中國CRO的未來戰(zhàn)役

對(duì)于國內(nèi)眾多CRO企業(yè)來說，過去的一年頗不平靜?！?·22”風(fēng)暴宣示著臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的正式開始，1622個(gè)在總局待審的申請(qǐng)項(xiàng)目要依照GCP要求對(duì)臨床試驗(yàn)情況開展自查，以確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)可靠。核查嚴(yán)格之程度，史上無出其右。

但這也是CRO春風(fēng)得意的開始。仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作的開展，給CRO行業(yè)帶來了史無前例的發(fā)展機(jī)遇，數(shù)百億元的純?cè)隽渴袌?chǎng)即將開放。但能否在遍地黃金中發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)，關(guān)鍵還在于各CRO機(jī)構(gòu)是否有攬這瓷器活的金剛鉆。

2016年10月30日上午，在第八屆中國醫(yī)藥企業(yè)家年會(huì)暨2016醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新論壇上，來自CFDA、制藥企業(yè)、CRO公司等多方參與者分享了關(guān)于藥物臨床研究與CRO未來發(fā)展走勢(shì)的判斷。盡管立場(chǎng)不同，但“規(guī)范、自律、提高”卻是各方高度統(tǒng)一的觀點(diǎn)。

基本要求

2015年7月22日，一紙臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查公告正式拉開了這場(chǎng)“史上最嚴(yán)數(shù)據(jù)核查要求”的大幕，業(yè)內(nèi)人士戲稱為“7·22慘案”，諸多藥企、CRO機(jī)構(gòu)陷入不眠之夜。

而這僅是一個(gè)開始。自“7·22”以來，一年多的時(shí)間內(nèi)，CFDA便出臺(tái)了20多個(gè)公告、通知，顯示了國家層面肅清藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)混亂狀態(tài)的決心。

藥物臨床試驗(yàn)是一個(gè)非常復(fù)雜的事情。先是涉及多個(gè)參與對(duì)象，既有包括CRO在內(nèi)的申請(qǐng)人，也有試驗(yàn)機(jī)構(gòu)研究者、倫理委員會(huì)等多個(gè)方面。更是包含了諸多環(huán)節(jié)，從受試者招募、入組到比較、獲取實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析等。如此復(fù)雜的過程，無論哪個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)疏漏都將導(dǎo)致最后結(jié)果出現(xiàn)問題。

也正因此，CFDA于2015年11月發(fā)布了藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查要點(diǎn)，進(jìn)一步細(xì)化了自查核查內(nèi)容的具體要求，使各家企業(yè)在自查過程中對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量有更準(zhǔn)確的認(rèn)識(shí)。

事實(shí)上，絕大部分臨床試驗(yàn)申請(qǐng)都在此階段撤回，原因也各有不同。有的是因?yàn)楹献髡卟灰?guī)范，影響到評(píng)價(jià)結(jié)果的科學(xué)性與準(zhǔn)確性；有的則是數(shù)據(jù)不完整，無法證實(shí)藥物是否安全有效；還有部分項(xiàng)目真實(shí)性存在問題。CFDA注冊(cè)司副處長藍(lán)恭濤介紹，目前已有27個(gè)項(xiàng)目涉嫌弄虛作假，已被立案?jìng)刹椤?/p>

“部分企業(yè)認(rèn)為自己以仿制為主，就在質(zhì)量管理方面放松了要求，這肯定會(huì)給用藥安全帶來隱患?！睂?duì)于這些企業(yè)，藍(lán)恭濤隔空喊話，隨著越來越多的創(chuàng)新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如果企業(yè)仍秉持著這樣的觀念進(jìn)行臨床試驗(yàn)，勢(shì)必會(huì)對(duì)公眾用藥安全造成更大的隱患，這也是為什么在查處弄虛作假的行為上力度如此之大的原因。

CFDA食品藥品審查核驗(yàn)中心檢查員張蓉介紹，目前中心已經(jīng)形成了完整的藥物臨床數(shù)據(jù)核查程序，具體來說則分為品種排序、計(jì)劃公示、檢查實(shí)施、專家評(píng)審、項(xiàng)目溝通、形成報(bào)告等幾個(gè)部分。其中品種篩選由藥審中心根據(jù)申請(qǐng)進(jìn)度和要求向中心提供需要核查的品種清單和順序，然后由核查中心擬定現(xiàn)場(chǎng)檢查計(jì)劃。目前核查中心已經(jīng)專門成立五個(gè)工作小組對(duì)1622個(gè)品種里面最后填報(bào)的1094個(gè)品種進(jìn)行海量初篩，對(duì)真實(shí)性存疑度比較高的問題進(jìn)行針對(duì)性核查。

意料之中的是，大量問題在核查過程中被暴露出來，且主要集中在三方面，一個(gè)是臨床試驗(yàn)過程記錄和檢驗(yàn)化驗(yàn)數(shù)據(jù)溯源，另外兩個(gè)分別是試驗(yàn)藥品的管理以及安全性記錄問題。更是有一些案例性質(zhì)較為惡劣，例如試驗(yàn)藥品不真實(shí)，或是安全性數(shù)據(jù)瞞報(bào)。尤其是在BE試驗(yàn)中，一些擅自修改系統(tǒng)時(shí)間、調(diào)換圖譜文件名之類的行為層出不窮。

“從去年十月正式啟動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)核查，到2016年10月整整一年時(shí)間，藥品核查中心已對(duì)148個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)核查，涉及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和分析測(cè)試機(jī)構(gòu)319家。藥品注冊(cè)申請(qǐng)也處于動(dòng)態(tài)增長過程，所以也不排除總局在今后還會(huì)公布自查核查清單。”張蓉透露。

高增量市場(chǎng)

仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)政策的出臺(tái)，幾家歡喜幾家愁。除少數(shù)研發(fā)實(shí)力較強(qiáng)的藥企有能力獨(dú)自進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)之外，絕大部分藥企需要將一致性評(píng)價(jià)業(yè)務(wù)外包。國金證券測(cè)算，一個(gè)品種做完一致性評(píng)價(jià)的花費(fèi)大概是525萬元，其中藥學(xué)研究和二次開發(fā)占到一半，生物等效性花費(fèi)占到一半。

而一致性評(píng)價(jià)給CRO帶來的市場(chǎng)究竟有多大呢？國金證券醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)研究中心分析師孫笑悅給出了這樣的假設(shè)：2018年年底之前需要完成一致性評(píng)價(jià)的共計(jì)有289個(gè)品種，假設(shè)289個(gè)基藥需完成一致性評(píng)價(jià)規(guī)格占總規(guī)格數(shù)量的75%、一致性評(píng)價(jià)的執(zhí)行率為20%、單個(gè)藥品總報(bào)價(jià)為525萬且其中臨床前和臨床CRO各占一半、一致性評(píng)價(jià)外包率為40%，最后測(cè)算出僅289目錄給CRO行業(yè)帶來的市場(chǎng)增量就高達(dá)63億元。

盡管這只是假設(shè)，但仍然顯示出了CRO行業(yè)將從一致性評(píng)價(jià)工作中獲得巨大收益。實(shí)際上，即便是在全球，CRO都屬于朝陽產(chǎn)業(yè)，一些代表性的CRO企業(yè)在過去幾年甚至十幾年內(nèi)都能保持每年20%的增長，已然非常可觀。

而對(duì)于國內(nèi)的CRO產(chǎn)業(yè)來說，做全CRO產(chǎn)業(yè)鏈將會(huì)成為未來的一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)，且這種趨勢(shì)目前已經(jīng)顯現(xiàn)出來。例如泰格醫(yī)藥收購方達(dá)醫(yī)藥，便是從臨床CRO向臨床前研發(fā)拓展，而華威醫(yī)藥成立禮華生物，則是臨床前CRO向臨床服務(wù)進(jìn)行拓展。此外還有藥明康德進(jìn)行CRO與CMO業(yè)務(wù)的融合，昆泰進(jìn)行CRO與CSO的融合等等。

委托與被委托

“在法律意義上，CRO就是申辦方與醫(yī)院研究者之間的一個(gè)橋梁，接受申辦方部分或者全部委托，在臨床研究當(dāng)中進(jìn)行質(zhì)量控制。”泰格醫(yī)藥董事長葉小平如此認(rèn)為。

但一個(gè)值得注意的現(xiàn)象是，目前申報(bào)者與CRO之間的關(guān)系，除了委托與被委托的簡(jiǎn)單關(guān)系，還有監(jiān)督與被監(jiān)督的關(guān)系。一句話來說，申辦者做甩手掌柜的日子已經(jīng)到頭了。

這源于對(duì)于申辦者主體責(zé)任的強(qiáng)調(diào)，這一點(diǎn)從GCP的修訂也可見一斑。最初，申辦者的職責(zé)僅有13條，而GCP修訂之后，申辦者的職責(zé)增加到近30條，以確保申辦者在今后臨床試驗(yàn)過程中更好地履職，確保臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，保證受試者的權(quán)益與安全。

也正因此，申辦者與CRO之間的關(guān)系也正在重新考量規(guī)劃，尤其對(duì)于申辦者來說，到底委托哪一個(gè)CRO，是一個(gè)非常重要的溝通過程?！癈RO曾做過哪些項(xiàng)目？在什么領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)？?jī)?nèi)部人員有什么資質(zhì)？這些都是申辦者想找到合適CRO所必須考慮的問題?！盧DPAC前執(zhí)行總裁卓永清在論壇中表示。

如今的許多CRO公司，儼然已經(jīng)具備了提供一條龍服務(wù)的能力，從最開始的接項(xiàng)目、研究手冊(cè)、設(shè)計(jì)方案、設(shè)計(jì)知情同意書，到中間數(shù)據(jù)處理、數(shù)據(jù)管理，一直到最后總結(jié)報(bào)告，都有專業(yè)的CRO公司可以幫助完成。但在北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科學(xué)教授單淵東看來，把問題都交給CRO來替代，有利亦有弊。好處在于CRO可以憑借其專業(yè)性把所有工作都做得很規(guī)范；但弊端則在于，并非所有公司都能憑借良心道德來做事，一些不端的行為難以完全遏制。

總而言之，不管是藥物臨床試驗(yàn)核查逐漸收緊，還是CRO行業(yè)整體朝規(guī)范化邁進(jìn)，所有的一切都只是手段，其最終目的，還是在于規(guī)范中國藥物臨床試驗(yàn)，保證人民群眾用藥安全。只有營造出這樣一種氛圍，醫(yī)藥企業(yè)才能潛心研發(fā)，CRO企業(yè)才能認(rèn)真負(fù)責(zé)，而弄虛作假終究只會(huì)得不償失。