參比制劑：一致性評(píng)價(jià)“癥結(jié)”

仿制藥一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，為什么購(gòu)買(mǎi)參比制劑成為最高頻被提及的現(xiàn)實(shí)難題？原因有四：其一，仿制藥的原研廠家已經(jīng)停產(chǎn)，而次選方案“選用國(guó)際公認(rèn)的同種藥物”，藥企卻無(wú)法確定哪種為“國(guó)際公認(rèn)”；其二，需要在國(guó)外尋找原研藥的參比制劑，但是藥企并沒(méi)有人脈和渠道購(gòu)買(mǎi)，委托的第三方代理機(jī)構(gòu)增加了不確定因素；其三，在國(guó)外尋找到了參比制劑，但是囿于各個(gè)國(guó)家關(guān)于處方藥銷(xiāo)售的規(guī)定，尤其是類(lèi)似精麻類(lèi)藥物的嚴(yán)格管理制度，“如何找醫(yī)生開(kāi)處方”成了一個(gè)問(wèn)題；其四，參比制劑的原研廠家對(duì)于這種購(gòu)買(mǎi)行為一定是不配合的，這使得購(gòu)買(mǎi)到了參比制劑的藥企，哪怕是將之帶進(jìn)中國(guó)海關(guān)也成為一件難事。

E藥經(jīng)理人在采訪多家正在進(jìn)行仿制藥一致性評(píng)價(jià)的藥企時(shí)，聽(tīng)到的各種各樣困難還有許多，它們雖然細(xì)小卻都是真實(shí)的困境。參比制劑的可及性雖然只是仿制藥一致性評(píng)價(jià)中的一個(gè)環(huán)節(jié)，卻真切地反映了整個(gè)系統(tǒng)工程的執(zhí)行難度。我們以具體品種為案例，還原這些過(guò)程（應(yīng)受訪者要求，本文中所涉藥企及人名均為化名）。

沖刺時(shí)間賽末

在仿制藥一致性評(píng)價(jià)名單公布后，御泰藥業(yè)就緊鑼密鼓開(kāi)始投入到準(zhǔn)備工作當(dāng)中。趙軍是御泰藥業(yè)研發(fā)中心主要負(fù)責(zé)人之一，據(jù)他透露，目前企業(yè)針對(duì)幾個(gè)品種的一致性評(píng)價(jià)相關(guān)工作正在開(kāi)展。2mg規(guī)格的地西泮片即是其中之一，該品種同時(shí)在289個(gè)品種之列。

搶時(shí)間成為第一要?jiǎng)?wù)。對(duì)于2018年底前這一時(shí)間限制，御泰很擔(dān)憂(yōu)。

豪美制藥藥學(xué)研究員李媛為E藥經(jīng)理人算了一下評(píng)價(jià)的整個(gè)流程和所需時(shí)間：“初步計(jì)劃一下，做一個(gè)品種的仿制藥一致性評(píng)價(jià)，在過(guò)程特別順利特別完美的狀態(tài)下，包括確定工藝、進(jìn)行工藝改良到最后進(jìn)行BE試驗(yàn)，且BE試驗(yàn)一次性通過(guò)，這個(gè)時(shí)間大概是20個(gè)月，其中BE試驗(yàn)的完成大約需要7至8個(gè)月?！?/p>

“就算時(shí)間緊，前期準(zhǔn)備不足，完成一致性評(píng)價(jià)的步伐還是要加快，否則將面臨無(wú)法繼續(xù)銷(xiāo)售的大困境。但擺在眼前的最大的問(wèn)題是參比制劑的獲得，我們現(xiàn)在就受困于此。”趙軍告訴E藥經(jīng)理人。

令御泰頭疼的是，最后時(shí)限已經(jīng)確定，但是2mg規(guī)格地西泮片的參比制劑還沒(méi)有到手。目前御泰所需的參比制劑，幾乎都是通過(guò)委托第三方平臺(tái)“世界標(biāo)品”從國(guó)外進(jìn)行采購(gòu)。趙軍介紹，很多第三方代理平臺(tái)的工作人員通過(guò)網(wǎng)絡(luò)等多渠道，找出需要做一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)，然后聯(lián)系并告知企業(yè)他們可購(gòu)買(mǎi)的參比制劑的品種，嘗試與企業(yè)建立合作。洽談好數(shù)量和價(jià)格后，第三方根據(jù)企業(yè)的需求去組織貨源。

目前被御泰選中作為地西泮片參比制劑的有兩家產(chǎn)品，一種是日本武田的，另一種是羅氏的，羅氏的產(chǎn)品相比日本武田價(jià)格要高出不少。趙軍認(rèn)為，第三方給出的價(jià)格還在企業(yè)的接受范圍內(nèi)。

談到購(gòu)買(mǎi)參比制劑的一般價(jià)格，根據(jù)品種的不同，購(gòu)買(mǎi)參比制劑的成本區(qū)間從幾萬(wàn)元到幾十萬(wàn)元不等。市場(chǎng)上也出現(xiàn)了第三方代理要價(jià)很高的情況，這是由于該第三方擁有特殊藥品，或是某種產(chǎn)品僅其一家擁有購(gòu)買(mǎi)渠道。

作為地西泮片的參比制劑，羅氏原研是一個(gè)更好的選擇，但目前市場(chǎng)上只能找到其5mg規(guī)格的，而御泰要做的是2mg規(guī)格，這并不符合一致性評(píng)價(jià)中“同規(guī)格”的要求，且羅氏的價(jià)格成本更高。為保險(xiǎn)起見(jiàn)，御泰將兩款參比制劑都進(jìn)行了備案。仿制藥與規(guī)格不同的原研藥做一致性評(píng)價(jià)，雖不符合現(xiàn)有政策，但多位受訪者都表示，未來(lái)到底能不能實(shí)現(xiàn)，目前還不能下定論。

除了委托第三方購(gòu)買(mǎi)參比制劑，企業(yè)還可通過(guò)政府相關(guān)部門(mén)申請(qǐng)一次性進(jìn)口。而趙軍表示，企業(yè)購(gòu)買(mǎi)途徑還是首選第三方，原因是擔(dān)心申請(qǐng)一次性進(jìn)口得到批復(fù)的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，影響進(jìn)度?！艾F(xiàn)在已近2016年年底，2017年正式開(kāi)始做，BE實(shí)驗(yàn)還不一定能安排上，此前還需準(zhǔn)備做工藝。這一套流程完成后，為了確定仿制藥與原研藥是否等效，還需進(jìn)行BE試驗(yàn)。”

即使確定了參比制劑、資金預(yù)算充足，又一問(wèn)題出現(xiàn)了。委托方目前在國(guó)外還未成功購(gòu)買(mǎi)到參比制劑，也無(wú)法給出確切交貨時(shí)間，御泰對(duì)此“很糾結(jié)”。因地西泮片屬精神類(lèi)用藥，在原研藥產(chǎn)地國(guó)家被嚴(yán)格控制，他們將需要通過(guò)很多關(guān)系開(kāi)處方才可以購(gòu)買(mǎi)到其參比制劑。

趙軍分析，委托方產(chǎn)品的報(bào)價(jià)高，其一是由于購(gòu)買(mǎi)途徑波折，其二就是在此開(kāi)處方的過(guò)程中，還可能要給醫(yī)生部分回扣。一些在國(guó)外開(kāi)設(shè)分部的國(guó)內(nèi)大型企業(yè)采購(gòu)參比制劑會(huì)輕松得多，由于在當(dāng)?shù)刭?gòu)買(mǎi)渠道相對(duì)豐富，途徑會(huì)更方便。

除了地西泮片，該企業(yè)還有兩個(gè)品種已開(kāi)始一致性評(píng)價(jià)工作，這兩個(gè)品種的參比制劑通過(guò)委托方剛剛買(mǎi)到手，但又出現(xiàn)了批量不夠的情況，企業(yè)選擇先購(gòu)回一部分盡快開(kāi)展相應(yīng)工作。

無(wú)參比制劑暫解之方

比起御泰焦急等待參比制劑的情況，健倍制藥的處境顯得更窘迫。健倍制藥總經(jīng)理賀云長(zhǎng)告訴E藥經(jīng)理人，企業(yè)有一款抗病毒產(chǎn)品，需在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成一致性評(píng)價(jià)，但目前苦于找不到參比制劑，因?yàn)榭蛇x原研已停產(chǎn)。“我們?cè)腥说絿?guó)外找，但結(jié)果不理想?，F(xiàn)在還想抓緊最后關(guān)頭繼續(xù)找，哪怕讓相關(guān)企業(yè)生產(chǎn)一點(diǎn)提供給我們。但可以預(yù)見(jiàn)，投入其中的花費(fèi)將更大?！辟R云長(zhǎng)說(shuō)。

他還從商業(yè)角度，分析了可能成為國(guó)內(nèi)企業(yè)境外購(gòu)買(mǎi)參比制劑的另一阻礙：“很多參比制劑需要到國(guó)外買(mǎi)，這對(duì)跨國(guó)藥企來(lái)說(shuō)將會(huì)是一筆不小的收入。擁有原研的跨國(guó)藥企，特別是有計(jì)劃打入中國(guó)市場(chǎng)的，很可能不肯售賣(mài)原研或是拖延時(shí)間，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)品種無(wú)法在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成一致性評(píng)價(jià)?！绷硗?，因?yàn)檫M(jìn)口購(gòu)買(mǎi)，過(guò)海關(guān)的問(wèn)題也可能成為一道阻礙。

根據(jù)相關(guān)政策，這種找不到參比制劑的情況，需進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)。李媛告訴E藥經(jīng)理人，豪美做大臨床需要1000萬(wàn)～2000萬(wàn)元的資金，耗費(fèi)一年多到兩年的時(shí)間，而做一個(gè)品種的BE試驗(yàn)的花費(fèi)為800萬(wàn)～1000萬(wàn)元?！安还苁菑臅r(shí)間上還是資金上，企業(yè)當(dāng)然更希望能盡量找到參比制劑做BE試驗(yàn)。”她表示。

關(guān)于這一點(diǎn)，在采訪的過(guò)程中，E藥經(jīng)理人聽(tīng)到了不同的聲音。趙軍認(rèn)為，雖然時(shí)間和資金成本都相對(duì)高一些，但換個(gè)角度來(lái)講，有的企業(yè)反而更愿意做大臨床。

他解釋?zhuān)骸叭绻麌?guó)家真的放開(kāi)大臨床，企業(yè)可能會(huì)更傾向去選擇，主要在于臨床有效性試驗(yàn)結(jié)果做到優(yōu)效即可；而做BE試驗(yàn)，由于國(guó)內(nèi)企業(yè)在工藝等各方面目前尚存缺陷，結(jié)果想達(dá)到等效不是那么容易。而且，做一致性評(píng)價(jià)會(huì)牽扯到工藝的改變、優(yōu)化等多方面工作，工藝的改良是選擇大改還是小改尚不好把握，因?yàn)槠髽I(yè)擔(dān)心工藝大改以后，會(huì)出現(xiàn)國(guó)家對(duì)相應(yīng)品種的一致性評(píng)價(jià)不通過(guò)的情況?！?/p>