伽瑪?shù)吨委熌X干轉(zhuǎn)移瘤的影響因素及生存期分析

王永才 金河天 賈成武

中國(guó)人民解放軍第二零二醫(yī)院放療科 沈陽(yáng) 110000

伽瑪?shù)吨委熌X干轉(zhuǎn)移瘤的影響因素及生存期分析

王永才 金河天 賈成武

中國(guó)人民解放軍第二零二醫(yī)院放療科 沈陽(yáng) 110000

目的 評(píng)價(jià)伽瑪?shù)吨委熌X干轉(zhuǎn)移瘤的療效。方法 選取202醫(yī)院放療科2009—2012年接受伽瑪?shù)吨委煹哪X干轉(zhuǎn)移瘤患者34例，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0生存分析中Kaplan-Meier法分析生存率，應(yīng)用Log-Rank 檢驗(yàn)和Cox回歸分析預(yù)后相關(guān)因素對(duì)生存期的影響。結(jié)果 2009-12—2012-12本中心共治療34例腦干轉(zhuǎn)移瘤患者，其中按發(fā)病部位分類：中腦7例，腦橋23例，延髓4例。按原發(fā)腫瘤分類：原發(fā)性肺癌14例，乳腺癌9例，腎癌5例，黑色素瘤6例。其中多發(fā)轉(zhuǎn)移11例，單一病灶23例。年齡25～76歲，平均(53.71±12.95)歲。平均處方劑量(15.50±1.82)Gy，其中最小劑量10 Gy，最大18.5 Gy。腫瘤體積0.06～3.0(0.75±0.78)mL。伽瑪?shù)吨委熀笾形簧嫫?.8個(gè)月，與生存期密切相關(guān)的預(yù)后因素是是否為單一病灶、有無(wú)黑色素瘤病史、腫瘤體積以及顱外病灶的控制情況。結(jié)論 對(duì)體積<0.75 mL、原發(fā)腫瘤為非黑色素瘤的腦干轉(zhuǎn)移瘤，應(yīng)用15.5 Gy的處方劑量，可取得較好的腫瘤局部控制率，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，減少相關(guān)射線并發(fā)癥。

轉(zhuǎn)移瘤；腦干；伽瑪?shù)?；立體定向放射外科

腦干轉(zhuǎn)移瘤相對(duì)少見，占顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的5%～7%[1]。Schouten等[2]研究了2 724例肺癌、腎癌、乳腺癌和黑色素瘤的腫瘤患者，5 a內(nèi)16.3%的肺癌患者發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，腎癌的腦轉(zhuǎn)移率9.8%，黑色素瘤和乳腺癌分別為7.4%和5.0%。由于腦干的解剖結(jié)構(gòu)及生理功能的重要性，腦干是手術(shù)禁區(qū)，手術(shù)不是治療策略。全腦放療(WBRT)對(duì)于腦干轉(zhuǎn)移瘤的受益已多有報(bào)道，但由于WBRT治療療程長(zhǎng)、并發(fā)癥多等因素使其臨床應(yīng)用受到限制[3]。而對(duì)于伽瑪?shù)吨委熌X干轉(zhuǎn)移瘤，國(guó)內(nèi)外少有報(bào)道，本研究通過對(duì)34例患者的臨床前瞻性研究，評(píng)價(jià)伽瑪?shù)吨委燂B內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的可行性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 本研究前瞻性分析2009-12—2012-12 我院放療科治療的34例腦干轉(zhuǎn)移瘤患者。年齡25～76，平均(53.71±12.95)歲。RPA Ⅰ級(jí)7例(21%)，Ⅱ級(jí)25例(73%)，Ⅲ級(jí)2例(6%)。按發(fā)病部位分類：中腦7例(21%)，腦橋23例(67%)， 延髓4例(12%)。按原發(fā)腫瘤分類：原發(fā)性肺癌14例(41%)，乳腺癌9例(26%)，腎癌5例(15%)，黑色素瘤6例(18%)。其中多發(fā)轉(zhuǎn)移11例(3個(gè)轉(zhuǎn)移灶2例)，單一病灶23例。全腦放療后復(fù)發(fā)伽瑪?shù)吨委?7例，單純伽瑪?shù)吨委?5例，伽瑪?shù)吨委熀筝o助全腦放療2例(腦內(nèi)其他部位多發(fā)轉(zhuǎn)移)。面部麻木8例，眼球運(yùn)動(dòng)障礙6例，聽覺障礙7例，無(wú)癥狀13例。

1.2 檢查方法 所有患者治療前局麻下安裝立體定向頭架，在1.5T的磁共振掃描下獲得連續(xù)層厚為3 mm的增強(qiáng)軸位片作為治療計(jì)劃的影像學(xué)依據(jù)，靶區(qū)的確定由相同的神經(jīng)外科醫(yī)師及腫瘤科醫(yī)師確定，同一物理師把數(shù)據(jù)導(dǎo)入伽瑪?shù)吨委熡?jì)劃系統(tǒng)確定等中心點(diǎn)及等劑量曲線，治療的處方劑量及治療過程由治療師完成，所有患者治療平均處方劑量(15.50±1.82)Gy，最小10 Gy，最大18.5 Gy。腫瘤平均體積0.06～3.0(0.75±0.78)mL。腫瘤體積0.06～3 mL。治療后應(yīng)用甘露醇125 mL脫水治療3 d后出院，出院后每3個(gè)月復(fù)查1.5T頭部MRI及增強(qiáng)，療效評(píng)價(jià)[4]：完全緩解(CR)9例(26%)，病變完全消失；部分緩解(PR)11例(32%)，病變縮小50% 以上；穩(wěn)定(SD)4例(12%)，病變縮小<50%或增大<25%;進(jìn)展(PD)8例，病變?cè)龃蟪^25%?？偵鏁r(shí)間(中位生存率)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，隨訪工作由本中心隨訪組同一成員完成。由作者完成臨床研究設(shè)計(jì)和資料分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0生存分析中Kaplan-Meier法繪制生存曲線分析生存期，應(yīng)用Log-Rank 檢驗(yàn)和Cox回歸分析預(yù)后相關(guān)因素對(duì)生存期的影響。所有病人生存期應(yīng)用最近一次隨訪數(shù)據(jù)作為Kaplan-Meier法的終點(diǎn)分析數(shù)據(jù)。對(duì)影響生存期的相關(guān)因素，如原發(fā)腫瘤類型、年齡(按RPA分級(jí)[5-6]：Ⅰ級(jí)：患者KPS≥70，年齡<65歲，原發(fā)腫瘤控制且無(wú)顱外轉(zhuǎn)移；Ⅱ級(jí)：患者KPS≥70，但年齡≥65歲或原發(fā)腫瘤未控制或有顱外轉(zhuǎn)移；Ⅲ級(jí)：患者KPS<70)、單發(fā)轉(zhuǎn)移和多發(fā)轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤控制情況、首次轉(zhuǎn)移或WBRT后轉(zhuǎn)移再次復(fù)發(fā)、處方劑量及腫瘤體積等分析時(shí)，單因素對(duì)生存率及相關(guān)并發(fā)癥的影響應(yīng)用Log-Rank 檢驗(yàn)，多因素影響應(yīng)用Cox回歸分析法。

2 結(jié)果

Kaplan-Meier法繪制生存曲線表明平均生存期為9.8個(gè)月，RPA Ⅰ級(jí)平均生存期為9.9個(gè)月，RPA Ⅱ級(jí)為8.4個(gè)月，RPA Ⅲ級(jí)為1.6個(gè)月。相關(guān)預(yù)后因素對(duì)生存期、腫瘤局部控制率及腦干相關(guān)并發(fā)癥的影響見表1。

表1 相關(guān)預(yù)后因素對(duì)生存期、腫瘤局部控制率

3 討論

顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤較多發(fā)生在顱內(nèi)皮髓質(zhì)交界區(qū)，前循環(huán)多見，影像學(xué)上具有小病變、大水腫等特點(diǎn)，腦干的發(fā)生率低于額葉、顳葉、頂葉及小腦的發(fā)生率。對(duì)于腦干轉(zhuǎn)移瘤的治療，WBRT和SRS具有良好的臨床療效，手術(shù)基本上不作為治療手段[7-8]。對(duì)于較少發(fā)生的體積較大的腦干囊性轉(zhuǎn)移腫瘤，精確的立體定向技術(shù)會(huì)對(duì)患者的生存有益。對(duì)于腦干轉(zhuǎn)移瘤的伽瑪?shù)吨委煰熜гu(píng)估國(guó)外雜志報(bào)道至目前只有16項(xiàng)研究[9]，國(guó)內(nèi)未見報(bào)道。2003年Shuto等[10]報(bào)道了25例伽瑪?shù)吨委熌X干轉(zhuǎn)移瘤的患者，其中轉(zhuǎn)移瘤的平均體積為2.1 mL，平均處方劑量13 Gy，達(dá)到77%的局部腫瘤控制率和4.9個(gè)月的中位生存期，8%的患者產(chǎn)生了急性放射腦損傷，建議腦干轉(zhuǎn)移瘤的最大處方劑量15 Gy。2006年Fuentes等[11]報(bào)道了28例伽瑪?shù)吨委熌X干轉(zhuǎn)移瘤的患者，其中79%的患者只接受伽瑪?shù)吨委?，未?jīng)全腦放療，72%的患者為腦干單發(fā)轉(zhuǎn)移，其中轉(zhuǎn)移瘤的平均體積為2.1 mL，且給予患者比以往研究都高的治療劑量，高達(dá)19.6 Gy，得出92%的局部腫瘤控制率和12個(gè)月的中位生存率的結(jié)論，文章并未對(duì)急性射線損傷和單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤對(duì)生存期的影響作分析。同年Yen等[12]報(bào)道了53例患者，腦干轉(zhuǎn)移瘤的平均體積2.8 mL，平均處方劑量17.6 Gy，達(dá)到了87%的局部腫瘤控制率和11個(gè)月的中位生存期。本研究指出給予18～25 Gy的處方劑量是安全有效的劑量，而且指出經(jīng)過全腦放射治療的患者應(yīng)減少伽瑪?shù)兜闹委焺┝?，同時(shí)也探討了原發(fā)腫瘤的控制與生存期的關(guān)系。2007年Hussain等[13]報(bào)道了22例患者，腫瘤平均體積為0.9 mL，給予16.0 Gy的平均處方劑量，達(dá)到了100%的局部腫瘤控制率和8.5個(gè)月的中位生存期。該研究指出僅有9%的患者臨床癥狀得到改善，出現(xiàn)了5%的放射并發(fā)癥。文章并未分析局部控制率和生存期的相關(guān)因素。近幾年Den和Xue等[14-15]的研究尤其2013年Edward等[10]研究指出，伽瑪?shù)吨委熓秋B內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的可靠方法，給予10～12 Gy的處方劑量可以減輕腦干癥狀，提高中位生存期，達(dá)到高劑量照射相同療效，且因給予治療劑量較小，可為以后治療留有劑量空間。此研究并未分析腫瘤體積與劑量的關(guān)系。

本研究結(jié)果表明，伽瑪?shù)吨委熀笾形簧媛?.8個(gè)月，不同RPA分級(jí)對(duì)生存期無(wú)影響。無(wú)論是單因素Log-Rank 檢驗(yàn)或多因素Cox分析均表明生存期與是否為腦干單一轉(zhuǎn)移灶、顱外原發(fā)疾病的控制率、原發(fā)疾病是否為黑色素瘤密切相關(guān)。無(wú)論是單因素Log-Rank 檢驗(yàn)或多因素Cox分析均表明年齡是否≥65歲、KPS評(píng)分是否≥70分對(duì)生存期無(wú)影響。本研究中，處方劑量是否≥15.5 Gy應(yīng)用單因素Log-Rank 檢驗(yàn)，表明大劑量對(duì)腫瘤局部控制無(wú)影響。無(wú)論是單因素Log-Rank 檢驗(yàn)或多因素Cox分析均表明腫瘤體積是否≥0.75 mL對(duì)腫瘤局部控制率無(wú)影響，由于本研究中引起腦干相關(guān)癥狀，如面部麻木、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、聽覺障礙等轉(zhuǎn)移瘤的平均體積為0.75 mL，所以，在分析腦干相關(guān)并發(fā)癥及局部控制率的統(tǒng)計(jì)中以腦干腫瘤體積0.75 mL為分析點(diǎn)。無(wú)論是單因素Log-Rank 檢驗(yàn)或多因素Cox分析均表明原發(fā)病是否為黑色素瘤對(duì)腫瘤局部控制率有臨床意義，原發(fā)為黑色素瘤病灶控制困難。本研究結(jié)果表明，與腦干相關(guān)的并發(fā)癥無(wú)論是單因素Log-Rank 檢驗(yàn)或多因素Cox分析均表明原發(fā)病是否為黑色素瘤與腦干相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)系，而與其他原發(fā)疾病類型無(wú)關(guān)。無(wú)論是單因素Log-Rank檢驗(yàn)或多因素Cox分析均表明腫瘤體積是否≥0.75 mL與腦干出現(xiàn)的并發(fā)癥呈正相關(guān)。

本研究和國(guó)外以往研究存在不足之處在于研究方法是無(wú)對(duì)照前瞻性研究，由于腦干轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率低，只占全腦轉(zhuǎn)移瘤的5%[1]，導(dǎo)致樣本量較小。且由于腦干轉(zhuǎn)移瘤總體生存期較短，無(wú)法評(píng)估射線對(duì)腦干晚期的損傷。

隨著磁共振技術(shù)的進(jìn)步，臨床上可以發(fā)現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移的腦干腫瘤，對(duì)于腦干轉(zhuǎn)移瘤的治療策略對(duì)臨床醫(yī)生提出了新的挑戰(zhàn)，眾所周之，腦干是外科手術(shù)禁區(qū)，外科手術(shù)會(huì)給患者帶來(lái)嚴(yán)重的并發(fā)癥和較高的致死率和致殘率。本研究得出，伽瑪?shù)秾?duì)于腦干轉(zhuǎn)移瘤的治療是切實(shí)有效的方法，給予15.5 Gy的平均照射劑量可以達(dá)到較高的局部控制率，減輕神經(jīng)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生命；對(duì)于腦干較大體積的轉(zhuǎn)移瘤(≥0.75 mm)、原發(fā)腫瘤為黑色素瘤，伽瑪?shù)吨委燁A(yù)后不良。

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(收稿 2015-03-02)

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A

1673-5110(2016)07-0024-03