江蘇省南通市涂陽肺結(jié)核患者耐藥率及耐藥譜分析

馬俊鋒 陸峰 王小平 符劍 張哲

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·論著·

江蘇省南通市涂陽肺結(jié)核患者耐藥率及耐藥譜分析

馬俊鋒 陸峰 王小平 符劍 張哲

目的 對南通市涂陽肺結(jié)核患者進行5年的耐藥性監(jiān)測，對耐藥率和耐藥譜進行分析，為制定南通市結(jié)核病防控策略提供科學(xué)依據(jù)。方法 2009年10月1日至2014年6月30日，南通市7家結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)共確診18 256例肺結(jié)核患者，對其中2776例痰涂片陽性的初、復(fù)治患者進行分枝桿菌培養(yǎng)、菌種鑒定，對培養(yǎng)成功的1893株結(jié)核分枝桿菌菌株采用比例法對異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、鏈霉素(S)、氧氟沙星(Ofx)和卡那霉素(Km)等6種抗結(jié)核藥物進行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)。結(jié)果 南通市結(jié)核分枝桿菌的總耐藥率、單耐藥率、多耐藥率、耐多藥率分別為21.34%(404/1893)、5.86%(111/1893)、3.17%(60/1893)、12.31%(233/1893)；復(fù)治患者的總耐藥率、單耐藥率、多耐藥率、耐多藥率分別為45.74%(252/551)、8.17%(45/551)、4.54%(25/551)、33.03%(182/551)，均高于初治患者[11.33%(152/1342)、4.92%(66/1342)、2.61%(35/1342)、3.80%(51/1342)]，χ2值和P值分別為：總耐藥率(χ2=275.50，P=0.000)、單耐藥率(χ2=7.47，P=0.006)、多耐藥率(χ2=4.74，P=0.030)、耐多藥率(χ2=309.22，P=0.000)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。對404例耐藥患者進行上述6種藥物的藥敏試驗，共有29種耐藥譜組合。其中單耐藥有6種組合，對單一耐S構(gòu)成比最高，為40.55%(45/111)；其次是單一耐H，占33.33%(37/111)。多耐藥有14種組合，以耐H+S構(gòu)成比最高(41.67%，25/60)；其次是耐R+S(13.33%，8/60)。耐多藥有10種組合，以耐H+R+S構(gòu)成比最高(35.62%，83/233)；其次是耐H+R(34.76%，81/233)。初、復(fù)治涂陽患者中均有耐二線藥物的組合；對S耐藥的初、復(fù)治患者中，順位分別是第2位(86例)和第3位(128例)。結(jié)論 南通市耐多藥結(jié)核病疫情防控形勢不容樂觀，應(yīng)進一步強化以DOTS策略為基礎(chǔ)的現(xiàn)代結(jié)核病控制策略，提高結(jié)核病患者診斷、治療和管理質(zhì)量，減少復(fù)治患者的產(chǎn)生，從而減少耐多藥結(jié)核病患者的出現(xiàn)。

分枝桿菌，結(jié)核； 抗藥性，多種，細菌； 藥物監(jiān)測； 數(shù)據(jù)說明，統(tǒng)計； 小地區(qū)分析

結(jié)核病的高耐藥率和耐藥結(jié)核分枝桿菌菌株的不斷流行已成為全球結(jié)核病控制工作中最為棘手的難題[1]。南通市于2009年10月至2014年6月實施第七輪中國全球基金結(jié)核病項目(以下簡稱“項目”)，項目執(zhí)行期間對所有涂陽肺結(jié)核患者進行了為期5年的耐藥監(jiān)測。本研究主要通過對結(jié)核病耐藥監(jiān)測的數(shù)據(jù)進行分析，掌握南通市耐藥率、耐藥譜的現(xiàn)狀，為科學(xué)合理地制定南通市結(jié)核病防控策略提供依據(jù)。

對象和方法

一、患者來源

南通市實施項目期間(2009年10月1日至2014年6月30日)，收集全市7家結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)確診的18 256例肺結(jié)核患者，對其中2776例痰涂片陽性的初、復(fù)治患者進行分枝桿菌培養(yǎng)、菌種鑒定，剔除205例痰菌培養(yǎng)陰性、44例菌株污染、43例非結(jié)核分枝桿菌(NTM)和591例因僅有異煙肼(H)和利福平(R)兩種藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果通過線性探針檢測技術(shù)檢測的分枝桿菌，最終納入1893例肺結(jié)核患者作為研究對象。

二、 方法

1.痰涂片：按照《結(jié)核病實驗室標準化操作與網(wǎng)絡(luò)建設(shè)》[2]中萋-尼染色顯微鏡檢查法的標準操作規(guī)程進行操作。操作步驟：痰涂片加熱固定→0.8%石炭酸復(fù)紅染色→流水沖洗→5%鹽酸乙醇脫色→流水沖洗→0.06%亞甲藍復(fù)染液→流水沖洗。玻片干后使用10倍目鏡的雙目顯微鏡讀片，判讀標準為：陰性：連續(xù)觀察300個不同視野，未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌；陽性(報告抗酸桿菌菌數(shù))：1～8條/300視野；陽性(1+)：3～9條/100視野，連續(xù)觀察300個視野；陽性(2+)：1～9條/10視野，連續(xù)觀察100視野；陽性(3+)：1～9條/每視野；陽性(4+)：≥10條/每視野。

2.分枝桿菌分離培養(yǎng)：按照《結(jié)核病實驗室標準化操作與網(wǎng)絡(luò)建設(shè)》[2]中簡單法痰標本分枝桿菌培養(yǎng)標準操作規(guī)程進行操作。操作步驟：在生物安全柜內(nèi)將痰標本置于前處理管，加入4% NaOH，在渦旋振蕩器上振蕩至痰標本充分混勻，以無菌吸管吸取前處理后的痰標本，接種至酸性改良羅氏培養(yǎng)基斜面中部和上部(各約1滴)，保持培養(yǎng)基斜面向上放置于(36±1) ℃恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)，24 h培養(yǎng)基凝固后改為直立放置。接種后觀察菌落生長情況，滿8周后未見菌落生長者可報告培養(yǎng)陰性結(jié)果。結(jié)果判讀：陰性：斜面無菌落生長；陽性(1+)：菌落生長占斜面面積的1/4；陽性(2+)：菌落生長占斜面面積的1/2；陽性(3+)：菌落生長占斜面面積的3/4；陽性(4+)：菌落生長布滿整個斜面。

3.分枝桿菌菌種鑒定：按照《結(jié)核病實驗室標準化操作與網(wǎng)絡(luò)建設(shè)》[2]中分枝桿菌菌種鑒定標準操作規(guī)程進行操作。分枝桿菌菌群主要通過菌株在對硝基苯甲酸(PNB)的鑒別培養(yǎng)基上的生長情況、28 ℃生長情況、生長速度、耐熱觸酶試驗及觀察菌株的菌落形態(tài)、顏色等生物特征來區(qū)分結(jié)核分枝桿菌和NTM。通過噻吩-2-羧酸肼(TCH)培養(yǎng)基生長、硝酸還原試驗、煙酸試驗來區(qū)別牛分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌。結(jié)核分枝桿菌為TCH陽性和PNB陰性，牛分枝桿菌為TCH和PNB均陰性，NTM為TCH和PNB均陽性。

4.藥敏試驗：按照《結(jié)核病實驗室標準化操作與網(wǎng)絡(luò)建設(shè)》[2]中結(jié)核分枝桿菌比例法藥敏試驗標準操作規(guī)程進行操作。操作步驟：用22SWG標準接種環(huán)分別蘸取1滿環(huán)(即0.01 ml)10-4mg/ml和10-2mg/ml的菌液，用畫線法分別均勻接種至對照及含藥培養(yǎng)基表面，接種后的培養(yǎng)基置于(36±1) ℃恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)孵育培養(yǎng)，4周觀察結(jié)果，并記錄生長情況，計算耐藥率，若耐藥率>1%，則受試菌對該抗結(jié)核藥物耐藥。菌株測試目標包括對H、R、乙胺丁醇(E)、鏈霉素(S)、氧氟沙星(Ofx)和卡那霉素(Km)6種抗結(jié)核藥物的敏感性。

三、質(zhì)量控制

實驗室建立室內(nèi)質(zhì)量控制、室間質(zhì)量評估制度，以保證工作質(zhì)量和檢驗結(jié)果準確。菌種鑒定及分枝桿菌藥敏試驗由經(jīng)江蘇省參比實驗室驗收、批準的南通市疾控中心或南通市第六人民醫(yī)院結(jié)核病實驗室進行。

四、相關(guān)名詞定義

(一) 治療分類與定義

1.初治患者：指有下列情況之一者。(1)從未因結(jié)核病應(yīng)用過抗結(jié)核藥物治療的患者；(2)正進行標準化療方案規(guī)律用藥而未滿療程的患者；(3)不規(guī)則化療未滿1個月的患者。

2.復(fù)治患者：指有下列情況之一者。(1)因結(jié)核病不合理或不規(guī)律使用抗結(jié)核藥物治療≥1個月者；(2)初治失敗和復(fù)發(fā)患者[3]。

(二)耐藥結(jié)核病的分類與定義

1.耐藥結(jié)核病(MR-TB)：指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外藥敏試驗證實僅對1種一線抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核病(不包括二線抗結(jié)核藥物)。

2.多耐藥結(jié)核病(PDR-TB)：指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外藥敏試驗證實對2種及以上一線抗結(jié)核藥物耐藥(但不包括同時對H和R耐藥)的結(jié)核病(不包括二線抗結(jié)核藥物)。

3.耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)：指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外藥敏試驗證實至少同時對H和R耐藥的結(jié)核病。

4.廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)：指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌在體外藥敏試驗被證實除至少同時對H和R耐藥外，還對任何氟喹諾酮類抗生素產(chǎn)生耐藥，以及3種二線抗結(jié)核注射藥物(卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素)中的至少1種耐藥[4]。

五、數(shù)據(jù)分析

用Stata 10.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，初治涂陽患者耐藥率和復(fù)治涂陽患者耐藥率，以及兩組患者的任一耐藥率的比較均采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 一般情況

1893例耐藥肺結(jié)核患者中，男1425例(75.28%)，女468例(24.72%)；最小年齡2歲，最大年齡96歲，中位年齡61歲；初治涂陽肺結(jié)核患者1342例(70.89%，1342/1893)，復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者551例(29.11%，551/1893)。

二、耐藥率

對1種或1種以上抗結(jié)核藥物耐藥(簡稱“任一耐藥”)的有404例(21.34%，404/1893)，其中初治152例(11.33%，152/1342)，復(fù)治252例(45.74%，252/551)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=275.50，P=0.000)；單耐藥患者111例(5.86%，111/1893)，初治66例(4.92%，66/1342)，復(fù)治45例(8.17%，45/551)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.47，P=0.006)；多耐藥患者60例(3.17%，60/1893)，初治35例(2.61%，35/1342)，復(fù)治25例(4.54%，25/551)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.74，P=0.030)；耐多藥患者233例(12.31%，233/1893)，初治51例(3.80%，51/1342)，復(fù)治182例(33.03%，182/551)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=309.22，P=0.000)。見表1。

三、任一耐藥順位

1893例涂陽肺結(jié)核患者中，任一耐H、R、E、S、Ofx、Km的例數(shù)分別是307例、261例、68例、214例、47例、13例。耐藥率最高的是H(16.22%，307/1893)，其次為R(13.79%，261/1893)；初治涂陽患者組中對所有6種抗結(jié)核藥物都有耐藥，耐H最高(7.30%，98/1342)，耐藥順位依次為H、S、R、Ofx、E、Km；復(fù)治涂陽患者組中對所有6種抗結(jié)核藥物都有耐藥，耐H最高(37.93%，209/551)，耐藥順位依次為H、R、S、E、Ofx、Km，兩組對6種抗結(jié)核藥物的任一耐藥率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=24.65，P=0.000)，見表2。

表1 初、復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者的不同耐藥類型分析

表2 不同任一耐藥種類在初、復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者中的分布

四、耐藥譜構(gòu)成

對1893例涂陽肺結(jié)核患者進行6種藥物的藥敏試驗，結(jié)果共有29種耐藥譜組合，其中單耐藥有6種、多耐藥有14種、耐多藥有10種。見表3。

1.單耐藥譜：單耐藥的111株分離菌株中有6種組合，對單一耐S構(gòu)成比最高，為40.55%(45/111)，其次是單一耐H，占33.33%(37/111)，初治涂陽患者組中沒有單一耐E，復(fù)治涂陽患者組中沒有單一耐E和Km的患者。

2.多耐藥譜：多耐藥的60株分離菌株中有14種組合，總多耐藥順位的前3位是，耐H+S(41.67%，25/60)、耐R+S(13.33%，8/60)、耐H+Ofx(10.00%，6/60)。

3.耐多藥譜：耐多藥的233株分離菌株中有10種組合，總耐多藥順位的前3位是，耐H+R+S(35.62%，83/233)、耐H+R(34.76%，81/233)、耐H+R+E+S(14.16%，33/233)。

表3 不同耐藥譜在初、復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者中的分布

續(xù)表3

討 論

項目執(zhí)行期間，共有1893株結(jié)核分枝桿菌臨床分離株納入耐藥分析，南通市結(jié)核分枝桿菌臨床分離株的總耐藥率、單耐藥率、多耐藥率、耐多藥率分別為21.34%、5.86%、3.17%、 12.31%。其中耐多藥率高于2007—2008年全國結(jié)核病耐藥基線調(diào)查的8.32%水平[5]，亦高于袁磊凌等[6]報道的佛山市耐多藥率11.71%的監(jiān)測結(jié)果；說明南通市耐藥結(jié)核病，尤其是耐多藥結(jié)核病疫情形勢嚴峻，控制任務(wù)艱巨。復(fù)治患者的總耐藥率、單耐率、多耐藥率、耐多藥率均高于初治患者，表明復(fù)治涂陽患者的治療管理是南通市今后結(jié)核病防控任務(wù)中的重點工作。對于初治患者一經(jīng)確認，就要及時給予治療，合理的化學(xué)治療是治愈患者、消除傳染性、阻斷傳播的關(guān)鍵措施，同時要加強對初治患者的規(guī)范化管理，確?；颊咦龅饺煶桃?guī)律服藥，初治一次治愈是消除耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的最直接途徑。

本次調(diào)查對1893例涂陽肺結(jié)核患者的結(jié)核分枝桿菌臨床分離株進行了6種藥物的藥敏試驗，共有29種耐藥菌株組合，較汪清雅等[7]報道的重慶市20種耐藥菌株組合要多，表明南通市耐藥譜呈多樣化和耐藥成因的復(fù)雜性。從耐藥譜的組合分析，南通市多種耐藥譜產(chǎn)生主要是因為H、R、S等一線藥物的耐藥，所以應(yīng)避免不規(guī)則化療，以減少對一線抗結(jié)核藥物耐藥的產(chǎn)生，同時也說明標準化治療方案可能難以覆蓋足夠的耐藥譜型，對于初、復(fù)治涂陽患者如果沒有依據(jù)可靠的藥敏試驗結(jié)果調(diào)整治療方案而仍采用標準化方案治療，將存在人為擴大耐藥譜的風險。

S耐藥在南通市初、復(fù)治涂陽患者的順位分別是第2位和第3位，而2007—2008年全國結(jié)核病耐藥基線調(diào)查結(jié)果顯示，初、復(fù)治涂陽患者中均是耐S最高；提示部分復(fù)治患者治療中沒有采用2H-R-Z-E-S/6H-R-E標準化療方案，而是采用3H-R-Z-E/6H-R-E替代方案治療，可能與S為注射類抗結(jié)核藥物，一定程度上增加了治療管理難度有關(guān)；但替代方案治療效果不如標準方案，治療失敗率較高。筆者認為這是造成南通市復(fù)治涂陽患者耐多藥率(33.03%)高于全國耐藥基線調(diào)查耐多藥率(25.6%)的主要原因之一。

此外，初治和復(fù)治涂陽患者中均有耐二線抗結(jié)核藥物的組合，其中Km耐藥組合有7種，Ofx耐藥組合有13種，出現(xiàn)這一現(xiàn)象可能與以下3個原因有關(guān)：(1)這2種藥為廣譜抗生素，在臨床被廣泛應(yīng)用；(2)抗結(jié)核藥物治療中的不當使用；(3)耐藥菌株向密切接觸者傳播。氟喹諾酮類等二線抗結(jié)核藥物在臨床的廣泛應(yīng)用及抗結(jié)核藥物治療中的不規(guī)范應(yīng)用，不僅增加了耐多藥患者的治療難度，而且增加了廣泛耐藥的風險[8]，使可選擇的抗結(jié)核藥物愈顯不足。

綜上所述，南通市耐藥結(jié)核病疫情，尤其是耐多藥結(jié)核病疫情防控形勢依然艱巨。應(yīng)堅持早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程治療原則，提高患者治愈率，從根本上阻斷耐多藥結(jié)核病在人群間的傳播；合理應(yīng)用一線、二線抗結(jié)核藥物，尤其要規(guī)范使用二線藥物，禁忌不規(guī)范的單加藥治療或隨意組合的治療方案[9]；加強結(jié)核病網(wǎng)絡(luò)實驗室建設(shè)，引入和推廣線性探針、Xpert MTB/RFP等快速、便捷、可靠的結(jié)核病新診斷技術(shù)，縮短耐藥結(jié)核病的診斷時間[10]，對標準方案治療后仍涂陽的肺結(jié)核患者宜盡早采取個體化方案治療。通過進一步強化行之有效的、以DOTS策略為基礎(chǔ)的現(xiàn)代結(jié)核病控制策略，提高結(jié)核病患者診斷、治療和管理質(zhì)量，減少復(fù)治患者的產(chǎn)生，從而減少耐多藥結(jié)核病患者的產(chǎn)生[11-13]。

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(本文編輯：王然 李敬文)

The analysis of drug resistance rate and drug resistant spectrum for smear positive tuberculosis patients in Nantong city, Jiangsu province

MAJun-feng,LUFeng,WANGXiao-ping,FUJian,ZHANGZhe.

DepartmentofTuberculosisPreventionandCure,JiangsuProvincialCenterforDiseaseControlandPrevention,Nantong226000,China

LUFeng,Email:44561478@qq.com

Objective To provide scientific basis for the development of strategies of tuberculosis prevention and control in Nantong city, by monitoring the drug-resistance on smear-positive tuberculosis patients in Nantong city for 5 years, and analyzing the drug-resistant rate and spectrum. Methods There were 18 256 patients diagnosed as tuberculosis in the 7 designated medical institution for tuberculosis in Nantong city between October 1, 2009 and June 30, 2014. We did mycobacterium culture and strain identification for the 2776 sputum smear positive patients in their initial/re-treatment. For the 1893 successfully cultured mycobacterium strain, we used proportional method to do the drug sensitivity test for the 6 anti-tuberculosis drugs: isoniazid (H), rifampicin (R), ethambutol (E), streptomycin (S), ofloxacin (Ofx) and kanamycin (Km). Results The total drug resistant rate, single drug resistant rate, multi drug resistant rate, and multidrug-resistant rate were 21.34% (404/1893), 5.86% (111/1893), 3.17% (60/1893), 12.31% (233/1893) respectively formycobacteriumtuberculosisin Nantong. The rates were 45.74% (252/551), 8.17% (45/551), 4.54% (25/551), and 33.03% (182/551) in retreatment patients, which were all higher than the initial treatment patients (11.33% (152/1342), 4.92% (66/1342), 2.61% (35/1342), and 3.80% (51/1342)). The statistical differences between these 2 groups were: total drug resistant rate (χ2=275.50，P=0.000), single drug resistant rate (χ2=7.47，P=0.006), multi drug resistant rate (χ2=4.74，P=0.030), and multidrug-resistant rate (χ2=309.22，P=0.000). The differences were statistically significant. By doing the drug sensitivity test for the 6 anti-tuberculosis drugs on the 404 drug resistant patients, there were in total 29 combination of drug resistance spectrum. There were 6 combinations of single drug resistance, from which the S-resistance constitutes the highest, which was 40.55% (45/111), and the H-resistance comes next with 33.33% (37/111). There were 10 combinations for multidrug-resistance, from which the H+R+S resistance constituted the highest (35.62%, 83/233) and H+R resistance came next (34.76%, 81/233). There were second-line drug resistance combinations for both initial/re-treatment patients. For S-resistance patients, the orders were the 2nd(86 cases) and the 3rd(128 cases). Conclusion The prevention and control of tuberculosis epidemic situation in Nantong is not optimistic. The contemporary tuberculosis control strategy based on DOTS strategy should be strengthened, thus to improve the quality of diagnosis, treatment and management of the tuberculosis patients, and reduce the number of retreatment patients, and eventually reduce the number of tuberculosis patients with multidrug-resistance.

Mycobacteria,tuberculosis； Drug resistance, multiple, bacteria； Drug monitoring； Data interpretation, statistical； Small-area analysis

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.11.011

南通市社會發(fā)展事業(yè)科技創(chuàng)新與示范項目(HS149001)；第七輪中國全球基金結(jié)核病項目(CHN-708-G11-T)

226000 江蘇省南通市疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防制科

陸峰，Email：44561478@qq.com

2016-05-24)