人血白蛋白和羥乙基淀粉對肝移植術后早期肺部并發(fā)癥的影響

薛欣 袁莉 李如霞 饒偉

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·論著·

人血白蛋白和羥乙基淀粉對肝移植術后早期肺部并發(fā)癥的影響

薛欣1袁莉1李如霞1饒偉2

目的 探討肝移植術中應用人血白蛋白(HSA)和羥乙基淀粉(HES)與術后早期肺部并發(fā)癥的關系，為肝移植術中合理的液體治療提供依據(jù)。方法 回顧性分析青島大學附屬醫(yī)院器官移植中心2014年4月至2016年1月60例肝移植受者臨床資料。根據(jù)術中輸注液體分為HSA組和HES組。觀察兩組受者術前(T1)、無肝期(T2)、新肝期(T3)、術后24 h(T4)、術后48 h(T5)肺功能指標、炎性因子變化情況，以及術后機械通氣時間、入住ICU時間和肺部并發(fā)癥發(fā)生情況。結果 兩組受者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、術前Child-Pugh評分和血氣指標，以及術中失血量、輸血量、手術時間等一般情況具有可比性(P均>0.05)。HSA組受者T4和T5兩個時間點肺動脈壓低于HES組，差異均有統(tǒng)計學意義(t=-7.016、-7.374,P均<0.05)；T2至T5 4個時間點肺毛細血管楔壓低于HES組，差異均有統(tǒng)計學意義(t=-7.526、-7.050、-6.213、-6.158,P均<0.05)；T2和T3兩個時間點肺動態(tài)順應性高于HES組，差異均有統(tǒng)計學意義(t=4.832、5.041,P均<0.05)。HSA組受者機械通氣時間、入住ICU時間、肺部感染發(fā)生率、急性肺損傷發(fā)生率均低于HES組，差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.088、-3.738,χ2=4.02、4.02,P均<0.05)。HSA組受者IL-6在T5時間點低于HES組(t=-5.452,P<0.05)，TNF-α在T3、T4、T5 3個時間點均低于HES組(t=-4.724、-3.815、-2.719,P均<0.05)，而IL-10在T5高于HES組(t=2.22,P<0.05)。結論 肝移植術中應用HSA在改善肺功能，減輕炎癥性肺損傷和減少肺部并發(fā)癥方面可能優(yōu)于HES。

肝移植； 白蛋白； 羥乙基淀粉； 肺部并發(fā)癥

隨著肝移植技術和治療水平不斷提高，肝移植已成為終末期肝病最有效的治療方法。然而，肝移植手術創(chuàng)傷大、時間長，術中需要大量輸血、補液，易導致術后肺部并發(fā)癥的發(fā)生。文獻報道，肝移植術后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率可高達70%[1-4]。在肝移植術中，血漿制品人血白蛋白(human serum albumin，HSA)和血漿代用品羥乙基淀粉(hydroxyethyl starch，HES)被廣泛應用，但關于上述兩種藥品對肝移植術后肺部并發(fā)癥的影響研究較少。本文回顧性分析青島大學附屬醫(yī)院器官移植中心肝移植受者臨床資料，探討肝移植術中應用HSA和HES對受者術后肺部并發(fā)癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年4月至2016年1月于本院行同種異體原位肝移植手術的受者。入選標準：原發(fā)病為終末期肝硬化，年齡40～60歲，體質(zhì)量59～75 kg，術前終末期肝病模型評分10～30分，Child-Pugh評分6～12分，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅱ～Ⅳ級，術中輸注HAS或HES，肝移植手術成功。排除標準：術前合并肺部疾病，術前吸入空氣血氧分壓低于60 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa，下同)，血清白蛋白<26 g/L，存在急性感染、左心衰竭、消化道出血、腦血管病變、大量輸血或其他活動性疾病，手術過程中生命體征不穩(wěn)定，有明顯低血壓、低體溫、心律失常、大出血等可能加重機體炎癥反應的情況。最終入選60例受者，術后均給予機械通氣、抗排斥反應、抗感染及對癥支持治療。根據(jù)移植術中輸注膠體液的不同，分為HSA組和HES組，每組各30例。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 麻醉與手術方法

受者麻醉前30 min肌肉注射苯巴比妥鈉和東莨菪堿，轉運至手術室后給予面罩吸氧，常規(guī)監(jiān)測心電圖、無創(chuàng)動脈血壓及脈搏血氧飽和度。建立上肢靜脈通路后，用咪達唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.1 mg/kg和舒芬太尼0.5 μg/kg行麻醉誘導，氣管插管后行機械通氣。行右側頸內(nèi)靜脈穿剌，置入8 F靜脈雙腔管，用于輸血、補液及給藥；放置Swan-Ganz漂浮導管，連接心排量監(jiān)測儀。吸入0.5%～3.0%七氟醚維持麻醉，順苯磺酸阿曲庫銨10～12 mg/h維持肌松，術中酌情追加舒芬太尼10～30 μg/次。呼吸機潮氣量設置為6～8 mL/kg，呼吸頻率10～12次/min，氧流量2.5 L/min，術中根據(jù)血氣分析結果調(diào)整吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)，維持呼氣末二氧化碳分壓在 35～45 mmHg。HSA組受者術中全程輸注HSA(山東泰邦生物制品有限公司)及醋酸鈉林格注射液(湖南康源制藥有限公司)，HSA輸注濃度為4%；HES組受者全程輸注HES 200/0.5氯化鈉注射液(杭州民生藥業(yè)集團有限公司)，不輸注晶體。補液速度和補液量根據(jù)受者具體臨床表現(xiàn)和體征進行評估和控制[5]。以溫毯機及輸血輸液加溫儀保持體溫36～37 ℃。

兩組受者手術方式均為同種異體原位肝移植，均未采用下腔靜脈轉流。術中及術后3 d內(nèi)每天監(jiān)測肺動脈楔壓、中心靜脈壓(為避免感染，中心靜脈導管最多保留3 d)。術后每天監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能以及血氣分析。術后5 d內(nèi)每天床旁拍胸片。

1.3 觀察指標

觀察術前(T1)、無肝期(T2)、新肝期(T3)、術后24 h(T4)、術后48 h(T5)5個時間點以下指標的變化：

(1)動脈血氣分析指標：抽取橈動脈血1 mL行血氣分析(GEM Premier 3000血氣分析儀，美國IL公司)，記錄動脈血氧分壓(oxygen partial pressure，PaO2)及氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)。

(2)肺功能指標：肺動脈壓(pulmonary artery pressure，PAP)、肺毛細血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)、肺血管阻力(pulmonary vascular resistance, PVR)、肺動態(tài)順應性(dynamic compliance，Cdyn)。

(3)血漿炎性因子：抽取靜脈血5 mL，500×g離心10 min，取上清液裝入500 μL Eppendorf管內(nèi)置于-70 ℃冰箱保存；血漿標本收集完成后從冰箱取出，放置冰上完全解凍后，采用ELISA 法(EnSpire多標記微孔板檢測儀，美國PE公司)測定IL-6、TNF-α和IL-10。

(4)其他：受者機械通氣時間、入住ICU時間、根據(jù)床旁胸片的變化記錄受者術后7 d內(nèi)急性肺損傷(acute lung injury，ALI)和肺部感染的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 一般情況

60例受者手術均成功，術后7 d內(nèi)無死亡。兩組受者年齡、體質(zhì)量指數(shù)以及術前、術中一般情況差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1。

2.2 兩組受者肺功能指標比較

T4和T5兩個時間點，HSA組受者PAP分別為(13.6±1.3)mmHg和(12.3±1.5)mmHg，均低于HES組[(19.6±4.5)mmHg和(17.8±3.8)mmHg]，差異均有統(tǒng)計學意義(t=-7.016、-7.374，P均<0.05)。T2至T5 4個時間點，HSA組和HES組受者PCWP分別為(6.3±2.1)mmHg和(11.0±2.7)mmHg、(9.1±3.9)mmHg和(16.2±3.9)mmHg、(10.4±2.8)mmHg和(17.0±5.1)mmHg、(10.9±3.2)mmHg和(17.2±4.6)mmHg，差異均有統(tǒng)計學意義(t=-7.526、-7.050、-6.213、-6.158，P均<0.05)。T2和T3兩個時間點，HSA組受者Cdyn分別為(70±11)mL/cmH2O和(69±11)mL/cmH2O，均高于HES組[(58±8)mL/cmH2O和(57±7)mL/cmH2O]，差異均有統(tǒng)計學意義(t=4.832、5.041，P均<0.05)。兩組受者PVR、PaO2/FiO2在5個時間點差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

表1 HSA組和HES組肝移植受者一般情況比較(±s)

注： HSA. 人血白蛋白；HES. 羥乙基淀粉；-. 無數(shù)據(jù)；PCO2. 二氧化碳分壓；PaO2/FiO2. 氧合指數(shù)；1 mmHg=0.133 kPa

表2 HSA組和HES組肝移植受者5個時間點肺功能相關指標(±s)

注： HSA. 人血白蛋白；HES. 羥乙基淀粉；T1. 肝移植術前；T2. 無肝期；T3. 新肝期；T4. 術后24 h；T5. 術后48 h；PAP. 肺動脈壓；PCWP. 肺毛細血管楔壓；PVR. 肺血管阻力；PaO2/FiO2. 氧合指數(shù)；Cdyn. 肺動態(tài)順應性；a. 與HSA組比較，P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa；*. 因術后T4～T5受者多已拔除氣管導管，故僅觀察T1～T3肺動態(tài)順應性

2.3 兩組受者血漿炎性因子比較(表3)

HSA組和HES組受者T5時間點IL-6濃度分別為(73±19)ng/L和(96±12)ng/L，差異有統(tǒng)計學意義(t=-5.452,P<0.05)。HSA組受者T3至T5 3個時間點TNF-α濃度分別為(307±59)pg/L、(365±87) pg/L和(430±69) pg/L，均低于HES組[(391±97)pg/L、(462±104)pg/L和(482±79)pg/L]，差異均有統(tǒng)計學意義(t=-4.724、-3.815、-2.719,P均<0.05)。HSA組受者T5時間點IL-10濃度為(599±143)ng/L，高于HES組(515±150) ng/L，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.22,P<0.05)。

表3 HSA組和HES組肝移植受者5個時間點血漿炎性因子比較(±s)

注： HSA. 人血白蛋白；HES. 羥乙基淀粉；T1. 肝移植術前；T2. 無肝期；T3. 新肝期；T4. 術后24 h；T5. 術后48 h；a. 與HSA組比較，P<0.05

2.4 兩組受者肝移植術后早期預后相關指標比較

術后7 d內(nèi)共有17例受者發(fā)生了肺部感染，同時被診斷為ALI，其中HSA組5例，HES 組12例。HSA組受者機械通氣時間、入住ICU時間、肺部感染發(fā)生率、ALI發(fā)生率均低于HES 組，差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.088、-3.738,χ2=4.02、4.02,P均<0.05)。見表4。

表4 HSA組和HES組肝移植受者肝移植術后早期預后相關指標

注： HSA. 人血白蛋白；HES. 羥乙基淀粉；ALI. 急性肺損傷；-. 無數(shù)據(jù)

3 討 論

肝移植手術時間長、操作復雜、出血量大，對全身血流動力學干擾大，且肝移植受者術前常合并門脈高壓癥、低蛋白血癥、大量腹水等情況，多有潛在或明顯的有效血容量不足。因此，術中容量管理的目標是既要保證充足的有效血容量和良好的組織器官灌注，還要盡量減少相關并發(fā)癥。

HSA是一種小分子量、非糖基化、帶負電荷的血清蛋白，具有結合、運輸血液中小分子物質(zhì)、抗氧化[6]、抑制炎癥反應[7]以及酶活性等多種生理功能[8]。有證據(jù)表明，HSA的硫氫基可通過其氧化還原狀態(tài)介導炎性細胞的調(diào)節(jié)信號[9]；因此，HSA可調(diào)控休克復蘇后的中性粒細胞/內(nèi)皮細胞相互作用，從而減輕肺損傷[10]。有學者采用不同的液體對失血性休克豬模型進行復蘇，結果顯示與休克前相比，HSA組體內(nèi)中性粒細胞數(shù)量無明顯變化，而人工膠體組和晶體組體內(nèi)中性粒細胞數(shù)量明顯增加；提示使用HSA進行液體復蘇不會激活炎性反應，并可減少因IL、IFN大量釋放對機體造成的進一步損傷[11]。此外，HSA可通過改善器官血液灌注、結合藥物等對多種疾病狀態(tài)下的器官功能起保護作用。

HES是目前我國最常用的血漿代用品之一。我國由于血源短缺，輸血費用昂貴并可能引起免疫抑制以及傳播血源性疾病，只有在具有明確輸血指征時才使用血液制品來補充血容量。在臨床麻醉和創(chuàng)傷救治中，常使用HES確保大型手術和嚴重創(chuàng)傷患者血容量正常。

肝移植術中、術后常規(guī)進行肺功能監(jiān)測，及時調(diào)整輸液速度和液體入量[12-13]，減少擴容對肺功能的影響[14-15]。常用監(jiān)測指標包括PaO2、Cdyn、PAP、PCWP和PVR等，能直觀地反映肺功能情況，其變化與受者預后密切相關。Cdyn主要由肺泡表面張力、肺彈性阻力決定，可較敏感地反映肺實質(zhì)的病理改變[16]。炎癥反應程度愈重，Cdyn降低愈明顯[17]。Cdyn降低常見于：限制性肺疾病，包括各種類型肺纖維化、胸膜纖維化等；肺泡充填性疾病，如肺水腫、肺充血、肺泡出血、肺泡蛋白沉積癥等。本研究中，HSA組受者無肝期和新肝期Cdyn高于HES組，而術后(T4和T5)PCWP和PAP低于HES組；且HSA組受者機械通氣時間、入住ICU時間及術后肺部感染、ALI發(fā)生率均低于HES組(P均<0.05)；提示與HES比較，HSA可能對改善肝移植受者肺功能和降低肺部并發(fā)癥的效果更好。

ALI指由非心源性的嚴重肺內(nèi)、外致病因素如嚴重感染、創(chuàng)傷、休克、中毒、彌漫性血管內(nèi)凝血等導致的急性進行性加重的呼吸困難和難治性低氧血癥，進一步發(fā)展可演變成為急性呼吸窘迫綜合征。研究表明，多種炎性介質(zhì)及效應細胞共同參與，呈級聯(lián)放大的瀑布樣炎癥繼發(fā)性損傷與繼發(fā)性彌漫性肺實質(zhì)損傷導致的機體炎癥反應失控，是導致ALI的根本原因[18]。炎癥性肺損傷的一個重要環(huán)節(jié)是細胞因子的改變，促炎因子和抗炎因子的變化可反映肺損傷的嚴重程度[19]。TNF-α被認為是引起ALI重要的促炎因子之一[20]。IL-6可與TNF-α共同啟動炎癥反應[21]。而IL-10是重要的抗炎因子和免疫抑制劑，通過多種機制下調(diào)炎癥反應。Schneider等[22]研究表明，抗IL-10治療可以使IL-6 mRNA轉錄增強，IL-10在全身性炎癥反應過程中起保護作用。本研究中，HSA組受者IL-6在術后48 h(T5)低于HES組，TNF-α在新肝期(T3)、術后24 h(T4)和術后48 h(T5)均低于HES組，而IL-10在術后48 h(T5)高于HES組，推測HSA在減輕肺炎癥反應方面優(yōu)于HES。

本研究初步提示，肝移植術中應用HSA在改善肺功能、減輕炎癥性肺損傷和減少肺部并發(fā)癥方面優(yōu)于HES。然而，本研究病例數(shù)較少，觀察時間較短，可能存在未被發(fā)現(xiàn)的肺部并發(fā)癥，還需要大規(guī)模、多中心的隨機對照試驗來進一步驗證。

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(本文編輯：鮑夏茜)

薛欣, 袁莉, 李如霞, 等. 人血白蛋白和羥乙基淀粉對肝移植術后早期肺部并發(fā)癥的影響[J/CD]. 中華移植雜志：電子版, 2016,10(4):169-173.

The influence of human serum albumin and hydroxyethyl starch on pulmonary complications in the early stage after liver transplantation

XueXin1,YuanLi1,LiRuxia1,RaoWei2.1

DepartmentofAnesthesiology,2DepartmentofOrganTransplantCenter,theAffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,Qingdao266003,ChinaCorrespondingauthor:YuanLi,Email: 18661807210@163.com

Objective To discuss the relationship between application of human serum albumin (HSA) or hydroxyethyl starch (HES) and pulmonary complications in the early stage after liver transplantation, and to provide the basis for reasonable fluid therapy during liver transplantation. Methods The clinical data of 60 liver recipients from Organ Transplant Center in the Affiliated Hospital of Qingdao University between April 2014 and January 2016 were retrospectively analyzed. The recipients were divided into HSA group and HES group. Lung function indexes and inflammatory factors at the four-time points of preoperative (T1), anhepatic phase (T2), a new liver stage (T3), 24 h after surgery (T4), 48 h after surgery (T5), and postoperative mechanical ventilation time, ICU stay time and the occurrence of pulmonary complications were observed. Results General conditions including age, body mass index, preoperative Child-Pugh score, blood-gas index, intraoperative blood loss, intraoperative blood transfusion and operation time of the two groups were comparable. Pulmonary artery pressure in HSA group was significantly lower than that of HES group at T4 and T5, respectively (t=-7.016, -7.374,Pall<0.05). Pulmonary capillary wedge pressure in HSA group was significantly lower than that of HES group at T2, T3, T4 and T5, respectively (t=-7.526, -7.050, -6.213, -6.158,Pall<0.05). Dynamic lung compliance in HSA group was higher than that of HES group at T2 and T3, respectively (t=4.832, 5.041,Pall<0.05). Mechanical ventilation time, ICU stay time, the incidence of pulmonary infection and acute lung injury in HSA group were lower than that of HES group, respectively (t=-2.088, -3.738,χ2=4.02, 4.02,Pall<0.05). Plasma IL-6 in HSA group was lower than that of HES group at T5 (t=-5.452,P<0.05), and plasma TNF-α in HSA group was lower than that of HES group at T3, T4 and T5 respectively (t=-4.724, -3.815, -2.719,P<0.05). However, plasma IL-10 in HSA group was higher than that of HES group at T5 (t=2.22,P<0.05). Conclusions In the fields of improving pulmonary function, alleviating inflammation injury of pulmonary and reducing lung complications in liver transplantation, application of HSA may be better than HES.

Liver transplantation; Albumin; Hydroxyethyl starch; Lung complications

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.04.005

青島市自主創(chuàng)新重大專項(14-6-1-6-zdzx-12)

266003 青島大學附屬醫(yī)院麻醉科1，器官移植科2

袁莉, Email: 18661807210@163.com

2016-05-31)