小邊界與指南邊界適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺化療在腦惡性膠質(zhì)瘤的應(yīng)用及其相關(guān)因素的回顧性研究

蔣先明 文 強(qiáng) 葉瑞智 劉麗丹

腦惡性膠質(zhì)瘤作為難治性的腫瘤之一，在我國的年患病率約為（6～9）/10萬，其3年死亡率在全身腫瘤中位于第3位，僅次于胰腺癌與肺癌[1-2]。在采取最大限度的安全切除術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行放射治療與給予替莫唑胺同步化療是治療腦惡性膠質(zhì)瘤的首選手段[3-4]。目前，有關(guān)放療操作以適形調(diào)強(qiáng)放療為主，且有關(guān)腦惡性膠質(zhì)瘤的放療劑量及其時間已形成一致看法，而有關(guān)放療靶區(qū)的看法仍未統(tǒng)一[5]。因此，本研究就本院104例腦惡性膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行探討，回顧性研究小邊界適形調(diào)強(qiáng)放療與指南邊界適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺化療在其中的應(yīng)用及其相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院2011年3月—2016年3月收治的104例腦惡性膠質(zhì)瘤患者作為研究對象，均為高級別膠質(zhì)瘤，且均符合《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并將104例患者分為行小邊界適形調(diào)強(qiáng)放療的觀察組及行指南邊界適形調(diào)強(qiáng)放療的對照組，兩組各52例。兩組患者在性別比、年齡、腫瘤位置、卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分[7]、手術(shù)情況及 6-氧-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine DNA methyltranferase，MGMT）基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)等一般資料的比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 兩組腦惡性膠質(zhì)瘤患者臨床基本情況比較（x±s）

1.2 治療方法

1.2.1 手術(shù)方法 通過導(dǎo)航引導(dǎo)與電生理監(jiān)測進(jìn)行手術(shù)操作，且通過術(shù)前及術(shù)后磁共振成像平掃與增強(qiáng)掃描以觀察患者腫瘤影像學(xué)切除狀況。其中，對照組中全切32例，局部切除17例，活體組織檢查3例，而觀察組中全切25例，局部切除22例，活體組織檢查5例。

1.2.2 放療方法 GTV：術(shù)后磁共振成像T1增強(qiáng)成像顯示的殘留腫瘤或（和）腔術(shù)。（1）對照組：CTV1：GTV 外擴(kuò) 2cm，CTV2：GTV 外擴(kuò) 1cm；CTV1劑量：45～50Gy，CTV2 劑量：10～15Gy。（2）觀察組：CTV1：GTV及其附近水腫外擴(kuò) 1cm，CTV2：GTV外擴(kuò)0.5cm；CTV1 劑量：40～45Gy，CTV2 劑量：15～20Gy。兩組患者均進(jìn)行適形調(diào)強(qiáng)放療操作，定位采取仰臥位熱塑面罩與頭枕進(jìn)行固定。Simens螺旋CT進(jìn)行掃描，范圍從其顱頂?shù)藉緲凶邓?，各層均?cm。采取同一層厚、同一體位的磁共振成像進(jìn)行掃描，并分別將CT與磁共振成像顯示的圖像傳輸?shù)絇innacle 9.2工作站，對圖像進(jìn)行融合與制定相關(guān)計劃。

1.2.3 化療方法 兩組患者在放射治療的同時，均給予替莫唑胺進(jìn)行聯(lián)合化療操作，75mg/m2，均晨起空腹進(jìn)行用藥，且囑患者用藥1h內(nèi)不宜進(jìn)食，放療操作在用藥后3h內(nèi)進(jìn)行。放療結(jié)束后1個月，兩組均開始替莫唑胺的維持治療6個療程，每周期150mg/（m2·d），連續(xù)服用5d，28d為1周期。第1周期 150mgm2/m2第 1～5 天；第 2～6 周期 200mg/m2·第1～5天，自第2個療程起，按照化驗結(jié)果，適當(dāng)進(jìn)行劑量調(diào)整，若患者血小板在80×109/L及以上，中性粒細(xì)胞在1.5×109/L及以上，且肝腎功能未見受損的情況下，將劑量改為200mg/m2。

1.3 隨訪處理 兩組患者治療期間均對其每日查房1次，治療后通過門診隨訪的形式，每3個月均對兩組患者進(jìn)行頭部增強(qiáng)磁共振成像檢查，且按照患者的實際情況加以磁共振成像平掃操作。

1.4 觀察指標(biāo)與療效評價 （1）近期療效：將同步放化療治療后3個月的療效評價為標(biāo)準(zhǔn)，評價方法根據(jù)RANO法[8]進(jìn)行①完全緩解：病灶徹底消失，且持續(xù)1個月以上；②部分緩解：腫瘤最大直徑×最大垂直直徑減少超過50%，其余病變并無明顯擴(kuò)大，且持續(xù)1個月以上；③疾病穩(wěn)定：腫瘤最大直徑×最大垂直直徑減少或提高在50%及以下，且持續(xù)1個月時間；④疾病進(jìn)展：腫瘤最大直徑×最大垂直直徑擴(kuò)大25%及以上，亦或發(fā)現(xiàn)新病灶。其中，總有效率=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率；（2）1年平均無進(jìn)展生存期（progression-free survival of one year，PFS-1）：若患者生存時間＞1年，則將12個月作為截尾值，記錄兩組患者的PFS-1情況；其中，無進(jìn)展生存期定義為患者從首次手術(shù)時間起到其腫瘤首次進(jìn)展或末次隨訪（或死亡）的時間，主要用于評估兩組患者在無進(jìn)展生存率及生存率指標(biāo)上是否存在差異。（3）1 年無進(jìn)展生存率（PFSR-1）；（4）記錄兩組患者的1年生存率情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 將兩組患者的臨床相關(guān)數(shù)據(jù)錄入SPSS21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，其中計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s） 表示并采用t檢驗，而計數(shù)資料用百分率（%）表示，通過單因素分析對計數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗，對單因素分析存在統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組隨訪結(jié)果 兩組患者放化療治療過程較為順利，且治療后兩組患者均獲隨訪，其中對照組出現(xiàn)2例血小板輕度降低，1例白細(xì)胞輕度降低，觀察組出現(xiàn)1例血小板輕度降低。此外，對照組化療過程中嘔吐2例，觀察組中1例，3例患者均給予胃復(fù)安治療后嘔吐癥狀明顯改善。對照組患者有13例患者發(fā)生頭皮Ⅰ度放射性反應(yīng)，觀察組中有16例患者亦出現(xiàn)此現(xiàn)象，主要表現(xiàn)在射線路徑上局部脫發(fā)現(xiàn)象，6個月后患者頭發(fā)再生良好。兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.89，P=0.17）。

2.2 兩組患者近期臨床療效的比較 同步放化療治療后3個月，均對兩組進(jìn)行近期療效的評價，結(jié)果顯示，對照組治療總有效率稍低于觀察組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

表2 兩組腦惡性膠質(zhì)瘤患者近期臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者1年生存情況比較 對照組PFS-1、PFSR-1稍低于觀察組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），且兩組 1 年生存率均為 100.00%（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組腦惡性膠質(zhì)瘤患者1年生存情況比較

2.4 相關(guān)因素分析 手術(shù)情況與和MGMT甲基化狀態(tài)均是近期療效的影響因素（OR=1.43、1.25，95%CI=[1.05～3.25]、[1.18～3.76]，P 均＜0.05），而手術(shù)情況是 PFS-1 的影響因素（OR=1.67，95%CI=[1.09～3.47]，P＜0.05）。

3 討論

腦惡性膠質(zhì)瘤病情發(fā)展較為迅速，且死亡率相對較高[9]。已有研究[10-11]表明，在對腦惡性膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行適形調(diào)強(qiáng)放療的同時，聯(lián)合替莫唑胺進(jìn)行同步化療能夠明顯提高患者的生存率，延長其生存時間，同步放化療的形式較單純放療的治療效果更為理想，已逐漸成為治療該病的標(biāo)準(zhǔn)方法。目前，學(xué)者們對放療具體邊界的看法尚未統(tǒng)一，術(shù)后進(jìn)行單一放療的患者約82%腫瘤復(fù)發(fā)出現(xiàn)在原發(fā)病灶3cm的范圍內(nèi)[12-13]。故EORTC在磁共振成像強(qiáng)化位置外加3cm的放療邊界，而RTOC在水腫外加2～3cm作為放療邊界[14]。亦有研究[15]指出，通過適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺化療時，將CTV的邊界定為強(qiáng)化范圍外約5mm處，此時患者腫瘤復(fù)發(fā)均為高劑量區(qū)，同時小邊界適形調(diào)強(qiáng)放療患者的生存率高于指南邊界適形調(diào)強(qiáng)放療患者。該研究表明，采取小邊界適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺化療對腦惡性膠質(zhì)瘤患者的治療是可行的，因其不會增加局部腫瘤復(fù)發(fā)率，且不易改變復(fù)發(fā)類型。

本研究結(jié)果提示，同步放化療的聯(lián)合方法較為安全，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。同步放化療治療后3個月，指南邊界適形調(diào)強(qiáng)放療組PFS-1、PFSR-1、治療總有效率稍低于小邊界適形調(diào)強(qiáng)放療組，但無明顯差異。且兩組1年生存率均為100.00%。手術(shù)情況與和MGMT甲基化狀態(tài)均是近期療效的影響因素。結(jié)果提示，同步放化療的聯(lián)合方法可行，且治療效果較為理想，特別是MGMT甲基化呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)的患者預(yù)后效果更為理想。其次，手術(shù)情況是PFS-1的影響因素，而MGMT甲基化狀態(tài)對PFS-1的影響較小（P＞0.05）。基于兩組疾病進(jìn)展時間上看，兩組局部進(jìn)展時間均為替莫唑胺化療完成后5個月，提示針對化療敏感者，若未采取繼續(xù)化療的方案，則容易引起疾病進(jìn)展，進(jìn)而減少PFS，這也反映出PFS-1不受MGMT甲基化狀態(tài)影響的原因，亦提示長周期進(jìn)行化療治療的必要性。

綜上所述，小邊界適形調(diào)強(qiáng)放療與指南邊界適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺化療在腦惡性膠質(zhì)瘤中的療效相當(dāng)，縮小邊界并不會提高進(jìn)展率，手術(shù)情況是預(yù)后的重要影響因素。

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