氯吡格雷：自證參比制劑之路

對(duì)于國(guó)內(nèi)參與仿制藥一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)來說，自證參比制劑，無疑是一件需要底氣的事情。

顯然有如此底氣的企業(yè)并不多見。到目前為止，中檢院公布的1725條企業(yè)已提交的參比制劑備案信息中，類型為“申報(bào)”的僅占7.9%，且絕大部分來自于跨國(guó)藥企的原研藥品，國(guó)內(nèi)仿制藥產(chǎn)品自證參比制劑的寥寥無幾：一共21個(gè)，占全部備案信息的1.2%。

自證參比制劑如獲成功，優(yōu)勢(shì)顯而易見。其一，省去一致性評(píng)價(jià)大量的金錢及時(shí)間成本；其二，有力證明自家產(chǎn)品質(zhì)量與療效過硬；其三，有助于鞏固市場(chǎng)地位，開拓細(xì)分市場(chǎng)。而E藥經(jīng)理人對(duì)這些自證參比制劑的關(guān)注之處在于，這些大都是市場(chǎng)上的重點(diǎn)大品種，競(jìng)爭(zhēng)激烈，技術(shù)含量較高，自證參比制劑之路能否走通，將決定未來細(xì)分市場(chǎng)格局的重要變化，眾所矚目。

首仿對(duì)決原研

2016年6月22日，深圳信立泰藥業(yè)（以下簡(jiǎn)稱信立泰）向中檢院提交了參比制劑備案信息，申報(bào)自家的25mg硫酸氫氯吡格雷片（商品名：泰嘉）作為參比制劑。

泰嘉是信立泰所生產(chǎn)的波立維首仿藥。2000年，信立泰在原研藥波立維75mg規(guī)格的基礎(chǔ)上，通過臨床再開發(fā)，率先證明50mg更適用于亞裔人群，并研制出規(guī)格為25mg的產(chǎn)品，作為國(guó)家二類新藥在國(guó)內(nèi)上市，并通過歐盟認(rèn)證。原研藥波立維一年之后在國(guó)內(nèi)上市。

“最初使用抗凝藥的時(shí)候，就發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外其實(shí)是有差別的，因此在研發(fā)時(shí)就特別注重不同劑量的使用?！毙帕⑻└笨偛妙伣芨嬖VE藥經(jīng)理人，當(dāng)時(shí)在上海華山醫(yī)院、長(zhǎng)征醫(yī)院等國(guó)內(nèi)比較知名的醫(yī)院做了包括抗血小板試驗(yàn)、劑量爬坡試驗(yàn)等一系列研究，最終發(fā)現(xiàn)25mg可以在臨床上形成一個(gè)比較良好的組合。

而賽諾菲的25mg規(guī)格產(chǎn)品則一直到2006年才最先在日本上市。顏杰曾在多個(gè)會(huì)議中分享過這個(gè)故事。在信立泰看來，賽諾菲25mg規(guī)格產(chǎn)品的跟進(jìn)，一方面說明了原研企業(yè)對(duì)于該規(guī)格臨床效果的認(rèn)可，一方面也說了自家產(chǎn)品的領(lǐng)先地位。這也是信立泰自證泰嘉25mg規(guī)格產(chǎn)品為參比制劑的重要信心來源。

泰嘉之于信立泰的重要性不言而喻。據(jù)光大證券研報(bào)分析，泰嘉等心血管制劑藥物目前已成為信立泰的主要利潤(rùn)來源和利潤(rùn)增長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)力。

也正因此，信立泰對(duì)于這款當(dāng)家產(chǎn)品給予了足夠的重視，最直接的體現(xiàn)是，早在2012年國(guó)家首次要求進(jìn)行仿制藥一致性評(píng)價(jià)之時(shí)，信立泰就啟動(dòng)了對(duì)于泰嘉的一致性評(píng)價(jià)工作。

2012年，信立泰將25mg氯吡格雷的研發(fā)過程、溶出曲線、PH依賴性等各項(xiàng)研究，整體提交給當(dāng)時(shí)具體負(fù)責(zé)氯吡格雷一致性評(píng)價(jià)工作的浙江省食品藥品檢定研究院。這些工作也讓信立泰對(duì)于氯吡格雷有了更細(xì)致的認(rèn)識(shí)。顏杰介紹，最終浙江院推薦信立泰的產(chǎn)品為25mg氯吡格雷的參比制劑，75mg的產(chǎn)品則推薦了賽諾菲的波立維。

如今，信立泰再次申報(bào)25mg的氯吡格雷作為參比制劑。在信立泰看來，2012年曾被薦為參比制劑的歷史，已經(jīng)證明了其與原研藥在質(zhì)量以及療效方面等同，再加上25mg規(guī)格首家上市的身份，信立泰對(duì)自證參比制劑信心滿滿。

坦途現(xiàn)變數(shù)

2016年9月12日，中檢院公布了第二批推薦參比制劑的品種信息，其中，擬評(píng)價(jià)品種硫酸氫氯吡格雷片25mg、75mg兩個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品，推薦參比制劑均指定為賽諾菲75mg規(guī)格的同類產(chǎn)品。一致性評(píng)價(jià)辦公室給信立泰的回復(fù)是：“這僅是中檢院的推薦意見，對(duì)這個(gè)品種的參比制劑選擇會(huì)組織專家進(jìn)行評(píng)審?！?/p>

顏杰在接受E藥經(jīng)理人采訪時(shí)表示，一方面一致性評(píng)價(jià)的基本要求是“規(guī)格對(duì)規(guī)格”，另一方面有50mg的用法用量，因此自然不應(yīng)該以75mg的產(chǎn)品作為參比制劑。

在信立泰的設(shè)想中，自家的25mg規(guī)格藥品既是首家研制、首家上市，也具有完備的藥學(xué)和臨床研究，當(dāng)選為參比制劑自然毫無疑問。2013年，樂普藥業(yè)收購了河南新帥克制藥，順勢(shì)也將其生產(chǎn)的氯吡格雷收入囊中。5月28日，樂普藥業(yè)便提交了參比制劑備案信息：25mg及75mg規(guī)格的氯吡格雷均申請(qǐng)以賽諾菲的同規(guī)格藥品做參比制劑。作為二仿藥，樂普藥業(yè)顯然沒有自證參比制劑的打算。

但在信立泰看來，不管能否自證參比制劑，自家產(chǎn)品通過一致性評(píng)價(jià)都是毫無疑問的事情。顏杰表示，信立泰25mg的氯吡格雷也早已與在日本上市的賽諾菲25mg產(chǎn)品做過比對(duì)，目前75mg以及手術(shù)用的300mg氯吡格雷一致性評(píng)價(jià)工作也都在進(jìn)行之中，且由于前期基礎(chǔ)已經(jīng)打好，所以進(jìn)程十分順利。

力圖打造標(biāo)桿

一個(gè)現(xiàn)實(shí)的考慮是，目前完成一個(gè)品種的一致性評(píng)價(jià)工作，從藥學(xué)研究到BE備案再到通過檢查，一個(gè)完整流程下來至少需要1000萬元左右，耗時(shí)近兩年時(shí)間。因此一旦成功自證參比制劑，大量的時(shí)間及金錢將得以節(jié)省。

而除此之外，體現(xiàn)在醫(yī)保上的優(yōu)勢(shì)也將有助于產(chǎn)品在市場(chǎng)中開疆?dāng)U土。根據(jù)國(guó)家規(guī)定，通過一致性評(píng)價(jià)的藥品品種，社會(huì)保障部門將在醫(yī)保支付方面予以支持，醫(yī)療機(jī)構(gòu)也應(yīng)優(yōu)先采購使用。

對(duì)于信立泰而言，自證參比制劑更大程度上意味著品牌形象的建立。到目前為止，雖然中檢院推薦了8個(gè)參比制劑，但國(guó)家層面尚未明確任何品種的參比制劑，因此信立泰自證參比制劑不管是成功或是失敗，對(duì)于整個(gè)一致性評(píng)價(jià)中的參比制劑環(huán)節(jié)，都有一個(gè)風(fēng)向標(biāo)的意義?！斑@應(yīng)該是一個(gè)標(biāo)志性的事情?！鳖伣芨嬖VE藥經(jīng)理人。

自證參比制劑也將有助于其確認(rèn)市場(chǎng)位置，并帶來業(yè)績(jī)回報(bào)。目前氯吡格雷競(jìng)爭(zhēng)格局基本穩(wěn)定，而市面上三家企業(yè)各有特色：賽諾菲的原研藥仍處于銷售金額的首位；作為“改良首仿藥”的泰嘉銷售額逐年上升，據(jù)PDB藥物綜合數(shù)據(jù)庫，2015年信立泰樣本醫(yī)院的氯吡格雷銷售金額占比己達(dá)31.23%；而二仿藥樂普藥業(yè)的“帥泰”則主打基層市場(chǎng)，避開與前兩者的正面交鋒，實(shí)現(xiàn)錯(cuò)位競(jìng)爭(zhēng)。

北京某三甲醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師向E藥經(jīng)理人表示，從臨床應(yīng)用情況而言，原研產(chǎn)品波立維在一些醫(yī)院仍占據(jù)著優(yōu)勢(shì)，但隨著臨床醫(yī)生對(duì)泰嘉療效的深入了解，這種優(yōu)勢(shì)正在逐步消失，對(duì)大多數(shù)患者來說，血栓性疾病的二級(jí)預(yù)防，尤其對(duì)需要長(zhǎng)期使用患者，小劑量的泰嘉無疑具備更強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)以及更低的安全風(fēng)險(xiǎn)。

但至于最后究竟能否自證參比制劑成功，很顯然這是一個(gè)誰都無法預(yù)測(cè)的事情。顏杰表示，相較于此前溝通機(jī)制的缺乏，現(xiàn)在最明顯的一個(gè)感受是企業(yè)發(fā)聲的機(jī)會(huì)得以增加，因此還是對(duì)此抱有希望，“畢竟國(guó)內(nèi)能有這樣的高質(zhì)量的仿制藥，已屬不易?！?/p>