一個辛伐他汀品種的窘途

9月底，一則一致性評價品種轉讓的廣告在一家醫(yī)藥媒體上張貼出來。廣告的內容顯示，該品種為辛伐他汀，參比制劑為美國默沙東10mg的舒降之，目前的進度為四條體外溶出曲線已經做出且結果一致，現在正尋求買家。

但是，截至目前，前來咨詢的公司只有兩家，轉出方公司的老板余路（化名）派手下員工四處找尋買家的努力也還沒有結果。

辛伐他汀是以洛伐他汀為原料半合成的HMG-C0A還原酶抑制劑，由美國制藥巨頭默沙東原研，1991年12月獲美國FDA批準，商品名為Zocor（舒降之），1999年獲CFDA批準上市，2006年美國專利到期。

作為中國最具市場潛力的一大類品種，降血脂類藥物中他汀類藥物占據著絕對的領導地位。2015年，國內他汀終端零售價市場規(guī)模達到151.43億元，占到整個降血脂用藥市場的近80%。而國內他汀制劑類市場又以原研藥為主導，2015年8家外資品牌他汀類藥物市場規(guī)模達到100.26億元，占總體市場66.2%，在剩余的33.8%市場份額中，有上百家本土仿制藥企業(yè)。

辛伐他汀作為第一個進入中國的降血脂類藥物，隨著阿托伐他?。⑵胀祝┑汝懤m(xù)進入中國，以及本土仿制藥的激烈競爭，該品種的原有市場被迅速擠占，在國內重點城市樣本醫(yī)院市場中已經連續(xù)幾年處于下滑狀態(tài)。2015年，國內辛伐他汀總體市場達到33.33億元，同比增長10.29%，但其中的主要增長動力已經轉變?yōu)榛鶎邮袌?，其中，默沙東的舒降之占66.45%，本土產品占33.55%。

在所有他汀類降血脂藥物中，辛伐他汀是國內仿制藥品種最多的。醫(yī)藥魔方數據顯示，國內共有122家企業(yè)獲得該品種批文，其中原料藥24個，制劑98個。在國內所有他汀類藥物中，辛伐他汀產能居首位。隨著仿制藥一致性評價新政的出臺，進入基藥目錄的辛伐他汀位列需要完成這項艱巨任務的“289清單”，大限是2018年底。

辛伐他汀的一致之難

藥學背景出身的余路在2004年創(chuàng)辦了一家以藥學研究為主業(yè)的CRO公司。據其介紹，公司轉讓的辛伐他汀品種原來的主人是一家國內大型醫(yī)藥集團公司，“因為客戶不要了，所以按照協議這個品種就成了我們的”。關于該品種四條溶出曲線的一致性評價工作在2015年底才終于確定下來，2016年春節(jié)期間正式啟動，并在9月底四條曲線完成。而就在此時，對方突然通知余路放棄這個品種。

關于對方放棄辛伐他汀，外界解讀有兩個原因：一是該集團發(fā)現旗下的辛伐他汀批文出現了重復；另一個則是新任領導認為，此類老品種即使四條曲線做出來，BE（生物等效性）試驗還要至少再花300多萬元，即便通過，最終收益也不一定能彌補前期投入，故而選擇止損放棄。

據余路調研，24例正式BE試驗走完全部流程的價格在350萬元左右。而預BE試驗費用也不低?！靶练ニ∈歉咦儺惼贩N，如果預BE例數少，結果就會很難判定，不一致的風險還是比較大。20例左右為佳，費用不會低于100萬元?！?/p>

一位藥檢系統(tǒng)內的專家說：“一些企業(yè)把四條曲線做出來了，但‘為了申報而填材料’的痕跡明顯。從資料上看，既沒有確定具有區(qū)分力的關鍵曲線，也沒有對于四條曲線與關鍵性參數之間關系的邏輯探究，更別說對于驗證一致性十分重要的反向工程研究了。”

關鍵性參數和有區(qū)分力的曲線為何重要？“因為曲線只是一個判別的結果，但判別是否一致這個方法想要成立之前要有很多前提。”余路說。四條曲線的一致離不開仿制藥與原研藥在崩解和溶出現象、制備工藝、處方種類和每個輔料的用量上的一致?！罢麄€過程需要上述的這些方面都做到，否則即使曲線一致，到了體內也不一定一樣?！?/p>

“盲人摸象”是上述專家在給多家企業(yè)提供一致性評價咨詢時的整體感受。歸結原因，這位專家認為，一致性評價本身并不容易。這在幾乎每位受訪者那里都得到了回應，在談到辛伐他汀的一致性評價時，大家都會加上一句“這個品種不好做”。與此同時，很多企業(yè)還沒有形成正確的認知。而這在像辛伐他汀這樣上市多年，且已被廣泛使用的仿制藥大品種身上，表現得尤其明顯。

已從業(yè)二十多年的余路回憶說：“2008年以前做研究的時候，我們只要做到合格就行，即藥品出來要符合質量標準。國家沒有嚴格要求BE，所以企業(yè)不會自己主動去做。到了2010年前后，國家要求做四條曲線，那時我們已經在做辛伐他汀。但那時只關注曲線，只要誤差不太大就行，不關心找沒找到有區(qū)分力的曲線，因為BE大家都能過。這種思維方式從2010年一直延續(xù)到2015年，中間我還做過辛伐他汀膠囊，也都上市了。‘7·22’之后，BE要求嚴格了，所以我們都必須實打實地重視BE試驗?！?/p>

然而，當一致性評價從理論重視急速過渡到實操階段時，本土藥企在經驗和技術上存在的基礎性缺失被充分暴露出來。但彌補這一缺失，僅僅幾年的時間顯然并不現實，這也是目前仿制藥一致性評價工作開展過程中，本土藥企普遍存在茫然與焦慮背后的真正根源。

以辛伐他汀為例，業(yè)內普遍認為該品種做到與原研一致性的難點有兩個：穩(wěn)定性和BE等效。作為生物藥劑學（BCS）分類II，即低溶解性、高滲透性的藥物，辛伐他汀屬于體內外關聯度較大的一類，因此也更加考驗企業(yè)的制劑工藝水平。想要證明四條曲線一致，必須要通過例如改變轉數、PH值等方法找到具有區(qū)分力的其他關鍵曲線。

“因為如果這個產品要做到跟原研一致，那么在各個方面都應該一致，如果不一致，就要調整方向，這就是找到有區(qū)分力的曲線意義所在，但這個過程不易?！睋嗦吠嘎叮F在轉讓的辛伐他汀品種已經找到的關鍵曲線數量是一條，而僅這一條曲線已經是在試驗了不止10條的基礎上才找到的。

而影響曲線變化的關鍵因素還包括原輔料。在原輔料方面，想要盡可能地減少其對曲線一致性的影響，就需要通過反向工程研究進行驗證。這項工作的目的就是為了讓仿制藥的處方和輔料用量跟原研盡可能地保持一致。

在余路的公司做辛伐他汀藥學研究的9個多月時間里，反向工程研究的時間大約占到了一半?！白龇聪蚬こ叹褪且粩嗟卦嚕郧皼]怎么做過反向工程，如何確定關鍵輔料的用量很難，而且國內輔料之間也有各種差異，可能合格卻不合用，只能一家一家的試?！?/p>

此外，想要做到四條曲線的一致，本土企業(yè)的研究人員水平和設備差異也是必須要躍過的障礙。用余路的話說，完成轉讓品種四條曲線研究工作的人員都是公司的“老人”，他們開始研究辛伐他汀的時間最早可以追溯到上世紀90年代?！皼]有生產經驗的人，對各個廠家的設備不熟悉，即使是博士生畢業(yè)，由他們去做這個曲線，即便小試做得再好，到大生產的時候也會出現問題?！币晃粯I(yè)內人士介紹，在本土藥企中，制劑人員普遍處于年輕水平，“具備豐富制劑經驗的人員十分緊缺”。

一名具備豐富制劑經驗的研究人員根據曲線便能判斷一個品種通過BE的概率有多大。而這一點對于國內大多數藥企的制劑人員幾乎不可能實現。上述業(yè)內人士指出：“因為以前BE試驗都沒怎么認真做，國內很多企業(yè)沒有從藥學試驗做完再到闖過BE臨床這一關的經驗，所以即使是國內的大公司，它完成一致性評價所需要的經驗也是不夠的?！倍@造成國內藥企出現了這樣一種狀態(tài)：要么無法做到四條曲線一致，要么做到四條曲線一致也無從判斷能否BE等效。

而國內硬件設備與國際水平也存在差距。在評價工作開始前，余路跑過多家設備生產企業(yè)，“但是大多只是形似，最后做出來的東西差異很大?！?/p>

前途未卜

品種轉讓的廣告已經張貼出去一個多月，但余路收到的買家咨詢依然寥寥。

余路認為出現這種情況的原因在于“現在這個時間點有些尷尬”。據他了解，很多企業(yè)已經在開展自己辛伐他汀品種的一致性評價工作，“已經投了很多錢在做，所以放棄已經在做的來買我們的不太可能”。對于已經做完的企業(yè)而言，“肯定也不會要我們這個品種”。至于那些到現在為止還沒做的企業(yè)，“現在還在猶豫”。

余路解釋說：“如果能早一些，比如說今年上半年，這個項目就非常好談；而在九月的時候，如果我們再不發(fā)廣告找買家，就更來不及了。從現在算起，離2018年底還有兩年的時間，即使有客戶買下這個品種，對方肯定還要進行前期驗證，然后再上中試和大生產。如果加上預BE和正式BE，整個過程大約就需要兩年。兩年時間完成這些其實已經很緊張了，所以現在正好處于來得及和來不及中間的位置。”

也許余路對于眼下基本無人問津的情況是有心理預期的。

2015年8月，一致性評價工作時限公布之時，他便感覺到一致性評價到了一定會推進的時候。但彼時，他所接觸的藥企客戶當中，基本上沒人實際行動。而且很多藥企老板似乎也沒有充分認識到一致性評價的復雜性和艱難程度?！澳阋郧白鲆粋€BE試驗，收我多少錢？”一位老板曾經這樣問余路。余路答：“60萬。”“你現在一個BE試驗要收我多少錢？”“350萬?！薄澳銘{什么漲得這么厲害？”

那兩家主動來咨詢的買家，主要關心的問題有兩個：這個品種的價格和BE試驗的成功率。現在，余路把手上的辛伐他汀品種轉讓價格由500萬元降低到了300萬元。而自己的品種在BE部分能否成功，余路也不敢保證。即便在辛伐他汀這個品種上余路團隊已積累了很多制劑經驗，但真正達到國外仿制藥研究的水平，尤其是積累到從藥學研究進展到BE試驗環(huán)節(jié)的實踐經驗，顯然還遠遠不夠。

“最重要的是BE這一部分，它難度最高。我們把辛伐他汀的四條曲線做一致了，解決了穩(wěn)定性的問題，但BE這個部分，我們還沒有百分之百的把握通過，只是通過的幾率能相對高一些。沒真正通過之前，誰也不敢說能過?！?/p>