WHO《耐藥結(jié)核病治療指南(2016年更新版)》的特點(diǎn)與思考

劉一典 肖和平

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·專家筆談·

WHO《耐藥結(jié)核病治療指南(2016年更新版)》的特點(diǎn)與思考

劉一典 肖和平

WHO 2016年6月發(fā)布了《耐藥結(jié)核病治療指南(2016年更新版》，其主要更新內(nèi)容有：推薦在特定條件下使用更短的(12個(gè)月)耐多藥結(jié)核病治療方案；對(duì)耐多藥結(jié)核病治療方案的用藥進(jìn)行了新的分組；關(guān)于外科干預(yù)對(duì)耐藥結(jié)核病患者治療效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)?？紤]到我國(guó)高耐藥的情況，新的12個(gè)月耐多藥結(jié)核病治療方案應(yīng)用可能會(huì)受限；新的藥物分組需要更多的臨床思考；對(duì)二線抗結(jié)核藥物耐藥檢測(cè)的準(zhǔn)確性需要進(jìn)行更多的研究。總之，WHO《耐藥結(jié)核病治療指南(2016年更新版》對(duì)我國(guó)結(jié)核病防治有十分重要的指導(dǎo)意義，要結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況發(fā)揮最佳的作用。

結(jié)核, 抗多種藥物性； 藥物療法； 世界衛(wèi)生組織； 指南； 思考

鑒于近年來耐藥結(jié)核病疫情的嚴(yán)峻形勢(shì)及其基礎(chǔ)與臨床等多方面的進(jìn)展和成就，WHO在2016年6月推出了新的《耐藥結(jié)核病治療指南(2016年更新版[1]》(簡(jiǎn)稱為“《2016年指南》”)。與以往相同的是，該指南仍然在GRADE分級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)基礎(chǔ)上對(duì)耐藥性檢測(cè)策略、治療方案等方面進(jìn)行新的評(píng)估和修訂，但在內(nèi)容上與2011年《耐藥結(jié)核病管理規(guī)劃指南》[2](簡(jiǎn)稱為“《2011年指南》”)不同之處較多。更新的主要內(nèi)容有：推薦在特定條件下12個(gè)月的耐多藥結(jié)核病治療方案；對(duì)抗結(jié)核藥物的既往5組分類法進(jìn)行審核、修訂，并重新分組(對(duì)利福平耐藥和耐多藥結(jié)核病的藥物)；同時(shí)，還就手術(shù)治療對(duì)耐多藥結(jié)核病的作用進(jìn)行了評(píng)價(jià)，等等。

WHO《2016年指南》與《2011年指南》對(duì)比的主要變化

《2016年指南》與《2011年指南》相比有較大的變化，現(xiàn)將2個(gè)版本之間不同之處列舉于表1。

WHO《2016年指南》的特點(diǎn)

一、更短和更安全有效的標(biāo)準(zhǔn)化利福平耐藥結(jié)核病(RR-TB)和MDR-TB患者治療方案

在近年研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，本次更新推薦了9～12個(gè)月的更短、同時(shí)治愈率更高的標(biāo)準(zhǔn)化RR-TB和MDR-TB患者治療方案。該方案為：強(qiáng)化期4個(gè)月(痰涂片未陰轉(zhuǎn)延長(zhǎng)至6個(gè)月)使用加替沙星(莫西沙星)、卡那霉素、丙硫異煙胺、氯法齊明，大劑量異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇；鞏固期5個(gè)月使用加替沙星(莫西沙星)、氯法齊明，乙胺丁醇、吡嗪酰胺。該方案的試驗(yàn)數(shù)據(jù)來自于孟加拉國(guó)、烏茲別克斯坦、斯威士蘭、喀麥隆等國(guó)合計(jì)1116例患者的治療資料(去除89例失訪)，其取得了高達(dá)90.3%的治療成功率，對(duì)比傳統(tǒng)的方案對(duì)5850例患者78.3%的治療成功率有顯著的提高[1]。該方案的治療完成率高，體現(xiàn)了較低的不良反應(yīng)發(fā)生率、很好的治療依從性和良好的治療管理。

表1 一些主要項(xiàng)目在《2011年指南》與《2016年指南》中的的變化

WHO同時(shí)指出，新的MDR-TB方案不僅治療成功率高，而且具有時(shí)間短、費(fèi)用低的優(yōu)點(diǎn)，“用1/2的時(shí)間完成治療，并且治療成本與原方案比較降低了近1/2”[3]。

二、新的RR-TB及MDR-TB治療藥物分組

《2016年指南》將推薦用于RR-TB及MDR-TB治療的藥物進(jìn)行了與原來完全不同的分組：A組為氟喹諾酮類，包括高劑量左氧氟沙星(≥750 mg/d)、莫西沙星及加替沙星。B組為二線注射類藥物，包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素(鏈霉素)。C組為其他二線核心藥物，包括乙硫異煙胺(或丙硫異煙胺)、環(huán)絲氨酸(或特立齊酮)，利奈唑胺和氯法齊明。D組分為3個(gè)亞組，D1為吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高劑量異煙肼；D2為貝達(dá)喹啉和德拉馬尼；D3為對(duì)氨基水楊酸、亞胺培南西司他丁、美羅培南、阿莫西林-克拉維酸、氨硫脲。

其中A、B、C 組為治療的核心藥物，D組不作為MDR-TB治療的核心藥物。由此也改變了耐多藥結(jié)核病治療方案的選擇，如表1所指出，對(duì)RR-TB及MDR-TB患者，建議治療強(qiáng)化期應(yīng)至少有5種有效藥物，包括吡嗪酰胺和4種核心的二線抗結(jié)核藥物：1種選自A組，1種選自B組，至少2種選自C組。如果最低有效的抗結(jié)核藥物不能組成，從D2或D3組選藥加至5種藥物。在RR-TB及MDR-TB患者，也建議使用大劑量異煙肼和(或)乙胺丁醇進(jìn)一步加強(qiáng)。有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加替沙星對(duì)血糖的影響可能并沒有以前報(bào)道的嚴(yán)重，而且因?yàn)槠鋬r(jià)格低廉，WHO對(duì)其也有更多的期待[1]。

三、首次提出外科干預(yù)對(duì)耐藥結(jié)核病患者治療效果的影響

經(jīng)過對(duì)26個(gè)隊(duì)列的薈萃分析，《2016年指南》指出，采用部分肺切除術(shù)(肺葉或楔形切除術(shù))外科治療的患者治療成功率更高。而行肺切除術(shù)患者的治療結(jié)果并不比未手術(shù)的患者更好。痰菌陰轉(zhuǎn)后手術(shù)的預(yù)后更好。當(dāng)然，在手術(shù)介入時(shí)機(jī)、耐藥模式的影響、術(shù)后長(zhǎng)期結(jié)果等方面仍需進(jìn)行更多的研究。

四、快速藥敏試驗(yàn)方面的建議

分子生物學(xué)的快速藥敏試驗(yàn)檢測(cè)方法已被多次強(qiáng)調(diào)其對(duì)于耐藥結(jié)核病防治規(guī)劃的重要價(jià)值?！?016年指南》強(qiáng)調(diào)了線性探針檢測(cè)(Genotype MTBDRsl)的價(jià)值，建議在患者證實(shí)為RR-TB及MDR-TB后，在MTB培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)后進(jìn)行耐藥表型檢測(cè)前先進(jìn)行Genotype MTBDRsl檢測(cè)，主要檢測(cè)對(duì)氟喹諾酮類藥物和二線注射藥物的耐藥性。MTBDRsl方法檢測(cè)的耐藥突變與對(duì)氧氟沙星和左氧氟沙星的耐藥性高度相關(guān)，對(duì)莫西沙星和加替沙星的耐藥檢測(cè)可靠性未知。

對(duì)WHO《2016年指南》的臨床思考

一、關(guān)于新的標(biāo)準(zhǔn)化RR-TB和MDR-TB治療方案的思考

WHO在《2016年指南》中指出[1]，對(duì)于既往未接受過二線藥物治療，同時(shí)對(duì)氟喹諾酮類藥物和二線注射藥物耐藥已排除或認(rèn)為不可能，則推薦使用9～12個(gè)月的短程耐多藥治療方案來代替?zhèn)鹘y(tǒng)的方案。由《2016年指南》可見，新的標(biāo)準(zhǔn)化MDR-TB治療方案進(jìn)行的前期臨床試驗(yàn)設(shè)置了嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)，排除既往暴露于二線抗結(jié)核藥物及可能對(duì)二線藥物耐藥的情況。試驗(yàn)甚至選擇從未暴露于二線抗結(jié)核藥物的地區(qū)作為背景開展。結(jié)果分析可見，治療成功率與吡嗪酰胺及氟喹諾酮類藥物的耐藥性密切相關(guān)，對(duì)兩藥均敏感者的治療成功率達(dá)96.8%，而均耐藥者的治療成功率僅67.9%。該部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行分析可見，進(jìn)行測(cè)試的268例患者中對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥者為31例(11.6%)；對(duì)照組中2451例患者僅有153例對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥(6.24%)，顯示了很低的對(duì)氟喹諾酮類藥物的耐藥水平。該標(biāo)準(zhǔn)化MDR-TB治療方案在不同耐藥背景下的療效指標(biāo)值得我們有更多的期待。

既往的流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示，我國(guó)耐藥結(jié)核病疫情十分嚴(yán)重，2007年開展的一項(xiàng)耐藥基線調(diào)查顯示，結(jié)核病初治患者和復(fù)治患者中耐多藥發(fā)生率分別為5.7%和25.6%[4]。孟慶琳等[5]對(duì)2007年全國(guó)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查獲取的376株MDR-TB臨床分離株進(jìn)行藥敏試驗(yàn)顯示，MDR-TB菌株對(duì)氧氟沙星耐藥率為27.4%(103/376)，在基因型為北京型的菌株中耐藥率還要進(jìn)一步升高。在我國(guó)MDR-TB菌株對(duì)二線藥物耐藥性與國(guó)外試驗(yàn)處于不同的背景基線水平的情況下，在我國(guó)高達(dá)1/4至1/3的MDR-TB菌株對(duì)二線核心抗結(jié)核藥物耐藥的背景下，上述方案的應(yīng)用將會(huì)有很大限制。

二、對(duì)于新的RR-TB及MDR-TB的治療藥物分組的臨床思考

《2016年指南》對(duì)RR-TB及MDR-TB治療藥物進(jìn)行了不同的分組，對(duì)各藥物進(jìn)行了重新的審核和修訂：(1)進(jìn)一步加強(qiáng)了喹諾酮類和二線注射類藥物的核心地位。有證據(jù)顯示氟喹諾酮類藥物對(duì)耐藥結(jié)核病的強(qiáng)大作用，故將其排在首位。其中大劑量左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星3種藥物可以按順序選用。(2)利奈唑胺和氯法齊明首次納入核心藥物，其療效得到了多個(gè)臨床試驗(yàn)的支持；(3)貝達(dá)喹啉和德拉馬尼這2種新研發(fā)的抗結(jié)核藥物單獨(dú)分在D2亞組，顯示了對(duì)這2種藥物的重視。(4)剔除了原有的大環(huán)內(nèi)酯類藥物。(5)新的分類方法進(jìn)一步弱化了原有一線藥物(如吡嗪酰胺、乙胺丁醇)的地位。

WHO發(fā)布新的RR-TB及MDR-TB治療的藥物分組依據(jù)充分，內(nèi)容詳實(shí)，新的分組方法簡(jiǎn)潔明了，方便臨床選藥和組成方案。從我國(guó)實(shí)際情況出發(fā)，需要更多地思考：(1)耐多藥結(jié)核病的治療成本仍很高，在我國(guó)高耐藥的背景下，大量的RR-TB及MDR-TB患者需要采用傳統(tǒng)的治療方案。新方案中有很大的可能將含有莫西沙星、卷曲霉素、氯法齊明、環(huán)絲氨酸、利奈唑胺等藥物，該方案將導(dǎo)致強(qiáng)化期每月高達(dá)2萬元以上的治療費(fèi)用，高昂的治療費(fèi)用令很多家庭難以承擔(dān)。(2)利奈唑胺和氯法齊明療效顯著，但臨床應(yīng)用存在一些不利方面。在核心藥物中利奈唑胺的費(fèi)用是最貴的，而且長(zhǎng)期應(yīng)用患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高，這極大地限制了其臨床應(yīng)用。氯法齊明致皮膚黏膜色素沉著的不良反應(yīng)讓很多患者望而卻步；同時(shí)，也存在藥物供應(yīng)方面的問題，將影響其臨床應(yīng)用。(3)貝達(dá)喹啉和德拉馬尼在《2016年指南》中仍然推薦按照2013及2014年WHO的臨時(shí)指南應(yīng)用。對(duì)這兩種新的抗結(jié)核藥物應(yīng)用前景應(yīng)保持審慎樂觀的態(tài)度(既往Ⅱ期臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)組死亡率略高，目前仍缺乏Ⅲ期以上的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)；在大樣本或適應(yīng)證人群使用的有效性和安全性不明確；與其他抗結(jié)核藥物相互作用的資料有限，如氯法齊明、莫西沙星、貝達(dá)喹啉、德拉馬尼均可引起QT間期延長(zhǎng)[1]，合并用藥對(duì)心臟的影響需要更多的觀察)。這兩種新藥我國(guó)目前尚未上市，其在我國(guó)臨床使用的安全性有待于進(jìn)一步觀察，其在耐藥結(jié)核病治療中的價(jià)值尚需進(jìn)行進(jìn)一步研究。

三、對(duì)二線抗結(jié)核藥物耐藥性的檢測(cè)仍存在瓶頸

MTB的耐藥性檢測(cè)結(jié)果與臨床療效之間不一致性的理論及其機(jī)制仍是結(jié)核病學(xué)和細(xì)菌學(xué)討論的熱點(diǎn)。不僅因?yàn)轶w內(nèi)外的差異，可能也存在抽樣誤差、實(shí)驗(yàn)誤差、藥敏試驗(yàn)方法的時(shí)代局限性等復(fù)雜的原因[6]。目前認(rèn)為，異煙肼、利福平、氟喹諾酮類藥物和二線注射藥物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室藥敏試驗(yàn)的檢測(cè)結(jié)果可靠[1]；對(duì)乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等其他藥物進(jìn)行藥敏試驗(yàn)的可靠性欠佳。

傳統(tǒng)的耐藥性檢測(cè)費(fèi)時(shí)較長(zhǎng)，不同的藥物敏感性表型檢測(cè)方法又各自有其缺點(diǎn)[7]；分子生物學(xué)檢測(cè)方法的迅猛發(fā)展，給耐藥結(jié)核病的診治帶來了巨大的改變。分子生物學(xué)方法檢測(cè)耐藥性的方法對(duì)利福平和異煙肼耐藥的檢測(cè)準(zhǔn)確性較高，對(duì)二線藥物耐藥檢測(cè)的準(zhǔn)確性仍需更多的研究。

對(duì)抗結(jié)核藥物的耐藥表型與基因型之間的關(guān)系，以及對(duì)耐藥表型、基因型與抗結(jié)核藥物療效之間的關(guān)系，仍需進(jìn)一步探索。雖然WHO目前沒有建議對(duì)氟喹諾酮類及二線注射類藥物之外的其他二線藥物進(jìn)行耐藥性檢測(cè)，但僅依靠既往用藥情況難以確定是否耐藥。對(duì)莫西沙星、加替沙星、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸及利奈唑胺、氯法齊明等藥物的耐藥性檢測(cè)目前還未能直接應(yīng)用于臨床，也將很大程度影響其作為核心藥物的使用價(jià)值。

此外，在WHO原有指南中，抗結(jié)核藥物五組分類法及選藥法是耐藥結(jié)核病治療的基石，原有分組的第1～4組藥物可以在單耐、多耐藥及初治耐多藥結(jié)核病患者中發(fā)揮重要作用[8]；《2016年指南》針對(duì)RR-TB及MDR-TB的治療進(jìn)行了更新，但并未對(duì)其他類型的耐藥結(jié)核病，如對(duì)異煙肼、乙胺丁醇等單耐藥，以及耐多藥結(jié)核病之外的其他多耐藥類型的治療做出新的修訂，仍需參考2014年《耐藥結(jié)核病管理規(guī)劃指南伙伴手冊(cè)》[9]及我國(guó)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[10]中的說明制定治療方案，這給臨床應(yīng)用也帶來了一定困惑與不便。

總之，《2016年指南》是WHO對(duì)近年來耐藥結(jié)核病治療及分子生物學(xué)、外科診治等方面研究成果的總結(jié)?？焖僭\斷技術(shù)進(jìn)行測(cè)試的方法和更短、療效更好的耐多藥結(jié)核病治療方案給我們帶來了新的希望[3]。在不同地區(qū)和耐藥背景下，對(duì)耐藥結(jié)核病進(jìn)行及時(shí)和合理有效的治療仍需很多試驗(yàn)和調(diào)查研究[11]。《2016年指南》的新觀念對(duì)我國(guó)結(jié)核病防控具有十分重要的指導(dǎo)作用，對(duì)提高我國(guó)耐藥結(jié)核病診治水平有重要的價(jià)值，值得我國(guó)結(jié)核病防治工作者學(xué)習(xí)和借鑒。我國(guó)是發(fā)展中國(guó)家及耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，臨床工作中我們需要合理地使用上述武器；同時(shí)，要結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況，讓其發(fā)揮最佳的整體作用。

[1] World Health Organization.Treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis. 2016 update. WHO/HTM/TB/2016.04. Geneva:World Health Organization， 2016.

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[3] World Health Organization. Rapid diagnostic test and shorter, cheaper treatment signal new hope for multidrug-resistant tuberculosis patients(News release)[EB/OL].[2016-10-26]. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2016/multidrug-resistant-tuberculosis/en/.

[4] 肖東樓. 全國(guó)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報(bào)告(2007—2008). 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2010.

[5] 孟慶琳, 王玉峰, 逄宇, 等. 耐多藥結(jié)核分枝桿菌耐藥相關(guān)基因突變特征分析. 中國(guó)防癆雜志, 2016, 38(2): 116-121.

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[7] 申曉娜, 趙雁林, 肖和平. 結(jié)核分枝桿菌藥物敏感性表型檢測(cè)的研究進(jìn)展. 中國(guó)防癆雜志, 2013, 35(6): 463-467.

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[9] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.WHO/HTM/TB/2014.11. Gnneva：World Health Organization,2014.

[10] 中國(guó)防癆協(xié)會(huì).耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015).中國(guó)防癆雜志，2015，37(5)： 421-469.

[11] Wallis RS, Maeurer M, Mwaba P, et al. Tuberculosis—advances in development of new drugs, treatment regimens, host-directed therapies, and biomarkers. Lancet Infect Dis, 2016, 16(4): e34-46.

(本文編輯：薛愛華)

Characteristics and thinking of WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis (2016 update)

LIUYi-dian,XIAOHe-ping.

TuberculosisCenterforDiagnosisandTreatment,ShanghaiKeyLabofTuberculosis,ShanghaiPulmonaryHospital,TongjiUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200433,China

Correspondingauthor:XIAOHe-ping，Email：xiaoheping_sars@163.com

In June 2016, the World Health Organization (WHO) published the treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis (2016 update), the major updates as following: recommended a shorter(12 months) MDR-TB treatment regimen under specific conditions; medicines used in the design of MDR-TB treatment regimens are new regrouped; to evaluate the efficacy of surgical intervention in the treatment of DR-TB patients. Taking into account the high level of drug-resistance in our country, the use of new 12-month MDR-TB regimens is likely to be limited, new drug regrouping requires more clinical thinking; the accuracy of second-line anti-tuberculosis drug resistance detection requires more research. In short, “2016 Guide” on the prevention and control of tuberculosis in China has a very important guiding significance, to combine China’s actual situation to play the best role.

Tuberculosis, Multidrug-resistant； Drug therapy； World Health Organization； Guidebooks； Thinking

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.12.002

200433 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院 結(jié)核病臨床研究中心 上海市結(jié)核病(肺)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

肖和平，Email：xiaoheping_sars@163.com

2016-10-09)