全球鏡鑒:從美日韓那里學(xué)什么

未來十年將是奠定中國(guó)在全球研發(fā)格局中競(jìng)爭(zhēng)地位的關(guān)鍵階段。醫(yī)藥創(chuàng)新是世界各主要大國(guó)和新興國(guó)家著力發(fā)展的重點(diǎn)領(lǐng)域。美、英、日、韓等國(guó)最近幾年分別發(fā)布了國(guó)家層面的醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展戰(zhàn)略，指導(dǎo)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，未來的競(jìng)爭(zhēng)將更加激烈。

經(jīng)過15年的發(fā)展，中國(guó)的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)從無到有，經(jīng)歷了高速發(fā)展，并且取得了令人矚目的成就。然而，目前的成果與領(lǐng)先國(guó)家相比仍存在差距。而與其他同處第三梯隊(duì)國(guó)家的戰(zhàn)略不同，中國(guó)立志建成世界科技創(chuàng)新強(qiáng)國(guó)，不僅對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的建設(shè)提出了更高要求，也需要借鑒學(xué)習(xí)處于第一、二梯隊(duì)中的先進(jìn)國(guó)家經(jīng)驗(yàn)。

美國(guó)：收錢建體系

創(chuàng)新貢獻(xiàn)占全球一半的美國(guó)，毫無疑問處于遙遙領(lǐng)先地位。

當(dāng)前美國(guó)的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，其發(fā)展部分得益于強(qiáng)大的基礎(chǔ)研究及科研成果轉(zhuǎn)化能力。在確定研究者為專利所有人的拜杜法案，國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）對(duì)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的持續(xù)投資以及強(qiáng)大的科技中介服務(wù)體系三者的共同支持下，美國(guó)的科研成果轉(zhuǎn)化能力發(fā)展迅速，醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)不斷改善。

在臨床試驗(yàn)方面，F(xiàn)DA通過生物研究監(jiān)管項(xiàng)目（BIMO）對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程監(jiān)管，其中包括現(xiàn)場(chǎng)檢查和數(shù)據(jù)核查。每年共在美國(guó)內(nèi)外開展超過1000項(xiàng)檢查，其中包括對(duì)臨床前實(shí)驗(yàn)室的GLP檢查，對(duì)研究者、申辦方、CRO、監(jiān)查員、體內(nèi)生物等效性（BE）試驗(yàn)機(jī)構(gòu)以及倫理審查委員會(huì)（IRB）的GCP檢查等。BIMO的檢查方式包括常規(guī)檢查和有因檢查。

對(duì)于不同監(jiān)管對(duì)象，F(xiàn)DA出臺(tái)了具體且具備可操作性的合規(guī)指導(dǎo)手冊(cè)（CPGM），使被檢查者有章可循，同時(shí)指導(dǎo)并規(guī)范BIMO檢查員開展藥品臨床試驗(yàn)檢查。

對(duì)于檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷，F(xiàn)DA可以根據(jù)情況采取多種制裁措施，包括警告信、暫停或中止試驗(yàn)、不予批準(zhǔn)等。這些檢查和措施保證了臨床試驗(yàn)過程中的有效監(jiān)管，確保違規(guī)行為得到懲罰處理，是藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管的重要組成部分。有效的過程監(jiān)管體系可以監(jiān)督臨床試驗(yàn)各方，保證臨床研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量，加強(qiáng)了臨床試驗(yàn)過程中的合規(guī)性。

美國(guó)在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)達(dá)到今天的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)得益于最近30年的發(fā)展。20世紀(jì)80年代之前，世界醫(yī)藥研發(fā)的重心還是在歐洲，在美國(guó)首先上市的新藥只占全球上市新藥10%左右。當(dāng)時(shí)美國(guó)新藥審批時(shí)間過長(zhǎng)，因?yàn)樵u(píng)審人員有限，藥品申請(qǐng)積壓嚴(yán)重。在80年代晚期，新藥評(píng)審經(jīng)常需要2～3年才能被批準(zhǔn)，同時(shí)因?yàn)槿狈贤?，制藥企業(yè)遞交的申請(qǐng)也往往達(dá)不到要求經(jīng)常被退回，僅有不到三分之一的申請(qǐng)能夠第一次就通過審批的。

為了提升審批效率和質(zhì)量，美國(guó)國(guó)會(huì)于1992年頒布處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案（PDUFA），授權(quán)FDA對(duì)制藥企業(yè)收取一定費(fèi)用以解決評(píng)審資源不足的問題。相應(yīng)的，監(jiān)管機(jī)構(gòu)要在審批時(shí)限上做出承諾，公布相關(guān)經(jīng)費(fèi)使用情況。從1993年P(guān)DUFA實(shí)施以來，F(xiàn)DA評(píng)審?fù)ㄟ^率和評(píng)審時(shí)間都逐步得到了改善。監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥行業(yè)和政府也都看到了PDUFA為行業(yè)發(fā)展帶來的好處，在后續(xù)PDUFA再授權(quán)時(shí)每一次都加入了更多內(nèi)容，到2013年P(guān)DUFA已經(jīng)通過了第五次授權(quán)，其內(nèi)容也不僅僅局限于加速審批，而更多的包含了對(duì)上市后藥品的監(jiān)測(cè)以及整個(gè)藥品生命周期的管理和更廣泛的監(jiān)管科學(xué)發(fā)展以適應(yīng)高速發(fā)展的生物醫(yī)藥科學(xué)。在PDUFA的幫助下，美國(guó)新藥申請(qǐng)的評(píng)審時(shí)間從1993年的29個(gè)月降低到2012年的10個(gè)月，首次通過率從1993年不到20%提高到2012年的近70%。

美國(guó)藥品審評(píng)和研究中心（CDER）在1996年提出藥品審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范體系（GoodReviewPractice，GRP）理念，逐步規(guī)范藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)和人員的工作程序，出臺(tái)各項(xiàng)指南和技術(shù)要求，使FDA的藥品審評(píng)審批工作程序逐步規(guī)范化，審評(píng)報(bào)告及總結(jié)逐步標(biāo)準(zhǔn)化。

此外，自20世紀(jì)80年代末，美國(guó)FDA逐步增設(shè)一系列特殊評(píng)審機(jī)制，而這些機(jī)制的核心理念有兩個(gè)：一是以患者為中心的創(chuàng)新藥審批指導(dǎo)原則，讓有效新藥盡快通過臨床試驗(yàn)和審批，使患者受益；二是保持監(jiān)管機(jī)構(gòu)和產(chǎn)業(yè)的密切聯(lián)系與溝通，確保監(jiān)管與時(shí)俱進(jìn)，體現(xiàn)研發(fā)趨勢(shì)。

日本：制定五年計(jì)劃

日本的臨床試驗(yàn)發(fā)展在90年代初面臨與中國(guó)類似的挑戰(zhàn)，包括上市申請(qǐng)臨床數(shù)據(jù)要求不合理，審評(píng)資源不足導(dǎo)致漫長(zhǎng)的審批時(shí)間，民眾對(duì)臨床試驗(yàn)意義的認(rèn)識(shí)不足等。自2000年起，日本政府出臺(tái)了一系列政策，期望通過改善監(jiān)管流程，加強(qiáng)能力建設(shè)，提高民眾意識(shí)等手段推動(dòng)臨床研究的發(fā)展。

在整個(gè)20世紀(jì)90年代，日本因?yàn)楸O(jiān)管體系、臨床研究基礎(chǔ)、創(chuàng)新藥定價(jià)等方面的原因，新藥研發(fā)數(shù)量逐年下滑。至1999年日本每年的臨床申請(qǐng)數(shù)量和新藥上市數(shù)量已經(jīng)降為90年代最高水平的一半左右。

為了重新激發(fā)日本醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新活力，日本政府在2000年后出臺(tái)了一系列政策，改善監(jiān)管流程，加強(qiáng)基礎(chǔ)建設(shè)。在監(jiān)管方面，日本通過五年計(jì)劃顯著降低了新藥上市的滯后。日本在2004年建立了藥品和醫(yī)療器械署（PMDA）并不斷加強(qiáng)評(píng)審人數(shù)和能力，從2005財(cái)年的291人逐步增加到2013財(cái)年的751人；并且借鑒美國(guó)FDA的機(jī)制，建立了完善的培訓(xùn)體系。而在審批制度上日本逐步與國(guó)際接軌，放寬對(duì)日本人群臨床數(shù)據(jù)的要求，考慮東亞人口數(shù)據(jù)并加強(qiáng)與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家和周邊國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的交流。作為日本監(jiān)管系統(tǒng)中重要組成部分的咨詢制度也得到了很大地加強(qiáng)，2011年P(guān)MDA的咨詢次數(shù)相比2005年提高了90%。與此同時(shí)，政府開展了許多針對(duì)臨床試驗(yàn)的公眾宣傳（如在地鐵站等公眾場(chǎng)所）以提升民眾對(duì)臨床試驗(yàn)的認(rèn)識(shí)，對(duì)推動(dòng)臨床試驗(yàn)的參與也起到積極作用。

通過這些改革，日本審批效率得到了顯著的改善，新藥審批平均時(shí)間（普通評(píng)審）從2005年的22個(gè)月降低到了10個(gè)月，基本與美國(guó)相當(dāng)。

日本PMDA雖然沒有建立如美國(guó)FDA的GRP一樣的正式的審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范體系，但是也頒布了一系列審評(píng)規(guī)范指導(dǎo)文件，目的是在審評(píng)中盡量保證標(biāo)準(zhǔn)化一般審評(píng)程序，避免不一致的審評(píng)決定，減少不必要的審評(píng)節(jié)點(diǎn)，加速審評(píng)時(shí)間，保證審評(píng)過程的公平透明，從而達(dá)到規(guī)范化審評(píng)的目的。

先行者計(jì)劃（Sakigake）是日本厚生勞動(dòng)省為了鼓勵(lì)在日本進(jìn)行的藥物創(chuàng)新，并推動(dòng)具備重大臨床價(jià)值的新藥在日本加速上市而啟動(dòng)的優(yōu)先審評(píng)計(jì)劃。能夠進(jìn)入先行者優(yōu)先審評(píng)機(jī)制的藥品需要滿足一定的條件，其中包括要求早期研發(fā)工作（首次人體臨床試驗(yàn)或概念驗(yàn)證試驗(yàn)）首先在日本進(jìn)行；如果產(chǎn)品為全球共同研發(fā)，則日本的研發(fā)時(shí)間不能晚于其他國(guó)家。

該計(jì)劃旨在推動(dòng)“在盡可能短時(shí)間內(nèi)開發(fā)和審批的程序”。一旦獲得進(jìn)入“先行者”程序，PMDA會(huì)和開發(fā)者進(jìn)行不斷的溝通及優(yōu)先溝通，目的在于將目前的臨床試驗(yàn)前的溝通時(shí)間從兩個(gè)月減至一個(gè)月。

此外，日本不斷加強(qiáng)評(píng)審人數(shù)和能力。從2005財(cái)年的291人逐步增加到2013財(cái)年的751人，并且學(xué)習(xí)美國(guó)FDA的機(jī)制，建立了完善的培訓(xùn)體系。

針對(duì)每個(gè)階段和級(jí)別的員工的需要，制定了包括一般性培訓(xùn)課程和專業(yè)技能的培訓(xùn)課程提高監(jiān)管能力。一般性培訓(xùn)過程根據(jù)員工級(jí)別和工作年限，適時(shí)地為員工提供與級(jí)別和經(jīng)驗(yàn)匹配的職業(yè)素養(yǎng)相關(guān)課程，以提高員工的工作倫理素質(zhì)、商務(wù)禮節(jié)、教練職能及管理技巧等。而專業(yè)性培訓(xùn)課程貫穿員工工作的歷程，為提高審評(píng)能力服務(wù)，提供審評(píng)案例分析、醫(yī)學(xué)寫作加藥物審評(píng)及相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議等，建立起綜合型多方位的培訓(xùn)機(jī)制，有效地保證了員工在職業(yè)發(fā)展過程中專業(yè)能力和職業(yè)素養(yǎng)不斷進(jìn)步。

韓國(guó)：發(fā)力臨床試驗(yàn)

經(jīng)過過去20年的努力，韓國(guó)政府通過出臺(tái)一系列政策和成立國(guó)家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)KoNECT，積極推動(dòng)臨床研究發(fā)展，臨床試驗(yàn)數(shù)量增加了15倍，且國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)比例顯著增加，建成了亞洲領(lǐng)先的臨床研究國(guó)家。

韓國(guó)保健福祉部自2004年以來，開始將臨床試驗(yàn)作為重點(diǎn)領(lǐng)域進(jìn)行戰(zhàn)略投資，建立了15家區(qū)域性臨床試驗(yàn)中心，協(xié)調(diào)開展臨床試驗(yàn)；并確保區(qū)域內(nèi)醫(yī)院和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)符合國(guó)際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，至今已發(fā)展成為包括22家區(qū)域性臨床試驗(yàn)中心在內(nèi)的臨床研究機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。這些臨床試驗(yàn)中心附屬于大學(xué)醫(yī)院，下屬的臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)包括172家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，能夠提供世界領(lǐng)先的醫(yī)療設(shè)施，以及嚴(yán)格的試驗(yàn)質(zhì)量控制和員工管理。

韓國(guó)政府自1995年以來一直致力于優(yōu)化臨床試驗(yàn)監(jiān)管審批流程，提升臨床試驗(yàn)質(zhì)量，并持續(xù)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)保持協(xié)調(diào)一致。

韓國(guó)藥品監(jiān)督監(jiān)督管理局在1995年頒布實(shí)施了《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（KGCP）》，成為了亞洲第二個(gè)執(zhí)行GCP原則的國(guó)家，并且在2001年進(jìn)一步修訂KGCP以使其與ICH～GCP保持一致。自2000年開始，KFDA采納橋接試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在審評(píng)進(jìn)口新藥在韓國(guó)的上市申請(qǐng)時(shí)，接受在國(guó)外獲得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2002年，將臨床準(zhǔn)入（IND）和新藥上市準(zhǔn)入（NDA）批準(zhǔn)分開，使得臨床審批時(shí)間縮短至30天。

韓國(guó)政府非常重視高水平研究人員的培養(yǎng)，KoNECT很重要的舉措之一即是成立臨床試驗(yàn)培訓(xùn)學(xué)院，通過設(shè)計(jì)系統(tǒng)的內(nèi)部培訓(xùn)課程，以及與大型CRO和行業(yè)協(xié)會(huì)合作，為臨床試驗(yàn)參與人員提供系統(tǒng)培訓(xùn)，推動(dòng)能力建設(shè)。

此外，政府還出資支持醫(yī)生和臨床試驗(yàn)管理人員獲得海外特別是歐美地區(qū)的學(xué)習(xí)和培訓(xùn)機(jī)會(huì)，使其熟悉了解臨床研究的國(guó)際規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。