復盤“7·22”臨床核查

自“7·22”臨床試驗數據自查核查工作開展至今，一方面，大面積的臨床試驗數據完整性和規(guī)范性問題被公諸于世。另一方面，核查工作從最早大家認為的運動式核查已經逐步常態(tài)化。

10月30日下午，在第八屆中國醫(yī)藥企業(yè)家年會期間，CFDA食品藥品審核查驗中心主任丁建華回顧了核查中心一年多來的做的具體工作，包括核查怎么做，發(fā)現的問題，并對國內臨床數據核查進行了全面反思：為什么這次會查出這些問題，問題的根源是什么，如何防止問題再次發(fā)生提高我國臨床試驗的國家能力？

意識轉變是關鍵

在藥物臨床試驗鏈條上，責任方包括藥企、主要研究者（PI）、臨床機構負責人，合同研究組織和監(jiān)管機構等。盡管各方都有責任，但是丁建華強調了人的意識和行為習慣。這可能是目前中國藥物臨床試驗面臨的最大挑戰(zhàn)。

無論是國外，還是國內，很多人提到人的意識和行為習慣對臨床試驗有效性的關鍵影響。因為在臨床試驗操作過程中，很難避免臨床試驗動作實施者隨機發(fā)揮，這些實施者包括臨床醫(yī)生、臨床監(jiān)察員（CRA）、臨床協調員（CRC），甚至醫(yī)院隨機幫忙的護士等。

這要求臨床試驗的動作實施者不僅要有尊重科學、尊重事實的意識，還要樹立正確的行為規(guī)范習慣。在執(zhí)行標準的過程中不斷用正確的行為規(guī)范來發(fā)現錯誤，糾正錯誤，并預防錯誤的再發(fā)生，才會逐漸形成習慣，實現真正高標準的GCP。

但是，目前國內一些研究者還缺乏真正的專業(yè)培訓和科學精神。“不就是挑了個好的數據嗎？做科研發(fā)論文都這樣?！蹦翅t(yī)院研究者說?！安痪褪敲滞灹藛?？補簽一下有啥不可！”某醫(yī)院院長說。

丁建華就核查經歷中遇到的情況如是舉例。他指出：“比較顯著的問題是臨床試驗過程記錄及臨床檢查化驗，養(yǎng)成很不好的習慣。很多動作沒有記錄?！?/p>

實際上，臨床試驗并非看病、治療、也不是會當醫(yī)生就能做臨床試驗，而是另一門獨立科學研究，是醫(yī)學理論的重要基礎?！皣鴥鹊牟糠盅芯空哓叫鑸猿挚茖W精神和科學意識，更需要專門培訓和大量臨床研究實踐?！倍〗ㄈA強調。

申辦方企業(yè)無疑是最主要責任方，以往國內幾千家藥廠最擅長的事情是把藥品生產出來并賣出去，卻對研發(fā)缺乏認知和重視。在丁建華看來，很多企業(yè)不是故意不重視，而是天然的意識認為“我是生產廠，研發(fā)跟我沒關系”。

這在國內研發(fā)投入上也體現的淋漓盡致。丁建華報告的數據顯示：國內平均不足3%，而國際大公司15%以上銷售額投入研發(fā)，一個產品需15億美元。如在1622個品種的多中心臨床試驗填報的資料中，進口藥和國產藥在臨床試驗費用上差別很大，其中一項進口藥臨床費用合同金額大于500萬的占59%，而國產藥合同金額大于500萬的只有6%。

有些臨床試驗費用低到什么程度？“甚至有3萬、5萬等小于10萬塊錢的都有?！倍〗ㄈA表示。沒有投入，就很難保障臨床試驗的質量。此外，臨床試驗不是只能成功不能失敗，藥企需要樹立尊重科學的理念。

監(jiān)管挑戰(zhàn)

目前討論最熱烈的，無疑是藥物臨床試驗機構（GCP）的認證制問題?！?·22”來，諸多臨床試驗不規(guī)范甚至不真實的問題被查出，但在責任認定上卻爭議頗多。藥企人士的委屈在于：這些GCP機構都經監(jiān)管機構認證過，如今出了問題卻要企業(yè)負責。

實際上，在GCP認證制度下，監(jiān)管機構只做事前的軟硬件檢查，給予資格證之后便疏于管理，造成過去的大量問題沒有被查出來。丁建華指出，認證制度本身有其好處，但在這個時代需要重新思考。臨床試驗機構由“認證制”改為“備案制”還在推進當中。在備案制度下，申辦者選醫(yī)院是自己的權利，出了問題就要負責，這才是一個責任明確，由市場決定的科學路徑。

另一方面，目前核查力量配備嚴重不足。不僅CFDA核查中心目前人數極其有限，除了查藥物的臨床還要查醫(yī)療器械的臨床試驗。而且，核查員需要醫(yī)藥學相關專業(yè)知識、專業(yè)核查能力等，專業(yè)專職的核查隊伍建設迫在眉睫。

丁建華提出，未來核查中心要建立專職化專業(yè)化的隊伍，進一步建立一些區(qū)域中心，將整個臨床試驗檢查工作堅持下去，以國際規(guī)則提高監(jiān)管能力，促進企業(yè)研發(fā)能力的提高。

與此同時，按照現有規(guī)定，對于臨床數據的造假行為處罰太輕，一般是警告、撤銷批準、或1萬～3萬元的罰款，但責任又很難追究到人，無法追究刑事責任。丁建華建議，針對該問題，還需建立“食藥警察”，并抓緊修訂相關法律，將數據造假入刑。

此外，還包括全國的醫(yī)藥監(jiān)管體制問題。例如在會上有知名CRO機構人士提出：醫(yī)院的HIS系統(tǒng)，不會開放給臨床監(jiān)察員等人員，導致一些數據無法報告，而藥監(jiān)局核查的時候這些數據恰好是很嚴重的問題。這是由過去醫(yī)院的強勢地位所決定的。

對此，丁建華指出，臨床試驗不是某個企業(yè)的能力，是國家能力，國內臨床試驗要上升到提高國家臨床試驗能力的角度，需要很多部門參與進來。如今從發(fā)改委、科技部、衛(wèi)計委都在考慮如何打造中國臨床試驗的國家能力。

且行且調整

盡管有諸多挑戰(zhàn)，監(jiān)管部門也正在調整思路，核查工作也發(fā)生了比較顯著的變化。如在核查流程上，核查中心曾遭遇這樣的尷尬情況?！扒皫着瞬榈臅r候，檢查員剛剛出發(fā)要去那個地方查，機票、酒店也已經訂了，所有的檢查計劃都做好了，但企業(yè)卻急急忙忙要撤回了?！比缃竦囊?guī)定是，現場核查工作提前十個工作日公告，給申辦者和相關部門足夠的時間來決定是否撤回。

同時核查的科學性和技術細節(jié)方面也在逐步地完善。在會上，有行業(yè)人士提出問題：臨床試驗是一個系統(tǒng)工程，牽扯到方方面面，數據不可能完美，因此臨床核查的基本理念是否應該是，在不影響安全性和療效判斷的情況下，即使臨床數據有偏差不夠完美也可以通過。

對此，丁建華坦言，核查工作需要一個科學的審評和檢查體制，但核查中心目前缺乏多年專職的培訓的檢查員，經驗和能力都不足。在核查工作中，檢查員可能并不了解一些產品的具體情況，也可能會出現一種情況，即檢查員覺得有重大問題，但臨床專家認為只是規(guī)范性問題，可以剔除掉重新統(tǒng)計。

據悉，目前核查中心的流程已經是基于風險的核查。在檢查中發(fā)現的缺陷，會召集申辦者、研究者、CRO一起面對面告知問題，并形成文字的缺陷表。之后召開專家評審會議，由審評委員會的專家去評價，并形成最終結論。如果企業(yè)有異議，也可進一步提出申訴，核查中心可再次召開專家會。

“這種形式的專家會很有必要，因為做出一個存在真實性問題的結論就意味著這個產品就被斃掉了，因此判斷真實性問題的時候要非常慎重?！被诖耍瞬橹行囊舱谵D變觀念，期望與企業(yè)有更多的溝通，共同解決問題?！拔覀円部赡軙稿e誤，檢查員對品種整個的理解和了解可能不夠，但是申辦者的了解是全面的，通過溝通可及時糾正檢查員在現場檢查中存在的問題?！倍〗ㄈA說。