肺結(jié)核患者不同年齡組發(fā)生藥物不良反應(yīng)的對比研究

李劍波 張麗祥 陸華

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·論著·

肺結(jié)核患者不同年齡組發(fā)生藥物不良反應(yīng)的對比研究

李劍波 張麗祥 陸華

結(jié)核, 肺； 抗結(jié)核藥； 超敏反應(yīng)； 老年人； 年齡組； 對比研究

我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示：15歲以上人群活動(dòng)性肺結(jié)核的患病率為459/10萬，其中≥60歲的老年人口肺結(jié)核患者率為1097/10萬，明顯高于全人群的患病率水平[1]。老年人口是結(jié)核病發(fā)病的重點(diǎn)人群[2]，抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR)已是干擾肺結(jié)核防治策略的重要因素之一[3-4]。為進(jìn)一步掌握老年肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物治療不良反應(yīng)發(fā)生情況，筆者回顧性分析了烏蘭察布市結(jié)核病防治中心2011年1月至2015年12月收治住院的老年肺結(jié)核患者的臨床資料，為今后關(guān)注老年結(jié)核病患者抗結(jié)核藥物治療不良反應(yīng)、采取有效的預(yù)防和處理措施提供參考。

資料和方法

一、患者一般資料

選取2011年1月1日至2015年12月31日烏蘭察布市結(jié)核病防治中心結(jié)核科診斷并收治的住院時(shí)間>30 d、治療前無并發(fā)其他疾病、治療已滿療程的患者631例。

631例患者中，≥65歲年齡組(老年組)患者211例；其中男164例，女47例；平均年齡(70.8±4.9)歲。40～歲年齡組(中年組)患者224例；其中男173例，女51例；平均年齡(51.5±4.3)歲。 15～年齡組(青年組)患者196例；其中男155例，女41例；平均年齡(32.7±3.5)歲。

二、患者診斷分類

老年組患者中，原發(fā)性肺結(jié)核0例，血行播散性肺結(jié)核12例，繼發(fā)性肺結(jié)核199例；中年組患者中，原發(fā)性肺結(jié)核3例，血行播散性肺結(jié)核5例，繼發(fā)性肺結(jié)核216例；青年組患者中，原發(fā)性肺結(jié)核11例，血行播散性肺結(jié)核7例，繼發(fā)性肺結(jié)核178例。

三、患者治療分類

老年組患者中，初治174例(男137例，女37例)，復(fù)治37例(男27例，女10例)；中年組患者中，初治152例(男119例，女33例)，復(fù)治72例(男54例，女18例)；青年組患者中，初治159例(男129例，女30例)，復(fù)治37例(男26例，女11例)。

四、患者診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類

1．診斷標(biāo)準(zhǔn)：納入患者的診斷均符合《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS288-2008)》中的要求[5]。(1)涂陽肺結(jié)核：符合下述3項(xiàng)中的任一項(xiàng)即可。①1份痰涂片陽性；②1份痰涂片陽性且具備典型的活動(dòng)性肺結(jié)核的胸部影像學(xué)表現(xiàn)；③1份痰涂片陽性且1份痰培養(yǎng)陽性。(2)培陽肺結(jié)核：具有典型的活動(dòng)性肺結(jié)核的胸部影像學(xué)表現(xiàn)，痰涂片陰性但痰培養(yǎng)陽性患者。(3)菌陰肺結(jié)核：①3份痰涂片陰性及1次痰培養(yǎng)陰性，但具有典型的活動(dòng)性肺結(jié)核的胸部影像學(xué)表現(xiàn)，臨床患者伴有典型肺結(jié)核癥狀及體征；②3份痰涂片陰性及1次痰培養(yǎng)陰性，但經(jīng)診斷性治療排除其他肺部疾病或經(jīng)上級結(jié)核病專科醫(yī)院臨床確診。

2．診斷分類：所有納入的肺結(jié)核患者均按照《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(WS196-2001)》[6]中的結(jié)核病分類進(jìn)行。(1)原發(fā)性肺結(jié)核：為原發(fā)結(jié)核感染所致的臨床病癥。包括原發(fā)綜合征及胸內(nèi)淋巴結(jié)結(jié)核。(2)血行播散性肺結(jié)核：包括急性血行播散性肺結(jié)核(急性粟粒型肺結(jié)核)及亞急性、慢性血行播散性肺結(jié)核。(3)繼發(fā)性肺結(jié)核：是肺結(jié)核中的一個(gè)主要類型，包括浸潤性、纖維空洞及干酪性肺炎等。

3．治療分類：(1)初治肺結(jié)核患者：既往未用過抗結(jié)核藥物治療或用藥時(shí)間少于30 d的新發(fā)患者。(2)復(fù)治肺結(jié)核患者：既往應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療30 d以上的新發(fā)患者、復(fù)發(fā)患者、初治治療失敗患者等[6]。

五、治療方案及劑量

1．治療方案：納入分析的患者均采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，初治患者給予2H-R-Z-E/4H-R方案治療，復(fù)治患者給予2H-R-Z-E/6H-R-E。所用口服藥物均為同一廠家生產(chǎn)的膠囊和片劑散裝藥。

2．患者服藥劑量：所用藥物劑量：異煙肼(H)0.3 g/d，1次/d，口服；利福平(R)0.45 g/d，1次/d，口服；乙胺丁醇(E)0.75 g/d,1次/d，口服；吡嗪酰胺(Z)0.5 g/d,1次/d，口服。

六、患者不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)、分類及癥狀體征

1．不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)格遵照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》(衛(wèi)生部令第81號(hào))[7]中的關(guān)聯(lián)性評價(jià)定義判定，“肯定”是指用藥及反應(yīng)發(fā)生時(shí)間順序合理，停藥以后反應(yīng)停止或迅速減輕或好轉(zhuǎn)，再次使用反應(yīng)再現(xiàn)并可能加重，即激發(fā)試驗(yàn)陽性，同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證，并已排除原患疾病等其他混雜因素影響?！昂芸赡堋笔侵竿Ｓ盟幬锖蟀Y狀消失，無重復(fù)用藥史，余同“肯定”；或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。

2．不良反應(yīng)分類：按照胃腸道反應(yīng)、肝損傷、腎臟毒性、超敏反應(yīng)、電解質(zhì)紊亂、高尿酸血癥、血液系統(tǒng)損傷、耳毒性、外周神經(jīng)炎、精神癥狀等進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，其中部分分類的判斷標(biāo)準(zhǔn)以患者病案中實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果發(fā)生異常為準(zhǔn)，其他以病案記錄為準(zhǔn)。

胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、上腹部不適、腹脹、腹痛、食欲不振、大便次數(shù)增多等；肝損傷主要統(tǒng)計(jì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高或(和)血清總膽紅素超過正常值2倍以上；高尿酸血癥主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉疼痛，血尿酸值超出正常值上限；耳毒性包括耳鳴、聽力障礙；超敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏性藥疹、藥物熱、血管神經(jīng)性水腫等；血液系統(tǒng)損傷主要變現(xiàn)為白細(xì)胞降低、血小板減少；神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)為失眠、興奮、頭痛、頭暈、肢端麻木；精神癥狀表現(xiàn)為行為異常、胡言亂語等；末梢神經(jīng)炎主要表現(xiàn)為末端感覺障礙。

3．不良反應(yīng)頻次：如同一患者可能發(fā)生2種以上不良反應(yīng)，本研究按發(fā)生不良反應(yīng)的患者例次計(jì)算。

4．不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間：按照患者開始治療至發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間，分為7 d、14 d、30 d、60 d、>60 d 5個(gè)時(shí)間段。

七、數(shù)據(jù)收集方法及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用回顧性研究方式，按照上述判定標(biāo)準(zhǔn)，由參與本研究的結(jié)核科醫(yī)生查閱符合納入條件患者的電子病案資料，收集每例患者的性別、年齡、診斷分類、治療分類、治療方案、治療開始時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、不良反應(yīng)發(fā)生種類、頻次、發(fā)生時(shí)間、不良反應(yīng)處理等數(shù)據(jù)資料。

所有的資料經(jīng)收集整理后，采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

1. 總不良反應(yīng)發(fā)生情況：631例肺結(jié)核患者中，189例患者發(fā)生了藥物不良反應(yīng)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為30.0%。

2. 不同年齡組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況：青年組196例患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)27例，發(fā)生率為13.8%；中年組224例患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)71例，發(fā)生率為31.7%；老年組211例患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)91例，發(fā)生率為43.1%。

3. 不同性別患者不良反應(yīng)發(fā)生情況：631例患者中，男492例，發(fā)生不良反應(yīng)149例，發(fā)生率為30.3%；女139例，發(fā)生不良反應(yīng)40例，發(fā)生率為28.9%。

4. 不同診斷分類患者不良反應(yīng)發(fā)生情況：原發(fā)性肺結(jié)核患者14例，發(fā)生不良反應(yīng)3例，發(fā)生率為21.4%；血行播散性肺結(jié)核患者24例，發(fā)生不良反應(yīng)7例，發(fā)生率為29.2%；繼發(fā)性肺結(jié)核患者593例，發(fā)生不良反應(yīng)179例，發(fā)生率為30.2%。

5.不同治療分類患者不良反應(yīng)發(fā)生情況: 初治患者485例，發(fā)生不良反應(yīng)143例，發(fā)生率為29.5%；復(fù)治146例，發(fā)生不良反應(yīng)46例，發(fā)生率為31.5%。

上述類別中，不同性別、不同診斷分類、不同治療分類患者不良反應(yīng)發(fā)生率各組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.183、0.870、0.571；P值分別為0.632、0.346、0.481)；而不同年齡組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.982，P=0.021)(表1)。

二、不同年齡組患者不良反應(yīng)發(fā)生的種類、頻次、時(shí)間

1.不良反應(yīng)發(fā)生主要種類：青年組主要不良反應(yīng)位列前3位的依次是肝損傷(29.6%)，胃腸反應(yīng)(22.2%)，血液學(xué)異常(18.5%)；中年組位列前3位的依次是肝損傷(23.9%)、胃腸反應(yīng)(22.5%)、過敏反應(yīng)(18.3%)；老年組位列前3位的依次是胃腸反應(yīng)(26.4%)、肝損傷(20.9%)、血液學(xué)異常(18.7%)(表2)。

2.不良反應(yīng)發(fā)生頻次：189例發(fā)生不良反應(yīng)的患者中，共計(jì)發(fā)生360例次不良反應(yīng)；其中青年組27例患者，發(fā)生不良反應(yīng)32例次，平均每例患者發(fā)生1.18例次；中年組71例患者，發(fā)生不良反應(yīng)119例次，平均每例患者發(fā)生1.68例次；老年組91例患者，發(fā)生不良反應(yīng)209例次；平均每例患者發(fā)生2.30例次。對老年組患者與其他兩組患者不良反應(yīng)頻次比進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.870,P=0.025)(表2)。

表1 631例不同類別肺結(jié)核患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

表2 不同組別結(jié)核病患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布情況

注 “其他”包括耳毒性、末梢神經(jīng)炎、精神癥狀；“頻次比”=患者不良反應(yīng)發(fā)生例次/患者例數(shù)；表中括號(hào)內(nèi)數(shù)值為不良反應(yīng)發(fā)生率(%)

表3 各類不良反應(yīng)在不同年齡組中的發(fā)生頻次比較

注 表中括號(hào)外數(shù)值為不同時(shí)間段內(nèi)累計(jì)發(fā)生的不良反應(yīng)例數(shù)，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為累計(jì)發(fā)生率(%)

討 論

我國藥物不良反應(yīng)定義是指合格藥物在正常用法用量下，發(fā)生的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)[7]。排除藥物質(zhì)量問題造成的損傷，有別于藥源性疾病(包括藥物不良反應(yīng)和超量、誤服、錯(cuò)服等情況下導(dǎo)致機(jī)體器官、功能障礙的疾病[8])。抗結(jié)核藥物與其他藥物一樣，其治療作用和不良反應(yīng)構(gòu)成了藥物作用的兩重性，并在一定程度上影響治療的順利進(jìn)行[3]。

本研究結(jié)果表明，631例肺結(jié)核患者總不良反應(yīng)發(fā)生率為30.0%，高于夏愔愔和詹思延[9]報(bào)告的12.62%。不同性別患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率男性略高于女性；不同診斷分類患者原發(fā)性肺結(jié)核患者不良反應(yīng)發(fā)生率略低于血行播散性肺結(jié)核患者和繼發(fā)性肺結(jié)核患者；不同治療分類患者不良反應(yīng)發(fā)生率初治患者略低于復(fù)治患者，但是差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。而不同年齡組間經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

211例老年肺結(jié)核患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)91例，不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)42.6%；分別高于中年組患者的31.7%(71/224)，明顯高于青年組患者的13.8%(27/196)。而且老年肺結(jié)核患者不良反應(yīng)呈現(xiàn)以下特點(diǎn)：(1)藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻次多：91例出現(xiàn)不良反應(yīng)的老年患者共發(fā)生209例次不良反應(yīng)，平均每例患者發(fā)生2.3例次，高于中年組的1.68(71/119)例次，更高于青年組的1.18(32/27)例次。(2)藥物不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間早：老年組211例患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)主要發(fā)生在用藥后30 d內(nèi)共81例，占本組發(fā)生不良反應(yīng)患者的89.1%，用藥60 d以內(nèi)共88例，占96.8%，只是極少數(shù)患者(3.2%)發(fā)生在用藥60 d以上，與以往文獻(xiàn)報(bào)道大致相似[10]。(3)老年肺結(jié)核患者不良反應(yīng)發(fā)生位列前3位的主要是胃腸道反應(yīng)、肝損傷、血液學(xué)異常；分別占本組總不良反應(yīng)患者的26.4%、20.9%、18.7%。

老年患者不良反應(yīng)發(fā)生率高、頻次多、出現(xiàn)時(shí)間早，可能與以下因素有關(guān)：(1)與老年患者免疫功能的紊亂與衰退有關(guān)。隨著患者年齡增大，機(jī)體發(fā)生一系列退行性病變，諸如胸腺萎縮、骨髓造血干細(xì)胞及外周血免疫細(xì)胞數(shù)量減少、免疫細(xì)胞分化增殖及發(fā)揮免疫反應(yīng)的能力降低，使得免疫細(xì)胞間相互調(diào)節(jié)失衡，導(dǎo)致整個(gè)免疫功能的紊亂與衰退[11]。(2)與老年患者的胃腸功能減退有關(guān)。由于胃腸功能下降、腸吸收能力降低，更易發(fā)生營養(yǎng)不良狀況，對抗結(jié)核藥物的吸收和代謝能力降低，易發(fā)生抗結(jié)核藥物所致的肝損傷；還有可能與肺結(jié)核并發(fā)乙型肝炎病毒感染時(shí)，抗結(jié)核藥物的肝毒性增加的因素有關(guān)[12]。(3)老年人腎臟體積縮小，從而延緩藥物的排泄，使半衰期延長，易造成蓄積中毒，也易引起不良反應(yīng)的發(fā)生。(4)藥物劑量因素。藥物劑量與血藥濃度直接相關(guān)，更與藥物的游離濃度有關(guān)，與藥物在肝腎、神經(jīng)等組織內(nèi)的濃度有關(guān)[13]。同一標(biāo)準(zhǔn)治療方案，相同的劑量，對于中青年患者由于機(jī)體耐受性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率可能較低；但對于老年患者，由于各系統(tǒng)機(jī)能的減退，藥物耐受性降低，對藥物的敏感性發(fā)生變化，致使不良發(fā)生率高[14]。如利福平在免疫力低下或特異質(zhì)者尤其易發(fā)生急性淤膽型肝炎；當(dāng)一次較大劑量使用利福平時(shí)，血中藥物濃度驟然升高可引起一系列免疫損傷，累及或直接損傷肝、腎、血液等組織或細(xì)胞[15-16]。乙胺丁醇與每日用量有關(guān)，每日用量越大，不良反應(yīng)發(fā)生率越高[13]。(5)藥物本身因素。利福平、吡嗪酰胺的直接刺激作用可引起胃腸道反應(yīng)；異煙肼與部分老年患者為慢乙?；愋陀嘘P(guān)，其代謝產(chǎn)物乙酰肼通過肝細(xì)胞內(nèi)微粒體酶轉(zhuǎn)變成反應(yīng)介質(zhì)，與細(xì)胞蛋白結(jié)合導(dǎo)致肝細(xì)胞變性和壞死，引起藥物性肝炎；早期視力損傷主要是乙胺丁醇L-異構(gòu)體的毒性作用[13]。

綜上所述，老年肺結(jié)核患者藥物化療不良反應(yīng)發(fā)生率高、頻次多、發(fā)生時(shí)間早，臨床醫(yī)生在日常篩查和治療過程中要引起高度重視。應(yīng)針對老年人的生理機(jī)能特點(diǎn)，提前預(yù)防，合理用藥；治療過程中，尤其是在強(qiáng)化期治療的60 d內(nèi)，應(yīng)該盡量縮短復(fù)查周期，嚴(yán)密監(jiān)測血尿常規(guī)和肝腎功能等指標(biāo)變化；一旦發(fā)生不良反應(yīng)，要及時(shí)采取各種處理措施；無論何種原因引起不良反應(yīng)或肝損傷，均應(yīng)調(diào)整藥物劑量[17]，必要時(shí)更改化療方案；同時(shí)加強(qiáng)對癥支持治療，改善營養(yǎng)不良狀況，減少不良反應(yīng)對患者抗結(jié)核藥物治療的影響，全面提高患者的治療依從性，保證其順利完成療程。

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[17] 耿幼娟.111例抗結(jié)核藥物引起的不良反應(yīng)分析.中國防癆雜志，2006,28(9)：81.

(本文編輯：范永德)

Comparative study of adverse drug reactions in different age groups of patients with pulmonary tuberculosis

LIJian-bo,ZHANGLi-xiang,LUHua.

DepartmentofTuberculosisControl,TuberculosisControlandPreventionCenterofWulanchabu,Inner-Mongolia,Ji’ning012000,China

Correspondingauthor:LIJian-bo,Email:wulanchabutb@163.com

Tuberculosis, pulmonary; Anti-TB drugs; Hypersensitivity reaction; The elderly; Age group; Comparative study

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.12.019

012000 集寧，內(nèi)蒙古烏蘭察布市結(jié)核病防治中心結(jié)核科

李劍波，Email:wulanchabutb@163.com

2016-09-16)