為什么改劑型、改規(guī)格、改鹽？

在最近一次仿制藥一致性評價的座談會上，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱CFDA）局長畢井泉提出：“有企業(yè)反映，基本藥物目錄中有些品種可能無法找到原研。有的說原研品種已經(jīng)退市不生產(chǎn)了；有的說改了劑型、改了規(guī)格、改了酸根、改了堿基的品種，無法找到對應(yīng)的原研藥品或國際公認(rèn)的品種作為參比制劑。這些情況確實客觀存在。但為什么國外已經(jīng)退市的品種我們還要使用？為什么原研產(chǎn)品到我們這里就改了劑型、規(guī)格？對這些意見要具體分析?！?/p>

這其中傳遞了一個關(guān)鍵信息：面對改劑型、改規(guī)格、改鹽的產(chǎn)品，首先要回答的問題并非“怎么做”，而是“為什么改”。

目前，CFDA出臺了《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價改規(guī)格藥品評價一般考慮》（征求意見稿），其中言明：“若原研藥品相應(yīng)規(guī)格曾獲批但已不存在或者原研藥品從未獲批該規(guī)格，首先應(yīng)結(jié)合原研同品種其他規(guī)格的上市情況，充分論證改規(guī)格藥品存在的科學(xué)性、合理性和必要性。”

為什么改劑型、改規(guī)格、改鹽？比原研有效則改，科學(xué)合理必要則改，若這些理由都不成立，或者都未經(jīng)驗證，那當(dāng)初為了什么而改？

業(yè)內(nèi)人士告訴E藥經(jīng)理人：一致性評價其實也是供給側(cè)改革的一部分，有淘汰落后產(chǎn)能的目的；有些文號是因為一些歷史原因而被批準(zhǔn)。而一些給不出改劑型、改規(guī)格、改鹽理由的文號，可以認(rèn)為，這是一種落后產(chǎn)能。其在質(zhì)量上達(dá)不到要求，那么退出市場也是歷史必然。

當(dāng)然，不能全一棒子打死。289個需要在2018年底完成一致性評價的品種，目前在CFDA有17740個生產(chǎn)文號，其中有大量的文號都涉及到改劑型、改規(guī)格、改鹽等情況，而這種情況在國際上也很常見，甚至如果修改產(chǎn)生了更高的臨床價值是可以作原研藥申報的?，F(xiàn)在的問題是，如何區(qū)別對待？

對于改劑型、改規(guī)格、改鹽的一致性評價工作如何進(jìn)行，CFDA暫時沒有給出明確的政策，原因在于從技術(shù)層面，所有的改動都要區(qū)別對待，難以出臺一個統(tǒng)一的指導(dǎo)或者規(guī)條。不過日前，國家召開了討論《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價改劑型藥品評價一般考慮》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價不同成鹽形式藥品評價一般考慮》及《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價改規(guī)格藥品評價一般考慮》指導(dǎo)原則的研討會，對于三種情況作出了討論，相信具體的指導(dǎo)原則即將出臺。

改劑型：有參照，有難點

迄今，中國食品藥品檢定研究院發(fā)布了兩次企業(yè)參比制劑備案情況的信息，共1725個產(chǎn)品備案信息被公布，匯總的內(nèi)容是截至2016年7月31日前的備案信息。其中，改劑型最常見的情況是片劑改膠囊劑。

例如國產(chǎn)阿卡波糖膠囊，申請的參比制劑是阿卡波糖片。也有各種奇怪的案例，如珠海金鴻的頭孢羥氨芐咀嚼片，申請以普通片劑為參比；桂林華信的纈沙坦分散片，申請口崩片劑為參比；廣州一品紅的鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片、顆粒，申請口服溶液劑為參比。再如山東新華的0.125g克拉霉素膠囊劑，備案雅培的0.25g克拉霉素片劑為參比制劑，劑型、規(guī)格都變了。

2012年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（以下簡稱CDE）發(fā)布了《關(guān)于生物等效性試驗參比制劑的選擇》，其中表示：“簡單改劑型產(chǎn)品的仿制藥申請……為了避免誤差傳遞和疊加因素對結(jié)果的影響，BE試驗的參比制劑應(yīng)選擇原研發(fā)企業(yè)的原劑型產(chǎn)品，而不是被仿的已上市改劑型產(chǎn)品。例如某藥物原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品為片劑，國內(nèi)已有作為改劑型產(chǎn)品的膠囊劑上市，后續(xù)申報仿制膠囊劑時，BE試驗的參比制劑仍應(yīng)選擇原研發(fā)企業(yè)的片劑，而不是已上市的膠囊劑?！币勒漳壳皡⒈戎苿┑膫浒盖闆r來看，藥物的變量眾多，還需明確定義。

比如，常見的改劑型情況中存在“由于處方與工藝的不同，新劑型中主藥的溶出和吸收可能與上市品種不同。而且，食物對兩種劑型中主藥的溶出和吸收的影響也可能不同”的問題。因此，就算國家對簡單改劑型的品種給出使用原研藥作為參比制劑的政策，做一致性評價工作依然會遇到一些問題。

不能以生產(chǎn)工藝難易論

改規(guī)格是目前在討論的三種改動中唯一下發(fā)了征求意見稿的。其中明確了改規(guī)格藥物必須要有臨床價值，存在科學(xué)性、合理性、必要性。應(yīng)不應(yīng)該改規(guī)格不應(yīng)以生產(chǎn)工藝的難易論，而應(yīng)以哪個規(guī)格的臨床價值更高論。

CFDA2016年3月發(fā)布的《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案》中對于仿制藥的要求是，仿制藥必須與原研藥具有相同活性成分、相同劑型、相同給藥途徑、相同規(guī)格；對于改良后增加規(guī)格的，需按新藥受理。

如此便出現(xiàn)了一個困惑：改了規(guī)格的文號為何要繼續(xù)以仿制藥申報？為何不重新申報原研？在1725個的參比制劑信息中，有大量的品種備案了不同規(guī)格的國外原研藥，擁有這些品種的企業(yè)為何不拿出數(shù)據(jù)，證明自己新規(guī)格的價值？（詳見后文《氯吡格雷：自證參比制劑之路》）

對于改鹽，《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案》要求，改鹽、堿基、酸根或金屬元素，以及新劑型、新給藥系統(tǒng)、新復(fù)方制劑、新適應(yīng)證的制劑均屬2類改良型新藥，而3類和4類仿制藥則要求必須具有與原研藥品相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。和改規(guī)格一樣，新規(guī)下，改鹽、堿基、酸根或金屬元素的品種須自證更高的臨床價值。

組合拳下

2016年3月5日，CFDA發(fā)布《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，4天后，又發(fā)布《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案》。二者又互為佐證：找不到原研品種的要做臨床有效性試驗可以說是作為新藥對待，和新注冊分類中對于改良新藥的界定相統(tǒng)一。

很多改了劑型、規(guī)格、鹽的品種頭疼參比制劑的選擇，有企業(yè)研究人員向E藥經(jīng)理人表示，現(xiàn)在的情況是先備著，如果國家不認(rèn)可不同劑型做參比制劑，再按國家給出的指導(dǎo)方案另想辦法。

這次組合拳是對小散亂市場上誕生的低質(zhì)量歷史文號的一次大清掃。開展仿制藥一致性評價工作的目的是為了提升藥品質(zhì)量，一些因為歷史原因產(chǎn)生的垃圾文號沒有臨床價值，在這次政策浪潮中即將被淘汰。

而一些經(jīng)過市場檢驗的、確實有更優(yōu)價值的改動品種，則需要通過新的臨床數(shù)據(jù)支撐證明其為“改良”。這一類的品種才是大浪淘沙后應(yīng)該留下來的良品。