癌癥的先天和后天因素

古力

癌癥是從單一細(xì)胞發(fā)展而來的。從正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化到腫瘤細(xì)胞是一個(gè)多階段過程，通常是從癌前病變發(fā)展成惡性腫瘤。癌癥通常被視為個(gè)體遺傳因素（先天因素）和外源性因素（環(huán)境和生活方式，即后天因素）交集作用而成。

但是，在先天因素和后天因素哪一個(gè)為主要致癌原因方面，一直存在爭(zhēng)論。

兩篇文章的不同觀點(diǎn)

癌癥的產(chǎn)生是先天因素（遺傳和基因?yàn)橹鳎?，還是后天因素（環(huán)境和生活方式）為主？國(guó)際著名科學(xué)期刊美國(guó)的《科學(xué)》和英國(guó)的《自然》雜志發(fā)表的兩篇文章進(jìn)行了不同的解讀。

2015年1月，美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)的托馬塞提和沃格爾斯坦等人在美國(guó)《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇題為“干細(xì)胞分裂的次數(shù)可以解釋不同組織的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的不同”的文章。該文的結(jié)論是，絕大多數(shù)人患癌純粹是因?yàn)閴倪\(yùn)氣，只有不到1/3的不同器官的癌癥風(fēng)險(xiǎn)的不同是因?yàn)榄h(huán)境和遺傳因素所致。

托馬塞提等人舉了幾個(gè)重要的癌癥來證明人們患癌主要是運(yùn)氣不好，一是大腸癌，另一是基底細(xì)胞癌，還有一種是黑色素瘤。以大腸癌為例，大腸的干細(xì)胞在人的一生中要分裂大約1萬(wàn)億次，十二指腸干細(xì)胞在人的一生中只分裂100億次，差了100倍。這就是人類的大腸癌的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于十二指腸癌發(fā)病率的原因。而且，即便是整個(gè)腸道的細(xì)胞都攜帶有癌癥突變基因的人，大腸癌也遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于十二指腸癌。同樣說明問題的是，小鼠的小腸干細(xì)胞分裂次數(shù)高于大腸，因此小鼠患小腸癌的概率高于大腸癌。

基底細(xì)胞癌和黑色素瘤都是皮膚癌，原因與陽(yáng)光照射有關(guān)。但是，同樣受到陽(yáng)光紫外線損害后，這兩種癌的發(fā)病率并不一樣?；准?xì)胞癌的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于黑色素瘤，多出幾十倍。這其中的重要原因是，基底細(xì)胞的干細(xì)胞

每隔48天分裂一次，但黑色素細(xì)胞要隔147天才分裂一次。前者的干細(xì)胞分裂頻率多于后者干細(xì)胞分裂頻率3倍，因此癌癥發(fā)生的概率也大大增加。

這些原因都說明，癌癥主要是先天因素引起的，也即運(yùn)氣不好。

但是，2015年12月，英國(guó)《自然》雜志發(fā)表了一篇針鋒相對(duì)的題為“外源性因素對(duì)癌癥發(fā)展的實(shí)質(zhì)貢獻(xiàn)”的文章。美國(guó)紐約大學(xué)石溪分校癌癥中心主任優(yōu)素?！h努恩等人在這篇文章中指出，絕大多數(shù)癌癥都可以追溯到生活方式、環(huán)境因素等外源性因素，接近90%的癌癥都是如此。只有10%～30%的癌癥的發(fā)生可以歸結(jié)于基因突變，也即壞運(yùn)氣。外源性因素即環(huán)境和生活方式，包括吸煙、環(huán)境污染、導(dǎo)致肥胖的飲食等。

漢努恩等人首先針對(duì)終生患癌風(fēng)險(xiǎn)與正常組織干細(xì)胞分裂之間的定量關(guān)系進(jìn)行分析。如果內(nèi)部風(fēng)險(xiǎn)因素發(fā)揮主要作用，那么具有相似的干細(xì)胞分裂狀態(tài)的組織就會(huì)表現(xiàn)出類似的終生患癌風(fēng)險(xiǎn)。

但漢努恩等人發(fā)現(xiàn)這一模式是一種罕見情況，大量流行病學(xué)證據(jù)表明，從低癌癥發(fā)病率國(guó)家向高癌癥發(fā)病率國(guó)家遷移的移民會(huì)在新的國(guó)家中獲得更高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。因此他們認(rèn)為內(nèi)部因素只在大約10%的癌癥中扮演關(guān)鍵角色。

研究人員還在不同類型的癌癥中共發(fā)現(xiàn)大約30種不同特征。他們對(duì)這些特征進(jìn)行了分析，并根據(jù)可能導(dǎo)致癌癥發(fā)生的內(nèi)部或外部因素進(jìn)行了分類。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有一小部分癌癥含有超過50%的內(nèi)部突變，大部分癌癥，如結(jié)腸癌、肺癌、膀胱癌以及甲狀腺癌都包含大量可能由外界因素導(dǎo)致的突變。

研究人員做了個(gè)比喻，患癌好比用左輪手槍賭博，內(nèi)部因素好比是一枚子彈。就像玩俄羅斯輪盤賭，內(nèi)部因素可能會(huì)使你有1/6的機(jī)會(huì)患癌。這就是所謂的壞運(yùn)氣引發(fā)癌癥。但是，如果你吸煙的話，你就給左輪手槍多加了兩三發(fā)子彈。這時(shí)候如果你扣扳機(jī)，你被癌癥“擊中”的機(jī)會(huì)就更大了。

佩托悖論能否破解？

人們患癌的主要原因是先天的還是后天的長(zhǎng)期爭(zhēng)論還可以深化和追溯到很早就提出的一個(gè)腫瘤發(fā)生的悖論——佩托悖論，也即癌癥發(fā)生的先天說與后天說的矛盾。

長(zhǎng)期以來，對(duì)于癌癥發(fā)生的一個(gè)普遍解釋是，盡管DNA損傷非常容易發(fā)生，但是生物進(jìn)化獲得了能修復(fù)這些損傷的系統(tǒng)。盡管如此，在多細(xì)胞生物大量DNA損傷和修復(fù)過程中，仍然無法完全避免出現(xiàn)DNA發(fā)生突變的后果，這些突變大多數(shù)情況下會(huì)導(dǎo)致癌癥發(fā)生。

20世紀(jì)70年代，英國(guó)牛津大學(xué)流行病學(xué)家理查德·佩托提出，如果人和其他動(dòng)物的所有細(xì)胞都存在類似的DNA出錯(cuò)或癌變概率，那么與人和鼠類相比，鯨和大象這種細(xì)胞數(shù)量更多的動(dòng)物患癌的概率應(yīng)該更高。但是奇怪的是，在現(xiàn)實(shí)中人們發(fā)現(xiàn)，癌癥發(fā)病率和動(dòng)物身體質(zhì)量沒有正相關(guān)關(guān)系。鯨和大象患癌的概率反而非常低。這種體重和癌癥發(fā)病概率不符合邏輯的現(xiàn)象被稱為佩托悖論。

體型較大的動(dòng)物在生命早期患癌的概率較高，而這個(gè)時(shí)候細(xì)胞還沒有因?yàn)槟昀系脑蝾l頻產(chǎn)生DNA突變。靈長(zhǎng)類動(dòng)物不論其體型大小，普遍是在生命的后期開始出現(xiàn)較高的患癌概率。這該如何解釋呢？

最新的研究從外源性因素，即環(huán)境和生活方式等進(jìn)行了解釋。在正常的組織中，基因突變的細(xì)胞會(huì)受到群體的壓力選擇，這種壓力選擇和突變一起共同決定著癌細(xì)胞以及腫瘤的形成。造成這種壓力選擇變化的因素與生活方式以及老年化相關(guān)。也即后天環(huán)境作用于身體和組織器官的外力（壓力）才是引發(fā)癌癥的主要原因。

人的正常的組織中本來就有一定的細(xì)胞攜帶著致癌突變基因，但是在健康個(gè)體的組織中，這些攜帶有突變基因的細(xì)胞一直都循規(guī)蹈矩，不敢越雷池一步，因?yàn)槠渲掳┑奶煨砸恢北徽＜?xì)胞壓制著。但是，當(dāng)許多外源性因素改變時(shí)，如吸煙、飲酒、生活壓力增大、老齡

等，都會(huì)使細(xì)胞所處的環(huán)境變差，那些攜帶有致癌突變基因的細(xì)胞就可能在這樣的環(huán)境下不受抑制，其致癌性更容易表現(xiàn)出來，而且在數(shù)量上開始增加并占據(jù)生物組織里面的主導(dǎo)地位，癌癥便產(chǎn)生了。這種解釋顯然是以環(huán)境決定論來解釋佩托悖論。

但是，從動(dòng)物的情況來看，的確也可以用先天決定論來解釋佩托悖論，最典型的就是大象。大象能活到70歲，在如此長(zhǎng)的一生中，大象的體重能從約90千克增加到4000～5000千克，它們的細(xì)胞會(huì)大量分裂增殖，在細(xì)胞分裂過程中有可能出現(xiàn)致命的基因錯(cuò)誤，從而引發(fā)癌癥。但是，大象卻極少患癌。只有不到5%的人工飼養(yǎng)大象的死亡與癌癥有關(guān)。

最近，美國(guó)猶他大學(xué)亨茨曼癌癥研究所的喬舒亞·希夫曼等人的文章對(duì)這個(gè)現(xiàn)象進(jìn)行的解釋是，大象的DNA中有更多的天然抑癌基因，這就是p53基因。p53基因編碼的蛋白質(zhì)是一種轉(zhuǎn)錄因子，控制細(xì)胞周期的啟動(dòng)。許多有關(guān)細(xì)胞健康的信號(hào)向p53基因發(fā)送，是否開始細(xì)胞分裂由這個(gè)基因決定。如果細(xì)胞受損，又不能得到修復(fù)，p53基因?qū)⑴c啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過程，使細(xì)胞死亡。但是，如果p53基因發(fā)生突變，不能啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過程，則細(xì)胞會(huì)繼續(xù)分裂生長(zhǎng)，成為癌癥。在人類50%以上的腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)了p53基因的突變，說明該基因的改變很可能是人類癌癥產(chǎn)生的主要誘因。

研究發(fā)現(xiàn)，人類和多種哺乳動(dòng)物只有兩個(gè)p53基因拷貝，一個(gè)來自父系，一個(gè)來自母系。但是，大象擁有40個(gè)p53基因拷貝，因此大象的抗癌能力比人強(qiáng)得多。大象的癌癥死亡率為5%，但人類的癌癥死亡率為11%～25%。這顯然是遺傳因素問題。

動(dòng)物患癌不同于人患癌

同樣，一些小動(dòng)物也很少患癌，原因也在于基因。美國(guó)羅切斯特大學(xué)的塞魯安諾夫研究團(tuán)隊(duì)相繼發(fā)現(xiàn)了裸鼴鼠和盲鼴鼠不患癌的生物遺傳機(jī)制，說明某些小動(dòng)物的抗癌特性也具有先天性。

裸鼴鼠和盲鼴鼠都是生活在地下的長(zhǎng)壽嚙齒動(dòng)物，也是僅有的兩種不會(huì)患癌的哺乳動(dòng)物。2009年，塞魯安諾夫研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，裸鼴鼠的一個(gè)特殊基因p16可以讓裸鼴鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞對(duì)過度擁擠異常敏感，當(dāng)細(xì)胞過度增殖使得生存環(huán)境變得擁擠時(shí)便停止生長(zhǎng)，因此，裸鼴鼠不會(huì)患癌。

具體而言，裸鼴鼠的成纖維細(xì)胞對(duì)相鄰細(xì)胞的存在很敏感，它們不能長(zhǎng)得像小鼠細(xì)胞那么密集，成纖維細(xì)胞在和相鄰的細(xì)胞接觸后會(huì)停止生長(zhǎng)。原因何在呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，他們培養(yǎng)裸鼴鼠成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)基會(huì)變得很黏，把用過的培養(yǎng)基倒掉甚至?xí)阉囟氯?/p>

經(jīng)過觀察和分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，這種黏糊糊的物質(zhì)是一種酸性黏多糖，稱為透明質(zhì)酸。原來裸鼴鼠的成纖維細(xì)胞在與相鄰細(xì)胞接觸后，會(huì)分泌大量的長(zhǎng)鏈透明質(zhì)酸。很有可能是，大量的透明質(zhì)酸把細(xì)胞緊緊包圍，抑制了癌細(xì)胞的無序生長(zhǎng)，也就把癌癥扼殺于萌芽中。反過來，抑制成纖維細(xì)胞透明質(zhì)酸的合成可以使這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，把這些癌細(xì)胞接種到小鼠的皮下則很容易長(zhǎng)成腫瘤。這表明透明質(zhì)酸是裸鼴鼠不患癌的關(guān)鍵因素。P16基因就是啟動(dòng)裸鼴鼠的成纖維細(xì)胞分泌透明質(zhì)酸的主要原因。

盲鼴鼠是中東地區(qū)常見的生活于地下的小型嚙齒動(dòng)物，壽命可達(dá)21年。塞魯安諾夫等人原來以為，盲鼴鼠的不患癌機(jī)理與裸鼴鼠相似。但是，現(xiàn)在他們發(fā)現(xiàn)，盲鼴鼠不患癌有另一種機(jī)制。它們不患癌的原因是，當(dāng)細(xì)胞快速無序增長(zhǎng)將要形成癌癥時(shí)，其體內(nèi)異常生長(zhǎng)的細(xì)胞可通過分泌β干擾素蛋白把自己快速殺死，這就是細(xì)胞凋亡。

研究人員從盲鼴鼠體內(nèi)分離出成纖維細(xì)胞，在體外進(jìn)行培養(yǎng)，細(xì)胞在分裂了大約15～20次之后，所有的細(xì)胞都迅速死亡。這是因?yàn)榧?xì)胞達(dá)到了癌癥前期狀態(tài)，分泌的自殺蛋白β干擾素不但殺死了癌細(xì)胞自身也殺死了其周圍可能發(fā)展為癌細(xì)胞的正常細(xì)胞。

研究人員也發(fā)現(xiàn)，盲鼴鼠體內(nèi)導(dǎo)致變異細(xì)胞死亡的啟動(dòng)因素也是p53基因，其編碼的蛋白

啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過程，使細(xì)胞死亡。于是，癌癥就被阻止了。

顯然，這些阻止癌癥產(chǎn)生的因素是先天的生物內(nèi)部機(jī)制。

不過，研究人員認(rèn)為，由于大象、裸鼴鼠和盲鼴鼠等動(dòng)物沒有吸煙喝酒等生活方式和環(huán)境污染問題，簡(jiǎn)單地把人類的患癌與動(dòng)物的患癌相比并不能得出癌癥誘因誰(shuí)主誰(shuí)次的真實(shí)情況。對(duì)于人類來說，由于生活方式復(fù)雜得多，因此，癌癥的發(fā)病率和死亡率有高有低是有多種多樣原因的。

因此，未來在人類具體的癌癥產(chǎn)生原因上，可能還需要更多的研究來確認(rèn)先天與后天因素誰(shuí)主誰(shuí)次。

不過，對(duì)于外源性致癌因素，世界衛(wèi)生組織認(rèn)為下面一些因素需要特別防范。

（1）物理致癌物質(zhì)，例如紫外線和電離輻射。（2）化學(xué)致癌物質(zhì)，例如石棉、煙草煙霧、黃曲霉毒素（一種食品污染物）和砷（一種飲水污染物）等成分。（3）生物致癌物質(zhì)，如某些病毒、細(xì)菌或寄生蟲感染。乙肝病毒、丙肝病毒和一些類型的人乳頭狀瘤病毒感染分別增加肝臟和子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。艾滋病病毒感染也會(huì)大大增加患子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

同時(shí)，老齡化是癌癥形成的另一個(gè)基本因素。癌癥的發(fā)病率隨年齡顯著上升，主要原因是特定癌癥風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增加。此外，癌癥總體風(fēng)險(xiǎn)也隨著年齡增長(zhǎng)而增加，因?yàn)樵诶夏陼r(shí)細(xì)胞修復(fù)機(jī)制有效性會(huì)大打折扣。

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