組合化學(xué)在農(nóng)藥合成中的應(yīng)用

王春華

在化學(xué)研究中，組合化學(xué)是其未來發(fā)展的主要方向，它有非常大的使用價(jià)值和較強(qiáng)的可應(yīng)用性。因?yàn)榻M合化學(xué)與人們的生活密切相關(guān)，其成果能夠應(yīng)用到生活中，所以，在很大程度上提高了人們對(duì)它的重視程度，并加大了對(duì)它的研究力度。組合化學(xué)是一門新興技術(shù)，它的出現(xiàn)已經(jīng)引起了生物學(xué)、醫(yī)學(xué)和化學(xué)等領(lǐng)域相關(guān)研究人員的關(guān)注，同時(shí)，它也被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥研究方面。

1 組合化學(xué)的原理

組合化學(xué)是從傳統(tǒng)觀念中脫離出來的，它不僅僅是選擇用單個(gè)化合物完成合成工作。其具體的工作原理是：①選擇有關(guān)結(jié)構(gòu)或相關(guān)反應(yīng)性能幾乎相同的組成模塊。②選擇 A1 An和其他的構(gòu)建模塊。例如，選用B1 Bn能得到想要得到的組合化合物，進(jìn)而快速地建立化合物庫(kù)。組合合成的優(yōu)勢(shì)就是使用少數(shù)反應(yīng)獲得數(shù)以萬計(jì)的化合物分子，然后把化學(xué)合成和組合原理以及計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)有機(jī)地組合起來。這樣就會(huì)在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)很多分子多樣性群體，并構(gòu)成化合物庫(kù)，既而采用有效的手段對(duì)庫(kù)成分作出生物活性的選擇，從而獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

2 組合化學(xué)在農(nóng)藥合成中的應(yīng)用

近幾年，農(nóng)藥合成方面主要采用的是傳統(tǒng)的合成方式，它是以單個(gè)化合物作為目標(biāo)不斷合成的，最后得到需要的產(chǎn)物。采用這種方法不僅會(huì)消耗較多的時(shí)間和工作人員的體力，而且新產(chǎn)品的研發(fā)周期也比較長(zhǎng)。隨著組合化學(xué)的發(fā)展，人們將它引進(jìn)了農(nóng)藥合成領(lǐng)域，并取得了突破性的進(jìn)展，極大地縮短了新農(nóng)藥的開發(fā)周期，減少了合成成本。因此，可以先選用組合化學(xué)的方式合成農(nóng)藥，然后再進(jìn)行相關(guān)研究。鑒于此，可以先使用組合化學(xué)的方式完成合成工作，然后再選擇組合庫(kù)中的相關(guān)生物活性成分，找出有生物活性的物質(zhì)，并確認(rèn)其結(jié)構(gòu)。化合物庫(kù)的設(shè)計(jì)和合成是一項(xiàng)非常重要的工作。

運(yùn)用組合化學(xué)的方式合成農(nóng)藥時(shí)，可采用以下幾種方法。

2.1 固相合成法

這種方法主要是將相關(guān)反應(yīng)物與不溶性固相載體連接、合成的一種形式，但是，它是先選擇一定的載體作為發(fā)展基礎(chǔ)，然后把相關(guān)反應(yīng)物與樹脂球的載體連接起來，待完成連接之后再與其他的反應(yīng)物合成，并在載體上合成相應(yīng)的合成物。當(dāng)這些工作都完成后，可以采用過濾和洗滌的方式將合成物與反應(yīng)液體分離，最后通過斷裂反應(yīng)得到想要的化合物。由此可知，這種固相合成法非常容易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化。因?yàn)樗僮鞑襟E簡(jiǎn)單，不需要采用復(fù)雜的提純方法等。

喻愛明等人使用固相合成法分析了有除草活性物質(zhì)的先導(dǎo)化合物氫化脲嘧啶。他們是將Wang 樹脂作為固相組合合成的載體，以此去建立氫化脲嘧啶的化合物庫(kù)。丙烯酸與Wang 樹脂1作用得到固載的丙烯酸酯2，丙烯酸酯2和伯胺通過加成反應(yīng)合成了仲胺3，然后與異氰酸酯加成得到了脲4，脲4在酸催化的作用下從樹脂上解離并關(guān)環(huán)，得到了氫化脲嘧啶5。氫化脲嘧啶5的結(jié)構(gòu)經(jīng)由HNMR、HPLC和MS 被驗(yàn)證。在此基礎(chǔ)上，可使用變化的取代基共同組合成有9 種氫化脲嘧啶的小化合物庫(kù)，它們的結(jié)構(gòu)同樣也通過了GC-MS的驗(yàn)證。

2.2 液相組合合成法

這種合成方法主要是在液相中進(jìn)行的，它不需要使用額外的載體連接，比固相組合合成更容易實(shí)現(xiàn)。雖然采用這種方法能夠減少與載體連接、解離的步驟，但是，產(chǎn)物純化過程比較難。因?yàn)橐话愕男》肿佑袡C(jī)物容易在液相里反應(yīng)，所以，其使用范圍非常廣。李斌等人在液相條件下，采用組合化學(xué)中索引的方式，用苯異氰酸酯與胺反應(yīng)，設(shè)計(jì)并合成出一個(gè)包含殺蟲劑的化學(xué)物合成庫(kù)。至此，選擇里面有異氰酸酯基團(tuán)和胺基團(tuán)的樹脂在相關(guān)產(chǎn)物中提純，然后使用 HNMR和 LC MS初步分析各子庫(kù)。在實(shí)際工作中，可以將組合化學(xué)方式運(yùn)用于研究物質(zhì)的合成工藝和優(yōu)化組合方面。同時(shí)，在液相條件下，工作人員使用組合化學(xué)的方式分析了甲苯磺酸乳酸乙酯的合成工藝。他們能夠選擇平行的組合方式完成其中的15個(gè)反應(yīng)，然后選擇氣相色譜法跟蹤和分析相關(guān)反應(yīng)，使用跟蹤和分析方法考察溶劑、堿和反應(yīng)時(shí)間對(duì)甲苯磺酸乳酸乙酯合成效率的影響。由相關(guān)分析可知，極性溶劑對(duì)反應(yīng)效果有較大的影響。乙內(nèi)酰脲中含有抗驚厥、抗心率不齊和抗糖尿病的一種生物活性。另外，還發(fā)現(xiàn)除草活性物質(zhì)具有殺菌的功效。

2.3 與帶載體的液相組合的合成方法

這種方法主要是在液相反應(yīng)中引入相關(guān)載體提高化合物的純化效率。國(guó)外有關(guān)研究報(bào)導(dǎo)了這項(xiàng)技術(shù)的使用情況，而Parlow等人就是采用這一技術(shù)合成了除草活性物質(zhì)，用它能夠代替雜環(huán)酰胺類的先導(dǎo)化合物。

2.4 活性篩選和結(jié)構(gòu)識(shí)別

建立合成化合物庫(kù)的主要目的是找到有一定目標(biāo)性能的產(chǎn)物，因此，應(yīng)該對(duì)庫(kù)成分作相應(yīng)的檢測(cè)和選擇。在具體工作中，主要的篩選方式等同于庫(kù)的構(gòu)建方式。對(duì)于相對(duì)單一的庫(kù)，選用的篩選方法與常規(guī)方法基本相同；對(duì)于具有多樣性特點(diǎn)的化合物庫(kù)，可以采用位置掃描法完成檢測(cè)工作。計(jì)算機(jī)在處理組合庫(kù)中發(fā)揮著非常重要的作用。

3 結(jié)束語(yǔ)

組合化學(xué)是當(dāng)前化學(xué)界比較活躍的研究課題，除了其在醫(yī)療和藥品方面的研究外，它在農(nóng)藥化學(xué)合成方面也取得了較快的發(fā)展。