從線粒體動(dòng)力學(xué)角度探索腎臟病治療新策略

余宗超　尹良紅　劉璠娜

510632 廣州，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科

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·述評(píng)·

從線粒體動(dòng)力學(xué)角度探索腎臟病治療新策略

余宗超尹良紅劉璠娜

510632 廣州，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科

【摘要】線粒體是真核生物細(xì)胞中一種高度動(dòng)態(tài)變化的細(xì)胞器，通過(guò)不斷的融合分裂，維持線粒體網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)態(tài)，線粒體的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)腎臟、心臟、骨骼肌等組織器官功能的維持起著至關(guān)重要的作用。線粒體動(dòng)力學(xué)在腎臟疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用尚未完全闡明，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，線粒體動(dòng)力學(xué)改變廣泛參與急性腎衰竭和糖尿病腎病等腎臟疾病的病理變化過(guò)程，該文介紹了近年來(lái)線粒體動(dòng)力學(xué)與腎臟疾病病理變化研究所取得的最新進(jìn)展，并提出腎臟病防治的新策略。

【關(guān)鍵詞】腎臟?。痪€粒體動(dòng)力學(xué)；線粒體分裂；線粒體融合

終末期腎臟病(ESRD)的流行病學(xué)資料顯示，全球ESRD患者數(shù)持續(xù)增加。及時(shí)篩查、診斷、評(píng)估進(jìn)展對(duì)延緩腎臟病進(jìn)展至ESRD具有重要的臨床意義。越來(lái)越多的證據(jù)表明，線粒體動(dòng)力學(xué)廣泛參與腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。該文就線粒體動(dòng)力學(xué)參與腎臟病的分子機(jī)制以及線粒體動(dòng)力學(xué)參與腎臟病的臨床診治做一綜述，旨在使臨床醫(yī)師對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)與腎臟病的相互影響形成初步的認(rèn)識(shí)。

一、線粒體動(dòng)力學(xué)

線粒體是真核生物細(xì)胞中的主要產(chǎn)能細(xì)胞器，通過(guò)不斷地融合與分裂維持著線粒體網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定。線粒體可分裂變成更小的桿狀或者球狀結(jié)構(gòu)；反之，線粒體融合則形成長(zhǎng)鏈狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，這一過(guò)程稱為線粒體動(dòng)力學(xué)[1]。本文主要討論以線粒體融合-分裂為代表的線粒體動(dòng)力學(xué)在腎臟病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中所起的關(guān)鍵作用。

1. 線粒體分裂機(jī)制

哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，介導(dǎo)線粒體分裂的調(diào)控蛋白主要有動(dòng)力相關(guān)蛋白1(Drp1) 和線粒體分裂蛋白1 (Fis1)。Drp1在線粒體分裂過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用， Drp1在結(jié)構(gòu)上由N末端鳥(niǎo)苷三磷酸酶(GTPase)結(jié)構(gòu)域、中央結(jié)構(gòu)域、C末端GTPase效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(GED)構(gòu)成。正常情況下，Drp1廣泛分散在整個(gè)細(xì)胞質(zhì)中。在激活情況下，Drp1聚集到線粒體外膜的斷裂位點(diǎn)上，組裝成螺旋形結(jié)構(gòu)驅(qū)使線粒體膜收縮，從而促進(jìn)線粒體膜的分裂[2]。當(dāng)線粒體分裂結(jié)束后，Drp1又回到細(xì)胞質(zhì)，在細(xì)胞質(zhì)與靶細(xì)胞膜之間循環(huán)。敲除Drp1基因會(huì)抑制線粒體分裂，形成長(zhǎng)桿狀線粒體，Drp1基因過(guò)度表達(dá)則會(huì)引起線粒體分裂，產(chǎn)生大量片段化線粒體[3]。

Fis1為由152個(gè)氨基酸構(gòu)成的小分子蛋白質(zhì)，是哺乳動(dòng)物細(xì)胞線粒體分裂機(jī)制的另一個(gè)重要組成部分。Fis1通過(guò)C末端跨膜結(jié)構(gòu)域(TMD)錨定在線粒體外膜上，N末端暴露于細(xì)胞質(zhì)[4]。Fis1高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致線粒體片段化，進(jìn)而引起細(xì)胞色素C釋放和細(xì)胞死亡[5]。

2. 線粒體融合機(jī)制

哺乳動(dòng)物細(xì)胞中介導(dǎo)線粒體融合的調(diào)控蛋白主要有線粒體融合蛋白1(Mfn1) 、Mfn2、視神經(jīng)萎縮癥蛋白1(OPA1) 。線粒體外膜的融合涉及到Mfn，而OPA1則參與線粒體內(nèi)膜的融合，線粒體的融合是從線粒體外膜的彼此連接和融合開(kāi)始，接下來(lái)才是內(nèi)膜的融合[6]。

Mfn1和Mfn2分子結(jié)構(gòu)相似，N末端朝向細(xì)胞質(zhì)，含有GTPase結(jié)構(gòu)域，C-末端跨膜區(qū)兩側(cè)各有1個(gè)疏水集團(tuán)，為七肽重復(fù)序列(HR1/2)，在線粒體外膜融合過(guò)程中，2個(gè)相鄰線粒體外膜上的Mfn1或Mfn2通過(guò)形成反向平行的螺旋形二聚體相互連接，進(jìn)而促進(jìn)線粒體外膜融合[7]。

如前所述，線粒體外膜的融合涉及到Mfn，而OPA1則參與線粒體內(nèi)膜的融合。在結(jié)構(gòu)上，OPA1 N末端有一個(gè)線粒體膜插入序列，C末端有一個(gè)GTPase效應(yīng)結(jié)構(gòu)域，其他的功能域位于中間。抑制OPA1基因的表達(dá)可導(dǎo)致線粒體分裂，形成片段化線粒體；選擇性敲除Mfn1基因時(shí)，OPA1失去促進(jìn)線粒體融合的作用，可見(jiàn)3種調(diào)控線粒體融合的蛋白對(duì)線粒體融合均是必不可少的[8]。

二、線粒體動(dòng)力學(xué)與腎臟病

腎臟病包括急性腎損傷(AKI)與慢性腎臟病(CKD)，均以腎組織損傷與腎功能下降為特征。無(wú)論是AKI還是慢性腎衰竭(CRF)，均有著涉及包括線粒體動(dòng)力學(xué)在內(nèi)的復(fù)雜病因和發(fā)病機(jī)制。越來(lái)越多的證據(jù)表明，急性和慢性腎臟損傷中均有明顯的線粒體動(dòng)力學(xué)改變，包括缺血-再灌注腎損傷、中毒性腎損傷以及糖尿病腎病(DN)。在損傷的腎細(xì)胞中，正常的絲狀線粒體分裂成片段狀，而片段狀的線粒體則導(dǎo)致線粒體損傷以及細(xì)胞死亡。由此推測(cè)，線粒體動(dòng)力學(xué)改變可能是引起腎臟相關(guān)損傷的致病機(jī)制之一。

1. 線粒體動(dòng)力學(xué)與AKI

前期研究證實(shí)，線粒體動(dòng)力學(xué)異常是引起腎小管上皮細(xì)胞損傷的重要因素。為了進(jìn)一步證實(shí)線粒體動(dòng)力學(xué)改變?cè)贏KI時(shí)線粒體損傷以及腎小管上皮細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮的作用， Brooks等[9]觀察缺血以及順鉑介導(dǎo)的AKI腎小管上皮細(xì)胞中線粒體的形態(tài)學(xué)改變，發(fā)現(xiàn)AKI時(shí)腎小管上皮細(xì)胞線粒體迅速發(fā)生分裂，且線粒體分裂發(fā)生在以細(xì)胞色素C釋放為標(biāo)志的線粒體外膜通透性改變之前，線粒體分裂蛋白Drp1在腎小管上皮細(xì)胞損傷早期便被激活并且向線粒體聚集，通過(guò)顯性負(fù)突變體或小片段干擾RNA(siRNA)抑制Drp1，可以阻止線粒體分裂、細(xì)胞外膜通透性改變以及細(xì)胞凋亡。另外，在AKI小鼠模型中，可以通過(guò)二維和三維電子顯微鏡觀察到腎小管上皮細(xì)胞線粒體的分裂，缺血-再灌注腎損傷可導(dǎo)致30%～40%的腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)線粒體分裂。Xiao等[10]發(fā)現(xiàn)，OPA1的蛋白水解酶OMA1通過(guò)水解OPA1可以引起線粒體內(nèi)膜的分裂。在AKI小鼠模型中，敲除OMA1基因可抑制OPA1的水解，阻止線粒體分裂以及腎小管上皮細(xì)胞損傷。從而對(duì)抗缺血性腎損傷，改善腎功能。這些研究進(jìn)一步證實(shí)了線粒體動(dòng)力學(xué)與AKI的相關(guān)性，進(jìn)一步探索AKI過(guò)程中線粒體動(dòng)力學(xué)改變以及引起腎小管上皮細(xì)胞損傷的具體分子機(jī)制，有助于探索AKI的防治新策略。

2. 線粒體動(dòng)力學(xué)與DN

近年來(lái)，線粒體動(dòng)力學(xué)與神經(jīng)退行性病變、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)等慢性病關(guān)系的研究取得了很大進(jìn)展，但對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)與CKD的關(guān)系卻知之甚少。DN是引起ESRD的主要原因，長(zhǎng)期的高血糖可導(dǎo)致腎小球、腎小管以及腎間質(zhì)的損傷，并最終引起CRF[11]。線粒體動(dòng)力學(xué)失衡產(chǎn)生大量的活性氧簇，大量的活性氧簇可產(chǎn)生各種應(yīng)激反應(yīng)，所產(chǎn)生的致炎作用可導(dǎo)致胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)降低，這可能是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要原因之一[12]。線粒體動(dòng)力學(xué)平衡在胰島素分泌以及B細(xì)胞形態(tài)及數(shù)量方面均起著重要作用。Liu等[13]發(fā)現(xiàn)大黃酸可以抑制ROS產(chǎn)生，從而抑制ROS-Drp1-線粒體分裂-細(xì)胞凋亡通路防止高糖誘導(dǎo)的B細(xì)胞凋亡。Zhang等[14]發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠胰島B細(xì)胞OPA1基因后，胰島B細(xì)胞線粒體呈碎片狀，線粒體復(fù)合體Ⅳ數(shù)量和活性降低，最終導(dǎo)致三磷酸腺苷生成障礙，胰島素分泌不足而引起血糖升高。以上實(shí)驗(yàn)表明，線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂可引起胰島素抵抗、胰島素分泌不足、胰島B細(xì)胞凋亡，最終誘發(fā)2型糖尿病，維持線粒體動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定可能是防止這一過(guò)程的有效途徑。

除了線粒體動(dòng)力學(xué)參與了DN的病理變化過(guò)程外，研究發(fā)現(xiàn)DN動(dòng)物模型及DN患者腎皮質(zhì)中存在線粒體碎片堆積，提示DN的病理變化過(guò)程中線粒體清除機(jī)制(線粒體自噬)也遭受損害[15]。DN病理變化過(guò)程中線粒體自噬功能的改變及其對(duì)DN病理進(jìn)展的影響尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。進(jìn)一步探索DN發(fā)展過(guò)程中線粒體自噬功能變化及其對(duì)DN病理進(jìn)展影響的具體分子機(jī)制，有可能發(fā)現(xiàn)DN治療的新靶點(diǎn)。

3. 線粒體動(dòng)力學(xué)與腎臟病防治新策略

Tang等[16]對(duì)鏈脲霉素誘導(dǎo)的DN大鼠模型中腎臟細(xì)胞進(jìn)行腺病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)染，使Mfn2高表達(dá)，與未進(jìn)行轉(zhuǎn)染的空白對(duì)照組大鼠相比，證實(shí)Mfn2高表達(dá)可以減輕糖尿病大鼠模型的腎損傷(如降低蛋白尿、減少活性氧簇聚集等)。Mfn2高表達(dá)在DN患者中是否有同樣作用還有待于進(jìn)一步研究驗(yàn)證。Morigi等[17]研究指出，在順鉑介導(dǎo)的小鼠AKI模型中，氧化應(yīng)激損傷與線粒體損傷都與腎臟中的去乙?；?(SIRT3)水平降低有關(guān)，用磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)激動(dòng)劑5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸或者抗氧化劑乙酰左旋肉堿對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行預(yù)處理，恢復(fù)SIRT3的表達(dá)與活性，可以改善實(shí)驗(yàn)小鼠的腎臟功能，并且減輕小鼠的腎小管損傷，對(duì)敲除SIRT3基因組的小鼠進(jìn)行預(yù)處理則無(wú)此作用。在體外培養(yǎng)的人類腎小管上皮細(xì)胞，經(jīng)順鉑暴露后可導(dǎo)致SIRT3水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體分裂，恢復(fù)SIRT3的表達(dá)，可以修復(fù)順鉑介導(dǎo)的線粒體功能紊亂。以上研究表明，恢復(fù)和增強(qiáng)SIRT3的表達(dá)，可以穩(wěn)定線粒體動(dòng)力學(xué)，降低順鉑所致AKI風(fēng)險(xiǎn)。

Cereghetti等[18]證實(shí)，細(xì)胞質(zhì)中的鈣離子濃度過(guò)高可引起鈣依賴磷酸酶的激活從而直接激活Drp1上637位絲氨酸脫磷酸化，進(jìn)一步引起Drp1激活并由細(xì)胞質(zhì)向線粒體移位，最終導(dǎo)致線粒體的分裂。2種不同的鈣依賴磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素和他克莫司)，可以抑制Drp1的脫磷酸化作用從而阻止腎小管上皮細(xì)胞線粒體的分裂、細(xì)胞色素C的釋放以及細(xì)胞凋亡[19]。因此，阻止Drp1脫磷酸化作用可減輕缺血-再灌注等引起的急性腎小管上皮細(xì)胞損傷。唐驊等[20]研究表明DN時(shí)體內(nèi)升高的晚期糖基化終產(chǎn)物可能會(huì)導(dǎo)致大鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞(GEnC)線粒體功能障礙，引起活性氧簇產(chǎn)生增加，從而導(dǎo)致細(xì)胞間通透性增加，可能是DN時(shí)蛋白尿生成的機(jī)制之一，減少線粒體功能障礙引起的氧化應(yīng)激損傷，可能成為發(fā)生DN時(shí)保護(hù)GEnC功能的有效途徑之一。

4. 線粒體動(dòng)力學(xué)與臨床應(yīng)用

何靜等[21]通過(guò)建立線粒體DNA(mtDNA)拷貝數(shù)的SYBR Green I 實(shí)時(shí)定量PCR方法，檢測(cè)局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)患者血清線粒體DNA(mtDNA)和尿液微囊泡(MV) mtDNA的變化，發(fā)現(xiàn)FSGS患者血清mtDNA水平均較健康對(duì)照組下降，且FSGS患者尿液中MV mtDNA含量高于健康對(duì)照組；實(shí)驗(yàn)還證實(shí)了體外嘌呤霉素氨基核苷刺激的足細(xì)胞分泌的MV中mtDNA下降，而且足細(xì)胞內(nèi)mtDNA含量也下降。上述結(jié)果提示mtDNA可能是腎損傷的標(biāo)志物。雖然該實(shí)驗(yàn)存在樣本含量較少、FSGS尿液MV來(lái)源的mtDNA升高可能是由于患者尿液MV含量也升高引起等不足，但該研究建立的mtDNA拷貝數(shù)測(cè)定方法成本低廉、敏感度高、特異性強(qiáng)，為mtDNA檢測(cè)用于臨床診斷以及進(jìn)一步完善相關(guān)研究奠定了基礎(chǔ)。

鄒禮樂(lè)等[22]通過(guò)建立缺氧-復(fù)氧(H/R)模型，將近曲腎小管上皮細(xì)胞(HK-2)隨機(jī)分為對(duì)照組和H/R組，通過(guò)免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，H/R組OPA1表達(dá)減少而Drp1表達(dá)增加，提示新生兒H/R性腎損傷可能與線粒體動(dòng)力學(xué)紊亂有關(guān)。胡語(yǔ)航等[23]對(duì)H/R模型的HK-2細(xì)胞進(jìn)行白藜蘆醇苷(PD)預(yù)處理，證實(shí)單純H/R組細(xì)胞數(shù)量明顯減少，PD處理組HK-2細(xì)胞數(shù)量明顯多于H/R組。提示PD對(duì)H/R誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞損傷可能具有一定的保護(hù)作用，但其作用機(jī)制是否與腎小管上皮細(xì)胞線粒體動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。

三、結(jié)語(yǔ)

通過(guò)對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)以及線粒體動(dòng)力學(xué)改變參與腎臟病理生理學(xué)過(guò)程的總結(jié)，我們可以推斷，維持線粒體動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定也許可以成為保護(hù)腎損傷的新的研究方向，過(guò)去的研究主要集中在線粒體動(dòng)力學(xué)與AKI，線粒體動(dòng)力學(xué)與CKD的相關(guān)性具有同樣重要的研究?jī)r(jià)值。如前所述，在缺血與順鉑介導(dǎo)的AKI模型中，阻止線粒體分裂具有腎臟保護(hù)作用，然而在其他腎臟損傷的模型中同樣的處理是否有效尚不清楚。越來(lái)越多的證據(jù)表明線粒體動(dòng)力學(xué)在AKI與CKD的發(fā)病機(jī)制中都發(fā)揮著一定的作用，其具體的分子機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究。通過(guò)對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)與腎臟疾病研究的回顧，表明線粒體動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)將為腎臟疾病提供新的研究方向、藥物作用靶點(diǎn)及腎臟保護(hù)方案，具有重要的理論及現(xiàn)實(shí)意義。

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(本文編輯：林燕薇)

New therapeutic strategy of kidney diseases from the perspective of mitochondrial dynamics

YuZongchao,YinLianghong，LiuFanna.

DepartmentofNephrology,theFirstAffiliatedHospitalofJi’nanUniversity,Guangzhou510632,China

【Abstract】Mitochondria, as a highly dynamic organelle existing in the eukaryocyte, is able to maintain the stabilization of mitochondrial network by constant fusion and fission. Mitochondrial dynamics equilibrium plays a crucial role in maintaining the function of tissues and organs, such as kidney, heart, skeletal muscle, etc. However, the mechanism underlying the effect of mitochondrial dynamics upon the incidence and progression of kidney diseases remains elusive. Accumulated evidence has demonstrated that the changes in mitochondrial dynamics are widely involved with the pathogenesis and development of acute renal failure, diabetic nephropathy and alternative renal diseases. In this paper, recent research progresses in terms of the association between mitochondrial dynamics and kidney diseases were summarized and reviewed, aiming to explore novel prevention and treatment of renal diseases.

【Key words】Kidney disease; Mitochondrial dynamics; Mitochondrial fission; Mitochondrial fusion

(收稿日期：2015-11-21)

Corresponding author, Liu Fanna，E-mail: tliufana@jnu.edu.cn

通訊作者，劉璠娜，E-mail：tliufana@jnu.edu.cn 簡(jiǎn)介：劉璠娜，女，博士，副主任醫(yī)師、副教授，碩士研究生導(dǎo)師，美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心腎臟病與高血壓中心訪問(wèn)學(xué)者。廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)腎內(nèi)科分會(huì)委員，廣東省女醫(yī)師協(xié)會(huì)腎臟病與血液凈化分會(huì)副主任委員。擅長(zhǎng)急性或慢性腎臟病、糖尿病腎病及高血壓腎病的防治，危重腎臟病管理，原發(fā)性及繼發(fā)性腎小球疾病的診治，血液凈化各項(xiàng)技術(shù)的臨床應(yīng)用，血管通路的維護(hù)及維持性血液透析患者的管理與評(píng)估。主要從事慢性腎臟病防治的臨床與基礎(chǔ)研究。主持及參與多項(xiàng)國(guó)家、省、市科研課題。

基金項(xiàng)目：2016年廣州市產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng)新重大專項(xiàng)民生科技專題；廣東高校血液凈化技術(shù)與設(shè)備工程技術(shù)研究中心建設(shè)項(xiàng)目(GCZX-A1104)

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.04.001