膜性腎病免疫抑制治療的共識和分歧

特發(fā)性膜性腎?。↖MN）是成人腎病綜合征的常見病理類型之一，必須排除繼發(fā)性如自身免疫性疾病、感染、藥物、腫瘤等因素才能診斷。其發(fā)病率占腎活檢的9.8-14.3%。對IMN的自然病程的研究發(fā)現(xiàn)，本病的自發(fā)緩解率約30%，持續(xù)蛋白尿、病情緩慢進展約30%、約40%進展至終末期腎病。

由于IMN的預后差異大，對治療的敏感性不一、停藥的復發(fā)率高等因素，多年來腎科醫(yī)生對IMN的治療一直存在較多爭議和分歧，至今無公認的最佳治療方案。

目前對于IMN何時開始治療及怎樣治療尚未達成共識，有的主張免疫抑制劑治療，有的傾向于保守治療。但多數(shù)學者認同根據(jù) IMN 進展的危險因素進行治療。IMN 進展的危險因素包括性別、年齡、蛋白尿程度、尿IgG/α1-MG比例、發(fā)病時的腎功能情況等。

治療選擇

腎上腺皮質激素

對應用腎上腺皮質激素治療的隨機對照研究的薈萃分析證實，皮質激素單藥治療對腎臟生存或蛋白尿緩解無效。但日本的一項大型回顧性分析卻發(fā)現(xiàn) 4 周的潑尼松治療對腎臟生存有益。這可能反映了種族對IMN自然病程或對治療反應的影響。

皮質激素加細胞毒藥物

在應用皮質激素同時應用細胞毒藥物治療6個月可以減少蛋白尿并延緩腎病進展。10年的隨訪資料證實，治療患者的腎臟生存為 92%，而未治療患者腎臟生存為60%。緩解（完全或部分）的可能性在治療患者為83%，而在未治療的患者中僅為38%。環(huán)磷酰胺的療效與苯丁酸氮芥相當，但環(huán)磷酰胺的不良反應要少于苯丁酸氮芥，應用細胞毒藥物治療在停藥后2-3年的復發(fā)率接近30-40%。

霉酚酸酯

霉酚酸酯的毒性較環(huán)磷酰胺小，是一種相對安全的選擇，但目前支持其有效性的證據(jù)仍較弱并且復發(fā)率高。2008年RCT研究結果顯示：與支持治療相比，單獨使用霉酚酸酯并不能提高IMN合并腎病綜合征的早期緩解率，降低蛋白尿也不明顯。

環(huán)孢素

進行的51例激素抵抗型IMN患者的單盲臨床研究（患者隨機使用環(huán)孢素或安慰劑）提供了環(huán)孢素有效性的I級證據(jù)。環(huán)孢素劑量3.5 mg/kg.d，分2次給藥，共26周；在隨后的4周內(nèi)逐漸減量至停用。所有患者均服用潑尼松0.15mg/kg.d共26周，在隨后的6周內(nèi)逐漸減量至停藥。

26 周時，治療組 75% 的患者獲得緩解（完全或部分緩解），而在安慰劑組僅22%的患者獲得緩解（P<0.001）。在觀察期末（78 周），治療組39% 的患者持續(xù)緩解，而對照組13% 患者持續(xù)緩解（P<0.007）。2 組患者的腎功能在整個研究及隨訪期內(nèi)均無變化。

Cattran等根據(jù)6個月以上的蛋白尿的嚴重程度對病例進行了分層，確定了IMN患者發(fā)展至慢性腎衰竭的危險因素：血肌酐正常、蛋白質持續(xù)<4g/d為低危患者；血肌酐正?；蚪咏＃鞍踪|持續(xù)在4-8g/d為中?；颊撸谎◆惓：停ɑ颍┑鞍啄颉?g/d為高?；颊?。

這種分層很大程度上避免了對很有可能自發(fā)緩解和（或）有穩(wěn)定的少量腎病范圍一下蛋白尿的患者進行治療。

他克莫司

2007年的RCT研究結果顯示：他克莫司能顯著提高IMN合并NS患者的臨床緩解率（94%），但停藥后復發(fā)率較高（50%）。我國的多中心研究顯示：激素加他克莫司治療IMN-NS的短期（6 個月）效果較激素加環(huán)磷酰胺好，但12個月的緩解率兩者相當。

其他藥物

小樣本研究提示促腎上腺皮質激素（ACTH）、利妥昔單抗能提高IMN-NS的緩解率，但停藥后復發(fā)率較高。人源性c5單克隆抗體（Eculizumab）治療IMN的劑量和療效尚有待于進一步評價。激素加霉酚酸酯加他克莫司治療IMN的療效有待進一步研究。

治療策略

我國2010年治療 IMN 專家共識：

根據(jù)IMN的危險目囊：血肌酐正常、蛋白尿持續(xù)<4g/d為低?；颊撸貉◆；蚪咏?，蛋白質持續(xù)在4-8g/d為中危患者：血肌酐異常和（或）蛋白尿≥8g/d 為高?；颊摺τ谥?、低?；颊?，可考慮僅應用非免疫抑制治療。對于高危患者，則需要積極的免疫抑制劑治療。單獨使用糖皮質激素治療不能有效提高完全緩解率，也不能改善腎臟長期存活。

免疫抑制劑治療首選糖皮質激素與烷化劑的聯(lián)合使用；對足量糖皮質激素有顧慮或者有糖皮質激素禁忌證時，可用環(huán)孢素或環(huán)孢素與小劑量糖皮質激素聯(lián)合治療，其療效相當；環(huán)孢素緩慢減量后，小劑量（1—1.5 mg/kg.d）長期維持可以避免復發(fā)。FK506 在緩解蛋白尿和保護腎功能方面也有一定效果，其治療方案仍待經(jīng)驗積累后方可確定。

霉酚酸酯對短期減少蛋白質可能有些作用，因缺乏更多有效性證據(jù)，僅在上述治療無效時考慮。硫唑嘌呤不能提高 IMN 患者蛋白尿的總體緩解率，亦不能提高腎臟長期存活率. 不推薦作為膜性腎病的常規(guī)免疫抑制治療制劑。

來源：第三屆中國腎臟內(nèi)科

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