999感冒靈濃縮過(guò)程蒙花苷熱降解規(guī)律研究

鄧海欣 潘紅燁 陳周全 張躍飛 王龍虎

[摘要]蒙花苷為999感冒靈顆粒處方中野菊花代表性黃酮類(lèi)成分，是感冒靈顆粒劑重要的中藥有效成分。蒙花苷屬于熱敏性化合物，易受熱降解，其熱穩(wěn)定性差是影響感冒靈質(zhì)量控制的難題之一。該研究以成分保留率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察了溶液濃縮溫度、真空度和濃縮時(shí)間等因素的影響作用，探討了濃縮過(guò)程蒙花苷受熱降解的變化規(guī)律。研究結(jié)果表明，蒙花苷的熱降解變化符合一級(jí)反應(yīng)特征，濃縮過(guò)程只要控制溫度和時(shí)間，可有效地避免蒙花苷損失。該研究成果對(duì)于感冒靈顆粒劑生產(chǎn)工藝有指導(dǎo)作用，中藥水提液的濃縮溫度宜控制在85 ℃以下，濃縮時(shí)間不超過(guò)93 h，以保證蒙花苷損失率不超過(guò)10%；如果濃縮溫度在85 ℃以上，要控制同樣的蒙花苷損失率，濃縮時(shí)間則不能超過(guò)5 h，以保證濃縮液中蒙花苷損失量小于10%。

[關(guān)鍵詞]蒙花苷；濃縮過(guò)程；熱穩(wěn)定；感冒靈

[Abstract]Ganmaoling granule， with annual sale of over one billion yuan， is the first brand of domestic cold medicine sales As the only traditonal Chinese medicine（TCM） quality control indicator of Ganmaoling granule， linarin is thermally unstable Its content will be changed significantly during the production process， which would then affect the quality of the finished product In this paper， the law of degradation of linarin was investigated The experimental results showed that degradation reaction of linarin belongs to the first reaction characteristics The effective methods to reduce the loss of linarin would be realized fortunately by strictly controlling the heating temperature or shortening the heating time

[Key words]linarin； concentration process； thermal stability； Ganmaoling granules

doi：10.4268/cjcmm20160803

感冒靈是國(guó)內(nèi)感冒藥銷(xiāo)量第一品牌，年銷(xiāo)售額超10億。感冒靈顆粒是由中西藥組方的大品種，具有解熱鎮(zhèn)痛的作用，臨床用于治療感冒引起的頭痛，發(fā)熱，鼻塞，流涕，咽痛等[1]。由于在《藥品管理法》實(shí)施之前上市，限于當(dāng)時(shí)的研發(fā)水平及生產(chǎn)設(shè)備條件，感冒靈顆粒的制備方法和工藝控制參數(shù)較為粗糙，經(jīng)常出現(xiàn)產(chǎn)品批間差異大、可控性差的問(wèn)題，迫切需要進(jìn)行中藥大品種技術(shù)升級(jí)。

蒙花苷是感冒靈處方中野菊花代表性黃酮類(lèi)有效成分，是其中重要的中藥有效成分[2]。已有研究[3]報(bào)道，蒙花苷受熱不穩(wěn)定。在感冒靈顆粒制劑生產(chǎn)中，凡是需長(zhǎng)期受熱的過(guò)程都可能影響蒙花苷的含量，從而使藥品質(zhì)量出現(xiàn)問(wèn)題。而提取液的濃縮過(guò)程一般時(shí)間較長(zhǎng)、溫度較高，易使熱敏性有效成發(fā)生化學(xué)變化[4]。據(jù)生產(chǎn)企業(yè)反映，在感冒靈顆粒生產(chǎn)中，蒙花苷的總回收率不到30%，其主要損失在提取液的濃縮環(huán)節(jié)。為了改進(jìn)感冒靈工藝，本研究擬考察中藥提取液濃縮過(guò)程中蒙花苷的熱穩(wěn)定性，定量表征蒙花苷在蒸發(fā)過(guò)程的熱降解規(guī)律，以尋找切實(shí)可行的控制感冒靈顆粒質(zhì)量、縮小批次間差異的有效方法，達(dá)到中藥大品種技術(shù)改造和產(chǎn)品質(zhì)量提升的目的。

1材料

高效液相色譜儀（Agilent 1200，美國(guó)安捷倫公司）；R10025旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海申生科技公司）；PKS24型電熱恒溫水浴鍋（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）。

蒙花苷對(duì)照品（成都曼斯特公司，批號(hào)MUST12081203）；實(shí)驗(yàn)中藥材均由華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份公司提供，并由該公司技術(shù)員文端分別鑒定為菊科植物野菊Chrysanthemum indicum L的干燥頭狀花序、蕓香科植物三叉苦Evodia lepta （Spreng） Merr的干燥莖和枝、菊科植物金盞銀盤(pán)Bidens biternata （Lour） Merr et Sherff的干燥全草、冬青科植物梅葉冬青Ilex asprella （Hooket Arn） Champ ex Benth的干燥根及莖。所用的試劑中，甲醇為色譜純，其他試劑為分析純。

2方法

21蒙花苷含量測(cè)定方法參考文獻(xiàn)[5]的方法。

22感冒靈提取液制備按感冒靈處方1/10的量稱取藥材（野菊花246 g、崗梅736 g、三叉苦491 g、金盞銀盤(pán)327 g）共180 g，加7倍量的水煎煮3次，每次2 h，合并3次提取液，過(guò)濾，備用。

23提取液濃縮過(guò)程研究取感冒靈提取液適量于蒸發(fā)器中，設(shè)定不同濃縮溫度，在恒溫水浴鍋中蒸發(fā)濃縮。分別于設(shè)定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行取樣，然后測(cè)定蒙花苷含量，并計(jì)算蒙花苷保留率。每組實(shí)驗(yàn)平行3次取平均值，結(jié)果見(jiàn)圖1。

保留率=濃縮液中蒙花苷濃度×濃縮液體積提取液中蒙花苷濃度×提取液體積×100%

由圖1可知，在濃縮過(guò)程中，感冒靈提取液中蒙花苷損失量隨溫度升高和時(shí)間延長(zhǎng)而增加。而且，隨著溫度的上升，蒙花苷損失速率加快。

24真空度和溫度對(duì)蒙花苷的影響分別量取適量所制備提取液置于燒瓶中，于恒溫水浴鍋中蒸發(fā)濃縮。調(diào)節(jié)不同的真空度使其在不同的溫度下濃縮。過(guò)程控制濃縮液的溫度。待濃縮液密度達(dá)到110時(shí)停止?jié)饪s，放置冷卻后定容、取樣、測(cè)定蒙花苷含量，結(jié)果見(jiàn)表1。

3結(jié)果與討論

31熱降解模型確定目前，對(duì)于有效成分降解的研究，研究者經(jīng)常采用反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方程表征[68]，其模型如下。

-dcidt=kcni（1）

式中ci為溶液中有效成分濃度，n為反應(yīng)級(jí)數(shù)，k為反應(yīng)速率常數(shù)，t為保留時(shí)間。

蒙花苷濃度的對(duì)數(shù)值與時(shí)間呈線性關(guān)系，見(jiàn)圖2，表明蒙花苷的熱降解變化符合一級(jí)反應(yīng)特征，其降解速率方程如下。

kt=lnci-lnc0（2）

亦即，lgci=-kt+λ（3）

其中ci和c0分別為溶液中蒙花苷質(zhì)量濃度和起始濃度（g·L-1）；t為濃縮時(shí)間（h）；λ為常數(shù)。

32熱降解動(dòng)力學(xué)根據(jù)式（3），可求出蒙花苷在不同溫度下的熱降解反應(yīng)速度常數(shù)k，同時(shí)定義tm為有效成分蒙花苷保留率下降至m的時(shí)間，cm為濃縮液中保留率為m時(shí)的蒙花苷濃度。因此，tm的計(jì)算公式如下。

tm=-lgcm-λk（4）

對(duì)于感冒靈來(lái)說(shuō)，設(shè)定蒙花苷保留率的下限為90%，故以t09為有效期，即感冒靈濃縮過(guò)程的質(zhì)控指標(biāo)。各溫度下，蒙花苷的降解動(dòng)力學(xué)方程式和t09見(jiàn)表2。

從表2可知，蒙花苷的降解速率常數(shù)k隨著溫度升高而增大，超過(guò)85 ℃時(shí)增幅更大。而降解速率常數(shù)越大，蒙花苷降解相同比例所需的時(shí)間越短。由于70，85 ℃的降解速率常數(shù)比較接近，因此70，85 ℃條件下，濃縮液中蒙花苷降解10%所需時(shí)間比較接近，分別為102，93 h。而100 ℃條件下濃縮液中蒙花苷降解速率常數(shù)大幅增加，降解量到達(dá)10%所需時(shí)間大大縮短，僅為55 h。研究結(jié)果表明，生產(chǎn)中感冒靈的中藥水提液濃縮時(shí)，其溫度不宜超過(guò)85 ℃，濃縮時(shí)間不超過(guò)93 h，才能保證蒙花苷損失量不超過(guò)10%。同樣地，如果濃縮液的濃縮溫度超過(guò)85 ℃，要保證其中蒙花苷的熱損失量小于10%，那么，濃縮時(shí)間應(yīng)該控制在5 h以內(nèi)。這一點(diǎn)實(shí)際生產(chǎn)中沒(méi)有引起重視，所以蒙花苷熱損失較為嚴(yán)重。

據(jù)企業(yè)反映，感冒靈中藥提取液濃縮采用連續(xù)性大批量的生產(chǎn)。因?yàn)槭撬嵋海绻皇窃谡婵障聺饪s，感冒靈提取液濃縮溫度較高，而且因?yàn)樵O(shè)備和工藝控制的原因，其濃縮時(shí)間往往都會(huì)超過(guò)5 h。因此，根據(jù)本文的蒙花苷降解動(dòng)力學(xué)方程式，感冒靈提取液的濃縮工藝必須在真空濃縮設(shè)備中完成，而且真空度應(yīng)該保持良好。這樣，物料的沸騰溫度可控制在85 ℃以下。另一方面，物料的加熱時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，所以濃縮過(guò)程要求及時(shí)出料。這一研究結(jié)論，對(duì)于其他中藥生產(chǎn)企業(yè)，也有參考價(jià)值。因?yàn)樵趯?shí)際生產(chǎn)中，為了提高濃縮效率，縮短生產(chǎn)周期，許多企業(yè)往往設(shè)定較高的濃縮溫度，有時(shí)甚至達(dá)90℃以上。這種做法對(duì)于有效成分熱穩(wěn)定的品種是可行的，但是對(duì)于一些有效成分熱不穩(wěn)定的中藥（如感冒靈），則需深入考察有效成分的熱降解規(guī)律，尋求合適的溫度與時(shí)間匹配，達(dá)到減少有效成分損失兼顧濃縮效率的目的。

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[責(zé)任編輯孔晶晶]