eos 2.58×109/L，Eos比例0.22，血小板55×109/L。遂于同年7月15日至8月18日返回外院A風濕科住院，患者發(fā)熱高峰較前升高，最高可達38.8℃，發(fā)熱持續(xù)時間較前延長，持續(xù)6～8 h，發(fā)熱時伴左側頭部閃電樣疼痛，需服用解熱鎮(zhèn)痛藥方能緩解，并出現(xiàn)咯血，查白細胞11.2×109/L，Eos 5.15×109/L，Eos比例0.46，血小板62×109/L；骨髓穿刺及骨髓活組織檢查(活檢)示成熟Eos增多，未見腫瘤累及骨髓的明確證據(jù)，可見顆粒型巨核細胞，血小板不少；寄生蟲檢查均陰性；抗核抗體陽性1∶100(胞漿型)，抗β2糖蛋白1抗體(抗β2GP1)20 U/ml(正常參考值<20 U/ml)；血管彩色多普勒超聲檢查(彩超)示左側股淺靜脈、腘靜脈、脛后靜脈血栓形成(完全性阻塞)；胸部CT示雙肺下葉后基底段炎癥，左肺下葉后基底段結節(jié)10 mm×14 mm，考慮炎性病變，右肺上葉尖后段少量纖維灶，伴胸膜輕度增厚、黏連，右肺下葉內基底段小肺大皰(約9 mm×9 mm)，心包少量積液，雙側胸腔少量積液；纖維支氣管鏡示右主支氣管及各葉段支氣管黏膜輕度充血，可見少量鮮紅色血絲痰，未見新生物和異物，無活動性出血，鏡下予充分止血；頭部CT平掃+增強掃描示右側上頜竇黏膜下囊腫；正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)示全身未見高代謝惡性腫瘤征象，右肺下葉基底段有斑片狀影、大部分呈磨玻璃樣改變，后緣代謝輕度增高(標準攝取值的最大值為4.6，平均值為2.6)，考慮為炎癥合并肺出血。該院予患者加強抗感染治療，并予垂體后葉素止血，靜脈滴注甲潑尼龍40～80 mg/d，丙種球蛋白20 g/d沖擊治療(共3 d)。經(jīng)治療后患者無發(fā)熱、咯血，皮疹消退，左下肢腫脹減輕，復查血小板、Eos均正常，血管彩超示左側腘靜脈血栓小部分再通，左側小腿后部腓腸肌肌腱靜脈血栓形成(不完全阻塞)，左側股淺靜脈、脛后靜脈血栓大部分再通。出院診斷為“特發(fā)性高嗜酸性粒細胞綜合征(HES)”，出院后予口服甲潑尼龍48 mg/d(共6周，其后每2周減4 mg/d，至8 mg/d維持)，羥氯喹0.2～0.4 g/d，護胃及補鈣等治療。1個月后復查胸部CT示原雙肺下葉斑片狀滲出實變影及原左肺下葉后基底段結節(jié)明顯吸收，心包積液及胸腔積液消失?；颊咭恢币?guī)律服藥及隨診，未出現(xiàn)特殊不適，但于2015年3月再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.5℃，口服磷酸奧司他韋后熱退。同年4月其出現(xiàn)右下頜腫脹，雙手掌再次出現(xiàn)皮疹，性狀同前，并再次出現(xiàn)左下肢腫脹不適。4月16日至5月21日患者于外院C住院，查血常規(guī)示白細胞 16.5×109/L，Eos 4.94×109/L，Eos比例0.30，血小板82×109/L；骨髓涂片示Eos比例增高，熒光原位雜交(FISH)檢測示PDGFRA(4q12)、PDGFRB(5q32-33)基因正常；血液腫瘤免疫分型示Eos比例明顯增高，表型成熟，未見白血病細胞；頸椎MRI平掃示頸椎退行性變，右側上頜竇黏膜下囊腫；彩超示右頸部、右頜下、左側腹股溝淋巴結可見(最大約5 mm×13 mm，邊界清，內見少許血流信號)；血管彩超示左下肢股動脈粥樣硬化，左腘靜脈、脛后靜脈血栓形成并閉塞；胃鏡示慢性淺表性胃炎并糜爛；腸鏡示直腸多發(fā)息肉、大腸炎，直腸病理活檢示黏膜慢性炎癥。住院期間口服甲潑尼龍8 mg/d及羥氯喹0.2 g/d，低分子肝素(0.4 ml/d)抗凝，前列地爾改善循環(huán)，克林霉素、環(huán)丙沙星抗感染?；颊呦骂M及左下肢腫脹緩解，皮疹消退，但逐漸出現(xiàn)右手食指指端局部瘀黑、破潰，右手多個手指皮溫降低伴青紫及麻木，伴右手臂閃電樣疼痛，為進一步診治遂入我科?；颊呒韧鶡o過敏性鼻炎、哮喘等病史，其余病史及家族史無特殊。

2. 入院診治及隨訪

入院體格檢查：體溫37.1℃，脈搏102次/分，呼吸20次/分，血壓117/74 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，右手食指末節(jié)指腹皮溫下降，指尖皮膚破潰變黑，表面見一4 mm×6 mm結痂(見圖1A)，觸之疼痛明顯，伴迅速畏縮和躲避，右手食指、中指、無名指、小指皮溫降低伴青紫，雙下肢無腫脹、皮疹。血常規(guī)示Eos 2.79×109/L，Eos比例0.22，血小板正常；尿常規(guī)正常；ESR、CRP正常；總膽固醇6.73 mmol/L，LDL-C 4.32 mmol/L，甘油三酯正常；抗核抗體1.135 S/CO，抗β2GP1-IgM 25.4 U/ml，抗心磷脂抗體(ACL)IgA>31 U/ml(正常參考值0～15 U/ml)，抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、狼瘡抗凝物及梅毒血清試驗陰性；抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S及纖溶酶原活性無降低，血漿同型半胱氨酸及凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ活性無升高。血管彩超示雙下肢及右上肢動靜脈血流通暢，未見栓子；肌電圖示右側拇短展肌、小指展肌、肱二頭肌、伸指總肌神經(jīng)源性損害，C5～C8脊髓節(jié)段根性損害可能。診斷為EGPA合并指端壞疽，繼發(fā)性抗磷脂抗體綜合征(APS)。予靜脈滴注甲潑尼龍(500 mg×3 d，80 mg×3 d，其后減量至60 mg/d),予環(huán)磷酰胺0.8 g沖擊治療，以及予低分子肝素(0.4 ml/12 h)、前列地爾、阿司匹林、普瑞巴林及營養(yǎng)神經(jīng)等治療。經(jīng)治療后，患者右手臂神經(jīng)痛減輕，復查Eos 0.01×109/L，Eos比例0.002。治療2周后患者出院，予其口服甲潑尼龍48 mg/d(6周后每周減4 mg/d，至8 mg/d維持)，每月靜脈滴注環(huán)磷酰胺0.8 g，華法林自1.5 mg/d逐漸加量至4.5 mg/d，使國際標準化比值(INR)維持在2～3，同時口服阿司匹林、阿托伐他汀、普瑞巴林以及胃藥、營養(yǎng)神經(jīng)和補鈣藥物等。治療7周后，患者右手食指指尖破潰處已基本愈合(圖1B)，右手指皮溫較前恢復，不再出現(xiàn)青紫，右手臂閃電樣疼痛明顯減輕，已停服普瑞巴林。第12周復查ACL-IgA 21.5 U/ml，抗β2GP1-IgM、IgG均正常。隨訪至撰稿日(2015年12月10日，治療25周后)患者一般情況好，無不適，繼續(xù)規(guī)律隨診及服藥。

圖1　該例EGPA合并指端壞疽患者右手外觀圖

二、EGPA合并壞疽的文獻檢索結果

檢索文獻，至撰稿日，本例EGPA合并指端壞疽患者為國內報道的首例。國外報道的EGPA合并壞疽患者共18例，其中2013年法國血管研究小組報道了14例EGPA患者合并皮膚缺血壞疽，但無具體病例資料[3]。另外4例患者有詳細的臨床資料，見表1[4-7]。

表1

EGPA合并壞疽患者臨床資料統(tǒng)計表

a基線陽性，12周后未復查

討論

EGPA臨床可分為3期，包括前驅期或變態(tài)反應期(主要表現(xiàn)為呼吸道過敏性疾病)、Eos組織浸潤期(主要表現(xiàn)為外周血Eos增多及Eos浸潤器官如肺、心臟和胃腸道)和系統(tǒng)性血管炎期(主要是壞死性血管炎表現(xiàn)如紫癜、周圍性神經(jīng)病變和血管內外肉芽腫形成等)[8]。此3期無明顯界限。根據(jù)國內2個單中心較大宗研究的結果，EGPA患者最常見臨床表現(xiàn)依次為：全身不典型癥狀(96%，如發(fā)熱、全身不適、體質量減輕等)、哮喘(78%～96%)、不同程度肺部受累(60%～70%)、周圍神經(jīng)受累(70%～73%)、鼻竇炎(57%～72%)、皮膚表現(xiàn)(57%～60%)、變應性鼻炎(28%～61%)[9-10]。本例患者為中年男性，表現(xiàn)為反復發(fā)熱(抗感染治療無效)、皮疹、游走性肺浸潤伴肺出血、上頜竇黏膜下囊腫、周圍神經(jīng)病變、手指血管炎，且外周血Eos顯著增多、激素治療有效。根據(jù)1990年美國風濕病協(xié)會制定的分類標準可確診EPGA[2]。本例患者外周血Eos>1.5×109/L，病程中曾被誤診為HES，但HES以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為主，極少出現(xiàn)血管炎，且Eos計數(shù)更高，多超過100×109/L，對激素反應差或難減量，通常需要使用伊馬替尼、羥基脲、長春新堿等化學治療藥物進行治療[11]。結合病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及輔助檢查，本例患者可排除與高Eos血癥相關的血液系統(tǒng)腫瘤(與Eos血癥及PDGFRA、PDGFRB等基因異常相關的髓系和淋巴系腫瘤、慢性Eos性白血病)、感染性疾病(尤其寄生蟲感染)、變態(tài)反應性疾病、實體腫瘤及Eos胃腸炎等[11]。

EGPA容易合并動靜脈血栓。Eos本身儲存及釋放組織因子，同時增多的Eos中含有膜基礎蛋白(MBP)、Eos陽離子蛋白(ECP)和Eos過氧化物酶(EPOx)等多種參與內皮細胞損傷、血小板激活、凝血途徑激活等特殊分子。MBP/ECP能抑制Ⅻ因子的活性，可降低纖維蛋白溶酶的產(chǎn)生從而抑制纖溶；可直接或通過刺激血小板釋放因子4間接阻斷硫酸乙酰肝素及未能與抗凝血酶結合的外源性肝素，導致Ⅹ因子順利活化并生成凝血酶；還可以阻止血栓調節(jié)蛋白介導的蛋白C活化，從而使活化的蛋白C不能抑制Ⅴ因子和Ⅷ因子。EPOx可刺激內皮細胞暴露組織因子，后者通過激活因子Ⅶ而激活因子Ⅹ[12]。2015年，由歐美6個國家專家組成的EGPA共識工作小組提出了22條建議，指出EGPA患者合并靜脈血栓栓塞事件和肺栓塞的處理應遵循血栓栓塞性疾病的一般處理準則[13]。法國血管研究小組報道了1985～2006年232例EGPA患者，其中有8%發(fā)生靜脈血栓栓塞[14]。一項薈萃分析納入了1951～2009年PubMed、EMBASE和Google上檢索到的EGPA合并血栓形成病例共718例，發(fā)現(xiàn)EGPA可合并急性心肌梗死、腦梗死、主動脈血栓、視網(wǎng)膜動脈血栓、深靜脈血栓、腸系膜動靜脈血栓、顱內靜脈竇血栓等，其中EGPA合并動脈血栓栓塞的發(fā)生率為3%～19%，合并靜脈血栓栓塞為6%～30%[12]。本例患者抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S及纖溶酶原活性無降低，血漿同型半胱氨酸及凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ活性無升高，可排除遺傳性易栓癥。本例患者抗β2GP1-IgM升高，第12周復查恢復正常；ACL雖然于第12周升高，但為IgA型，而非IgG/IgM型，不符合診斷APS的實驗室標準。然而考慮到本例患者先后2次形成下肢深靜脈血栓，反復血小板減少，符合診斷APS的2項臨床標準，且EGPA合并血小板減少極少見，因此，仍考慮診斷為EGPA合并APS。

值得注意的是，本例EGPA患者還合并少見的指端缺血壞疽，檢索文獻，國內尚無同類報道。2013年法國血管研究小組報道的383例EGPA患者中缺血壞疽僅見于皮膚(14例，4%，但無具體病例資料)[3]。有詳細病例資料的4例患者中，2例接受激素、免疫抑制劑、抗凝等治療后好轉，1例行指端截肢手術后好轉，1例因足壞疽進展而死亡，提示EGPA合并壞疽應及早治療，以改善患者預后。本例患者診治初期抗凝治療不足，指端壞疽進展，其后給予華法林抗凝治療(INR調至2～3)，壞疽明顯好轉。此外，黏附分子CD18是介導白細胞附著于血管內皮的重要分子，人源化抗CD18單克隆抗體(無加抗凝治療)曾成功治療1例EGPA合并多發(fā)性指端壞疽的患者(表1病例2)，提示嚴重病例可試用該藥物[5]。

綜上所述，Eos顯著增多伴肺受累、周圍神經(jīng)病變、皮疹等多器官系統(tǒng)損害以及血管炎時需考慮EGPA。EGPA雖易合并動靜脈血栓形成，但合并壞疽罕見，需注意排除遺傳性易栓癥及APS等獲得性易栓癥，且需及早治療。

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(本文編輯：洪悅民)

Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis complicated with gangrene: one case report and literature review

MoYingqian,LinJianzi,LiHong,ZhengDonghui,DaiLie.

DepartmentofRheumatology,SunYat-senMemorialHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China

【Abstract】ObjectiveTo discuss the diagnosis and treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) complicated with gangrene. MethodsOne male patient of EGPA complicated with gangrene was reported. Relevant literatures were searched in the MEDLINE, NCBI, CBM, CNKI, and WANFANG databases using the keywords of “EGPA” or “Churg-Strauss syndrome” or “allergic granulomatosis” combined with “gangrene” or “ischemia”. Clinical data of EGPA patients complicated with gangrene were reviewed. ResultsThe male patient, aged 48 years, presented with prolonged fever, rash, wandering pulmonary infiltration complicated with pulmonary hemorrhage, submucosal cyst in maxillary sinus, deep venous thrombosis in lower extremities, gangrene in the right index finger of right hand, lightning-like pain in the right arm, eosinophilia and thrombocytopenia in the recent 2 years. He was diagnosed with EGPA combined with gangrene and secondary antiphospholipid syndrome (APS). After 7-week therapy with high-dose glucocorticoid, cyclophosphamide and anticoagulant, gangrene in the index finger of right hand was recovered and other clinical manifestations were improved. According to literature review, 4 cases with details of EGPA complicated with gangrene were reported aboard, 2 had gangrene in single fingertip, 1 had gangrene in multiple fingertips and 1 had foot gangrene. Two patients were successfully treated with glucocorticoid, immunosuppressant and anticoagulant, one was recovered after undergoing amputation surgery and another patient died from aggravated foot gangrene. ConclusionsEGPA complicated with gangrene is rarely encountered in clinical settings. The possibility of inherited thrombophilia, APS and acquired thrombophilia should be excluded when the diagnosis is made. Due to poor prognosis for EGPA combined with gangrene, early intervention is urgently required.

【Key words】Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis; Gangrene; Thrombosis

(收稿日期：2015-12-23)

Corresponding author, Dai Lie, E-mail: liedai2004@163.com

通訊作者，戴冽，E-mail：liedai2004@163.com

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.04.011

·臨床研究論著·